張冉 劉偉超 傅麟勇

摘要：一種常用于改善腦梗塞后遺癥、腦出血后遺癥、腦動脈硬化癥等誘發(fā)的各種癥狀的藥物長春西汀，該化合物由匈牙利吉瑞（Gedeon Richter）公司開發(fā)并在1978年上市，自從長春西汀注射液在匈牙利上市后，許多國家也取得了仿制的權(quán)利，競相開發(fā)上市。本文介紹pH值和抗氧劑對注射液穩(wěn)定性的影響情況。

關(guān)鍵詞：長春西汀注射液PH值 ?抗氧劑 ?穩(wěn)定性

【中圖分類號】R97 ? ? ? ? ? ? 【文獻標識碼】A ? ? ? ? ? ? 【文章編號】2107-2306（2021）13--01

引言

長春西汀是從長春花中提取的一種天然藥物，屬于吲哚類生物堿，1980年由匈牙利Gedeon Richter大藥廠開發(fā)成功。自從長春西汀注射液在匈牙利上市后，許多國家也取得了仿制的權(quán)利，競相開發(fā)上市。我國于2002年5月24日批準鄭州紅惠制藥有限公司（現(xiàn)更名為河南潤弘制藥股份有限公司）的長春西汀注射液上市，商品名為潤坦?，但由于長春西汀幾乎不溶于水，通過酸堿調(diào)節(jié)可溶解在水中，但形成的溶液不穩(wěn)定，因此通過調(diào)節(jié)溶液的ph值和加入抗氧劑，所制得的注射液質(zhì)量穩(wěn)定性較好。

1、儀器與試劑

1.1、儀器安捷倫1260高效液相色譜儀、UV檢測器、紫外可見分光光度計Carry 60（安捷倫）、S400-K型PH計（梅特勒-托利多）

1.2、試劑 長春西?。ㄈ鹗縇innea SA公司）、維生素C（東北制藥集團）、焦亞硫酸鈉、枸櫞酸（湖南爾康制藥有限公司）、山梨醇（南寧化學(xué)制藥公司）。

2、方法與結(jié)果

2.1、pH值對長春西汀注射液穩(wěn)定性的研究

2.2.1、pH對長春西汀注射液穩(wěn)定性的影響

取注射用水約20ml，加入酒石酸250mg攪拌溶解，再加入長春西汀125mg攪拌至完全溶解，然后加入適量NaHCO3調(diào)節(jié)pH值至2.5、3.0、3.3、3.5、3.7、4.0和4.5左右，定容至25ml（配液過程保持溶液充氮），0.45μm濾膜過濾，按每支2ml灌裝，封口，121℃熱壓滅菌15分鐘。

觀察現(xiàn)象：配液過程中當(dāng)調(diào)節(jié)溶液pH為4.5時，主藥析出;調(diào)節(jié)pH為2.5、3.0、3.3、3.5、3.7和4.0時，溶液呈無色澄明;經(jīng)121℃熱壓滅菌15分鐘后，pH2.5、3.0、3.3、3.5、3.7溶液呈無色澄明，pH4.0溶液出現(xiàn)少許析出。

2.1.2、針對長春西汀溶液pH值達到4.0時經(jīng)熱壓滅菌會導(dǎo)致主藥析出的現(xiàn)象，做了以下試驗：

①取注射用水約20ml，加入酒石酸250mg攪拌溶解，再加入長春西汀125mg攪拌至完全溶解，然后加入適量NaHCO3調(diào)節(jié)pH值至4.0，定容至25ml（配液過程保持溶液充氮）;上述溶液中分別加入②8%山梨醇和③1%苯甲醇后0.45μm濾膜過濾，按每支2ml灌裝，封口，121℃熱壓滅菌15分鐘。

觀察現(xiàn)象：滅菌前3個處方的溶液皆呈無色澄明;熱壓滅菌后，不加入山梨醇和苯甲醇的溶液①以及僅加入山梨醇的溶液②皆出現(xiàn)少許析出，加入苯甲醇的溶液③經(jīng)熱壓滅菌后仍保持澄明狀態(tài)。

處方中苯甲醇的存在對長春西汀溶液的物理穩(wěn)定性有幫助，使制劑增加經(jīng)熱壓滅菌的物理穩(wěn)定性。

綜上，根據(jù)原研制劑質(zhì)量標準中對制劑pH的規(guī)定及試驗考察結(jié)果，確定本制劑制備過程中將pH調(diào)節(jié)為3.5;依操作可行性，將pH調(diào)節(jié)范圍確定為3.3-3.7。

2.2、抗氧劑對長春西汀溶液穩(wěn)定性的影響

根據(jù)文獻報道（1）、制劑的pH值和長春西汀性質(zhì)選擇維生素C和焦亞硫酸鈉作為抗氧劑配伍使用。維生素C和焦亞硫酸鈉為常用抗氧劑，維生素C常規(guī)添加量為0.01～0.1%（2），焦亞硫酸鈉常規(guī)添加量為0.1～0.2%（3），故在此范圍內(nèi)進行抗氧劑的篩選。

量取約處方量80%的注射用水，加入處方量酒石酸攪拌溶解后，加入山梨醇、苯甲醇攪拌溶解，加入處方量長春西汀攪拌至完全溶解，然后緩緩加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值至3.50左右，再依次加入維生素C和焦亞硫酸鈉攪拌溶解，補入注射用水至全量（配液過程保持溶液充氮），0.45μm濾膜過濾，按每支2ml灌裝，充氮，封口。121℃熱壓滅菌15分鐘，取樣檢測，重點考察性狀、pH值與有關(guān)物質(zhì)。

維生素C和焦亞硫酸鈉在長春西汀注射液中作為復(fù)合抗氧劑以提高長春西汀的溶液穩(wěn)定性，維生素C用量的增加未明顯改善長春西汀穩(wěn)定性作用，且當(dāng)維生素C在注射劑中濃度增加時維生素C的相關(guān)雜質(zhì)相應(yīng)增加;

比較了加入0.05%維生素C的基礎(chǔ)上再加入不同用量焦亞硫酸鈉對制劑穩(wěn)定性的影響，結(jié)果顯示在實驗設(shè)計的焦亞硫酸鈉用量范圍內(nèi)，制劑的有關(guān)物質(zhì)無明顯差別。

分別測定含有不同焦亞硫酸鈉的長春西汀注射液在經(jīng)過完整制劑過程（配液及滅菌）后其制劑中焦亞硫酸鈉和維生素C的含量，結(jié)果見下表。

由上表可知，制劑過程會引起焦亞硫酸鈉含量降低，對維生素C的含量影響較小。根據(jù)上述不同抗氧劑含量對制劑質(zhì)量的影響結(jié)果，結(jié)合測定的不同儲存期的兩批次原研制劑的焦亞硫酸鈉的含量，經(jīng)綜合考慮，確定處方中添加0.05%維生素C和0.10%的焦亞硫酸鈉。

3、討論

通過實驗可知，將pH值調(diào)至3.5時，長春西汀較為穩(wěn)定。

長春西汀在水中極易被氧化，需要加入抗氧劑，根據(jù)文獻焦亞硫酸鈉與維生素C聯(lián)合使用效果較好，根據(jù)實驗結(jié)果可知，當(dāng)處方中添加0.05%維生素C和0.10%的焦亞硫酸鈉，制得的制劑穩(wěn)定性較好。

參考文獻：

[1]長春西汀注射液（開文通）說明書。匈牙利吉瑞大藥廠

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理總局審評中心輔料數(shù)據(jù)庫

[3]藥劑學(xué)（第8版）。人民衛(wèi)生出版社。PP133