李曉菲，岳 嵩，王晶晶，孫夫麗，馬玉慶，姚 苓，王 莉，張鐵娟，韓吉晶，吳青青

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院超聲科，北京 100026)

21-三體綜合征是胎兒和新生兒中最常見的非整倍體染色體異常。約30%的21-三體綜合征胎兒在孕12～40周發(fā)生宮內(nèi)死亡[1]，出生者明顯精神發(fā)育遲滯，具有特殊面容，伴生長(zhǎng)遲緩及畸形。2003～2011年國(guó)內(nèi)21-三體綜合征發(fā)生率約0.030 5%[2]。目前羊水穿刺為產(chǎn)前診斷21-三體綜合征的金標(biāo)準(zhǔn)，但有創(chuàng)，部分孕婦由于懼怕流產(chǎn)而拒絕接受檢查。于妊娠早中期超聲測(cè)量頸項(xiàng)透明層(nuchal translucency, NT)厚度并結(jié)合孕婦年齡及血清學(xué)指標(biāo)是篩查21-三體綜合征胎兒的高效方法，國(guó)外研究[3]報(bào)道檢出率高達(dá)90%，假陽性率僅為2%～3%；但歐洲人和亞洲人之間，用于妊娠早中期聯(lián)合篩查的重要血清學(xué)指標(biāo)妊娠相關(guān)蛋白A中位數(shù)MOM值存在明顯差異[4]。2017年國(guó)際婦產(chǎn)超聲學(xué)會(huì)專家共識(shí)[5]指出，無論行否非侵入性產(chǎn)前檢測(cè)(non-invasive prenatal testing, NIPT)，均應(yīng)對(duì)孕早期胎兒進(jìn)行超聲檢查并測(cè)量NT，后者仍是篩查21-三體綜合征的重要指標(biāo)。目前關(guān)于NT增厚的標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，常見以NT>第95百分位數(shù)[6]或≥3.5 mm(第99百分位數(shù))[4]為NT增厚標(biāo)準(zhǔn)，亦有研究[7]以NT≥3.0 mm為標(biāo)準(zhǔn)。本研究觀察11～13+6孕周21-三體綜合征胎兒的超聲表現(xiàn)，探討應(yīng)用不同NT增厚標(biāo)準(zhǔn)建立的模型篩查高風(fēng)險(xiǎn)人群中11～13+6孕周胎兒21-三體綜合征的效能。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2009年1月—2016年5月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院接受超聲檢查的93 562名孕婦，孕11～13+6周；其中1 748名接受胎兒染色體檢查，以106胎產(chǎn)前經(jīng)染色體檢查確診為21-三體綜合征胎兒為陽性組，同期1391胎染色體正常者為陰性組。排除發(fā)生雙胎輸血綜合征等并發(fā)癥的單絨毛膜性雙胎、三胎及以上妊娠及資料不全者。

1.2 儀器與方法 采用GE Voluson E8及Voluson 730、日立彩超二郎神及圖騰、Fhilips IU22等超聲診斷儀，經(jīng)腹探頭，頻率2.0～5.0 MHz。參照英國(guó)胎兒醫(yī)學(xué)基金會(huì)資料，按照北京市產(chǎn)前超聲篩查標(biāo)準(zhǔn)，以胎兒脈絡(luò)叢囊腫、鼻骨缺如、NT增厚(圖1)、心室內(nèi)點(diǎn)狀強(qiáng)回聲、單臍動(dòng)脈、腎盂擴(kuò)張、巨膀胱、頭臀長(zhǎng)小于相應(yīng)孕周、腸管回聲增強(qiáng)、靜脈導(dǎo)管A波缺如或反向、三尖瓣反流、頸部淋巴囊腫、胎兒水腫(圖2)及各系統(tǒng)畸形作為11～13+6周超聲觀察指標(biāo)。記錄2組超聲標(biāo)記出現(xiàn)情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料以±s表示。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較2組孕婦年齡及胎兒超聲孕周的差異。計(jì)數(shù)資料以百分比表示。采用χ2檢驗(yàn)分析不同NT增厚標(biāo)準(zhǔn)(NT>第95百分位數(shù)、NT≥3.0 mm及NT≥3.5 mm)篩查胎兒21-三體綜合征的敏感度、特異度，并對(duì)3種方法的敏感度進(jìn)行兩兩比較，以單因素回歸分析獲得其OR。采用前進(jìn)法制定不同NT增厚診斷標(biāo)準(zhǔn)篩查胎兒21-三體綜合征的Logistic回歸方程，以Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)方法評(píng)價(jià)方程的一致性，并以ROC曲線法分析一致性良好的回歸方程篩查胎兒21-三體綜合征的效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組間一般資料比較 陽性組[(34.0±5.3)歲]與陰性組[(34.3±4.4)歲]孕婦年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.71，P=0.48)。陽性組[(12.8±0.6)周]與陰性組[(12.8±0.6)周]胎兒超聲孕周差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.37，P=0.71)。

2.2 11～13+6周胎兒超聲表現(xiàn) 陽性組67.92%(72/106)胎兒出現(xiàn)超聲標(biāo)記,以NT增厚(>第95百分位數(shù))[70(70/106，66.04%)]最多見，其余依次為胎兒水腫[12(12/106，11.32%)]、鼻骨缺失[7(7/106，6.60%)]及頸部淋巴囊腫[6(6/106，5.66%)]；陰性組89.58% (1 246/1 391)胎兒超聲未見異常。見表1。

表1 陽性組與陰性組胎兒11～13+6周超聲表現(xiàn)[胎(%)]

2.3 不同NT增厚標(biāo)準(zhǔn)篩查21-三體綜合征的效能 以NT>第95百分位數(shù)定義NT增厚，其篩查21-三體綜合征胎兒的敏感度為66.04%，高于以NT≥3.0 mm(χ2=18.05)及NT≥3.5 mm(χ2=23.04)為標(biāo)準(zhǔn)(P均<0.01)，見表2。

表2 不同NT增厚標(biāo)準(zhǔn)篩查21-三體綜合征效能[%(95%CI)]

2.4 應(yīng)用不同NT增厚標(biāo)準(zhǔn)制定篩查21-三體綜合征回歸方程及效果評(píng)價(jià) 一致性分析結(jié)果顯示，以NT>第95百分位數(shù)及NT≥3.0 mm標(biāo)準(zhǔn)定義NT增厚制定的回歸方程的擬合優(yōu)度好(χ2=4.45、0.83，P=0.11、0.36)，而以NT≥3.5 mm定義NT增厚制定的回歸方程擬合優(yōu)度差(χ2<0.01，P<0.05)。

以NT>第95百分位數(shù)及NT≥3.0 mm定義NT增厚，并將孕婦高齡及胎兒鼻骨缺如、頭臀長(zhǎng)小于相應(yīng)孕周、胎兒水腫及NT增厚納入Logistic回歸分析，結(jié)果顯示孕婦高齡、胎兒NT增厚、鼻骨缺失及胎兒水腫4項(xiàng)指標(biāo)為篩查21-三體綜合征胎兒的有效標(biāo)記(P均<0.05)，OR值分別為[18.55(11.94，28.80)]及[11.78(7.64，18.17)]，回歸方程分別為：

ROC曲線分析結(jié)果顯示，以NT>第95百分位數(shù)為NT增厚標(biāo)準(zhǔn)制定的回歸方程篩查21-三體綜合征胎兒的敏感度、特異度、AUC及約登指數(shù)分別為66.00%、90.50%、0.78及0.57；以NT≥3.0 mm為NT增厚標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，敏感度、特異度、AUC、約登指數(shù)分別為50.00%、92.80%、0.70及0.43(P均<0.05)。見圖3。

圖3 以不同NT增厚標(biāo)準(zhǔn)制定回歸方程篩查21-三體綜合征胎兒的ROC曲線

3 討論

非整倍體染色體異常是產(chǎn)前診斷中最常見的胎兒遺傳學(xué)異常。21-三體綜合征是最常見的胎兒非整倍體染色體異常，產(chǎn)前檢出21-三體綜合征對(duì)于優(yōu)生優(yōu)育至關(guān)重要。

既往研究[8]發(fā)現(xiàn)約1/3的21-三體綜合征胎兒可在妊娠中期檢出發(fā)育畸形。與妊娠中期相比，11～13+6周超聲檢查能檢出的畸形種類有限。本研究結(jié)果顯示，11～13+6孕周時(shí)，21-三體綜合征胎兒可見頸部淋巴囊腫、胎兒水腫和心血管畸形；此時(shí)胎兒水腫的發(fā)生率為11.32%，高于WIECHEC等[9]的結(jié)果(2/84，2.4%)，而心血管畸形發(fā)生率為3.77%，低于WIECHEC等[9]的結(jié)果(15/84，17.9%)，頸部淋巴囊腫發(fā)生率介于WIECHEC等[9]及VICIC等[10]的研究結(jié)果之間。分析原因，可能由于本研究?jī)H對(duì)11～13+6孕周胎兒常規(guī)超聲表現(xiàn)進(jìn)行分析，而未進(jìn)一步觀察其超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)，且研究方法及樣本量均與前二者有所不同，導(dǎo)致結(jié)果存在差異。

與結(jié)構(gòu)畸形不同，21-三體綜合征胎兒在11-13+6周常存在超聲軟標(biāo)記(即輕微結(jié)構(gòu)異常)[3-4,9-10]。本研究發(fā)現(xiàn)NT增厚為11～13+6周21-三體綜合征胎兒最常見的軟標(biāo)記，其次為鼻骨缺失和三尖瓣反流，與既往研究[9]結(jié)果相符。

胎兒NT增厚是目前公認(rèn)的與21-三體綜合征關(guān)系最密切的11～13+6周超聲軟標(biāo)記[11-13]。11～13+6周時(shí)，NT第99百分位數(shù)數(shù)值多為3.5 mm，而第95百分位數(shù)自2.1 mm增長(zhǎng)至2.7 mm[6]，故通常以NT≥3.5 mm(第99百分位數(shù))[4]為NT增厚的標(biāo)準(zhǔn)，但會(huì)漏診部分非整倍體染色體異常胎兒。本研究比較分析3種常見NT增厚標(biāo)準(zhǔn)針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群篩查21-三體綜合征胎兒的效能，發(fā)現(xiàn)以NT>第95百分位數(shù)定義NT增厚篩查21-三體綜合征胎兒的敏感度最高，以其為危險(xiǎn)因素之一制定回歸方程，篩查21-三體綜合征的診斷效能較佳。

目前存在多種篩查胎兒21-三體綜合征風(fēng)險(xiǎn)的模型[4,13]。英國(guó)胎兒醫(yī)學(xué)基金會(huì)建議，于11～13+6孕周進(jìn)行超聲篩查時(shí)不必詳細(xì)區(qū)分NT增厚、胎兒水腫和頸部淋巴囊腫[14]，但上述3種相似的超聲表現(xiàn)所對(duì)應(yīng)的疾病譜并不相同。本研究分別以頸部淋巴囊腫和胎兒水腫作為獨(dú)立指標(biāo)，篩查高風(fēng)險(xiǎn)人群胎兒21-三體綜合征風(fēng)險(xiǎn)模型回歸方程中包括孕婦高齡、NT增厚、鼻骨缺失及胎兒水腫4項(xiàng)指標(biāo)，但胎兒水腫是否可作為回歸方程的獨(dú)立指標(biāo)尚待前瞻性研究加以驗(yàn)證。

綜上所述，以NT>第95百分位數(shù)為胎兒NT增厚標(biāo)準(zhǔn)，所得回歸方程篩查高風(fēng)險(xiǎn)人群中11～13+6孕周胎兒21-三體綜合征的效能較佳；選擇NT增厚標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)綜合考慮地域、人群及研究目的。