陳丹霞，張譽藝，張小剛，馬雅斌（同濟大學附屬東方醫(yī)院藥學部，上海 200038）

肺栓塞是以各種栓子阻塞肺動脈或其分支為發(fā)病原因的疾病或臨床綜合征的總稱，肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）是肺栓塞最常見的類型[1]?？鼓秊镻TE治療的基礎(chǔ)手段。房撲為心律失常的一種，抗凝原則與房顫一致[2]。但嚴重腎功能不全患者的抗凝方案與常規(guī)方案不同，因大多數(shù)抗凝藥物主要通過腎臟清除，嚴重腎功能不全患者在應(yīng)用過程中可能存在藥物蓄積的現(xiàn)象，從而增加出血風險[3]。本文通過討論1例使用肝素引起血小板降低的嚴重腎功能不全的肺栓塞伴房撲冠心病患者的抗栓治療，探討抗栓藥物的合理選擇及監(jiān)護特點。

1 病例概況

患者，女性，65歲，60 kg，因“經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后半年，胸悶氣促伴雙下肢水腫不適3個月”于2020年6月5日入院。既往有高血壓病史15年，糖尿病病史20年，腦梗死史2年，冠心病行PCI術(shù)先后植入支架三枚，最近一次PCI術(shù)時間為2020年1月，術(shù)后規(guī)律冠心病二級預防治療。2020年3月2日出現(xiàn)胸悶氣促伴雙下肢水腫。入院診斷：冠心病PCI術(shù)后、心功能Ⅲ級、高血壓3級（很高危）、2型糖尿病、腦梗死后遺癥。入院檢查：肌酐364 μmol·L-1，D-二聚體6.04 mg·L-1，氧分壓58 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），Hb 102 g·L-1，PLT 126×109·L-1。心電圖示異位心律、心房撲動（2∶1房室傳導阻滯）、T波改變。雙下肢重度凹陷性水腫，左側(cè)肌力正常，右側(cè)上肢肌力Ⅲ級，下肢肌力Ⅲ級，其余正常。

2 主要治療經(jīng)過

入院后予阿司匹林及氯吡格雷抗血小板、地高辛強心、托拉塞米利尿，及其他對癥治療。6月8日，HR 47次·min-1，BP 186/86 mm Hg。APTT 29.9 s，D-二聚體6.04 mg·L-1，B型鈉尿肽前體14 161 ng·L-1，肌鈣蛋白0.16 mg·mL-1，氧飽和度91.0 %，氧分壓58.74 mm Hg，心臟超聲示右房室及左房增大，肺動脈收縮壓66 mm Hg，肺動脈干顯示不清，少量心包積液。臨床藥師建議停用地高辛、阿司匹林，予肝素鈉（4000 IU，qd，iv），后以1000 IU·h-1持續(xù)靜脈泵入。6月10日，Hb 76 g·L-1，PLT 79×109·L-1，肌酐233 μmol·L-1，氧分壓62 mm Hg，APTT 48 s。6月11日，BP 140/85 mm Hg，氧飽和度86%，中心靜脈壓300 mm H2O，考慮肺栓塞。予無創(chuàng)呼吸機通氣（6月11日 – 7月3日）。6月12日，Hb 62 g·L-1，PLT 63×109·L-1，APTT 50 s。藥師考慮可能為肝素誘導血小板減少，建議停用肝素鈉。6月13日，PLT 74×109·L-1，Hb 61 g·L-1，尿蛋白（+++）。6月16日，D-二聚體12.8 mg·L-1。6月18日，PLT升至120×109·L-1，HIT抗體檢測混合抗體IgG、IgA、IgM均為陰性。6月19日，患者房撲63次·min-1，BP 182/81 mm Hg。予依諾肝素鈉（2000 IU，qd，ih）。6月20日，右下肢浮腫明顯，肌酐160 μmol·L-1，D-二聚體15.2 mg·L-1。將依諾肝素鈉加量至4000 IU，qd，ih。6月21日，右下肢水腫顯著，鼻導管吸氧，氧飽和度80%，糞隱血（–）。6月26日，加用腎衰寧膠囊（4粒，tid）。6月29日，鼻出血，停用腎衰寧膠囊。7月5日，加用華法林鈉片（2.5 mg，qd），7月7日監(jiān)測INR 2.1，停用依諾肝素鈉。7月10日，患者好轉(zhuǎn)出院。

3 臨床藥學監(jiān)護

3.1 患者行抗凝治療的必要性

本例患者合并冠心病、高血壓、糖尿病、心功能不全、腦梗塞史、慢性腎功能不全等多種疾病，冠心病PCI術(shù)后房撲，抗凝原則與房顫相同，栓塞風險CHA2DS2-VASc評分[2]8分（女性1分，65歲1分，心衰1分，腦梗史2分，糖尿病1分，高血壓1分，PCI術(shù)后1分），卒中風險高，但同時患者也存在抗凝治療致出血的高危因素：高齡、腦梗塞史、腎功能異常、同時服用其他抗血小板藥物（出血風險的評估HASBLED評分3分）。患者D-二聚體6.04 mg·L-1，氧飽和度91.0%，氧分壓58.74 mm Hg，結(jié)合心臟超聲結(jié)果，高度懷疑肺栓塞，但患者嚴重腎功能不全，為避免造影劑對腎臟造成損害，暫未對患者行CT肺動脈造影。當臨床上高度懷疑肺栓塞時可在確診之前盡早啟動抗凝治療。故臨床藥師建議醫(yī)生對患者立即進行抗凝治療。

3.2 抗栓方案的選擇

患者PCI術(shù)后半年，且植入三枚支架，存在較高支架內(nèi)血栓的風險，根據(jù)《急性冠狀動脈綜合征特殊人群抗血小板治療中國專家建議》[4]及《冠心病合并心房顫動患者抗栓管理中國專家共識》[5]，對重度腎功能不全（肌酐清除率CrCl < 30 mL·min-1）的患者，首選阿司匹林+氯吡格雷；對高出血風險（HASBLED評分≥3分）需抗凝的患者，新型口服抗凝藥（new oral anticoagulant，NOAC）或華法林+阿司匹林或氯吡格雷雙聯(lián)抗栓至12個月；對肺栓塞的患者，選擇華法林或NOAC+氯吡格雷的雙聯(lián)療法至12個月?；颊咧Ъ苄g(shù)后半年，目前的抗栓方案為雙聯(lián)抗血小板藥物，臨床藥師建議醫(yī)生在抗凝的同時聯(lián)用一個抗血小板藥物以減輕出血風險，醫(yī)生接受建議，于入院第4天停用阿司匹林。

3.3 抗凝藥物的選擇

對于初始抗凝藥物的選擇，2018年《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》建議[1]，急性期腸外抗凝藥物推薦低分子肝素、普通肝素、磺達肝癸鈉。在治療劑量下，肝素的清除主要通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取，腎功能不全不影響其半衰期，肝素是CrCl < 30 mL·min-1的首選抗凝藥物[6-8]，但由于可能會引起肝素誘導的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT），且需監(jiān)測APTT。低分子肝素引起HIT的概率低于普通肝素，但低分子肝素由腎臟清除，腎功能不全者暴露量增加導致出血風險增大，需減量使用并監(jiān)測血漿抗Xa因子水平以指導劑量調(diào)整，CrCl < 30 mL·min-1時不宜使用?；颊呷朐簻y肌酐364 μmol·L-1，計算CrCl為15.21 mL·min-1，同時使用抗血小板藥物，故不建議選用低分子肝素抗凝；磺達肝癸鈉在CrCl < 30 mL·min-1時禁用。對嚴重腎功能不全（CrCl< 15 mL·min-1）和血液透析的患者，如需抗凝治療，應(yīng)選擇華法林，可根據(jù)INR調(diào)整華法林的用量[9]。因此入院時建議停用抗血小板藥物阿司匹林，同時加用普通肝素進行急性期抗凝，通過監(jiān)測APTT進行劑量調(diào)整。后過渡至華法林進行長期抗凝，密切監(jiān)測INR，使INR維持在2.0 ～ 3.0。根據(jù)指南的推薦劑量，肝素給予2000 ～ 5000 IU或80 IU·kg-1靜脈注射，后以18 IU·kg-1·h-1持續(xù)靜脈泵入?；颊唧w重60 kg，首次劑量選擇5000 IU靜脈注射后維持劑量選擇1000 IU·h-1持續(xù)靜脈泵入。4 ～ 6 h監(jiān)測APTT，根據(jù)APTT調(diào)整劑量，使24 h內(nèi)達到并維持于正常值的1.5 ～ 2.5倍（45 ～75 s）。在肝素的劑量上，臨床藥師考慮患者同時使用抗血小板藥物，為降低患者出血的風險，普通肝素首次劑量減量為4000 IU，維持劑量選擇1000 IU·h-1。

患者6月5日PLT 126×109·L-1，6月8日使用肝素，6月12日PLT下降至63×109·L-1，考慮為肝素誘導故停用，6月18日PLT回升至120×109·L-1，混合抗體IgG、IgA、IgM均為陰性。對患者進行4Ts評分[10]：血小板減少≥50%且最低值≥20×109·L-1（2分）+使用肝素≤1 d（1分）+進展性或再發(fā)生的血栓形成（1分）= 4分，判斷為中度可疑（4 ～ 5分），同時對患者進行HIT抗體檢測為陰性，可排除HIT。6月19日患者肌酐下降至180 μmol·L-1，CrCl為26 mL·min-1，患者腎功能改善，且低分子肝素引起血小板下降的可能性較小，故選擇依諾肝素鈉（2000 IU，qd，ih），6月20日右下肢浮腫明顯，D-二聚體上升至15.2 mg·L-1，提示下肢深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）可能[11]，當日肌酐160 μmol·L-1，故將依諾肝素鈉加量至4000 IU，qd，ih。

3.4 患者血小板降低原因分析

分析可能引起患者入院后血小板減少的藥物可能為肝素類藥物：①時間相關(guān)性與停藥后反應(yīng)，患者入院時血小板計數(shù)正常，6月8日使用肝素，6月12日因血小板降低停用肝素后，在停藥24 ～ 48 h后血小板開始回升，停藥第6天基本恢復正常。6月18日再次給予依諾肝素鈉注射液，至停用未再出現(xiàn)血小板下降，可判斷肝素引起的血小板下降，為Ⅰ型HIT[12]。Ⅰ型HIT較常見，一般在應(yīng)用肝素5 d內(nèi)發(fā)生，為一過性且可自行恢復，為非免疫性HIT，不會導致血栓或出血事件。②其他藥物因素，患者在院期間同時使用氯吡格雷，但氯吡格雷為住院期間全程使用的抗血小板藥物，故與血小板降低的時間相關(guān)性不如肝素類，可排除。③疾病因素，患者在院期間紅細胞及血小板都存在降低的情況，患者有糖尿病，嚴重腎功能不全，極大可能引起貧血[13]，且在6月18日血小板恢復至120×109·L-1時，患者紅細胞為66 g·L-1，未見明顯恢復，患者糞隱血陰性，排除消化道出血引起的三系下降，故患者的貧血可能由于疾病原因?qū)е?，而血小板下降除了疾病原因外，由肝素類藥物引起的可能性最大。④既往有相關(guān)報道。根據(jù)Naranjo法判定肝素與血小板下降的因果關(guān)系[14]，判定結(jié)果為“很可能”，可以判斷發(fā)生血小板減少的不良反應(yīng)與肝素類藥物的使用相關(guān)。

3.5 腎衰寧的使用

腎衰寧的適應(yīng)證為慢性腎功能不全，其中含有影響凝血功能的丹參、太子參、紅花和牛膝。丹參具有活血作用，可擴張外周血管，改善微循環(huán)；太子參有抗疲勞作用，可引發(fā)口鼻等出血；黃連有降血糖、抗菌作用，也有抑制ADP誘導的血小板聚集及釋放作用；牛膝具有降低血粘度、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗衰老作用；紅花有抗凝血、抗血栓、擴血管作用?；颊咄瑫r且需長期使用多種抗栓藥物，患者本身存在較大的出血風險，因此不建議同時使用含有多種活血藥物的腎衰寧膠囊。

綜上，臨床常常存在合并多種疾病導致用藥風險增加的情況，本例患者為冠心病支架植入術(shù)后伴房撲，入院時懷疑肺栓塞，非常需要調(diào)整抗栓治療方案，但患者存在嚴重腎功能不全，抗凝方案的制定要十分謹慎，臨床藥師與醫(yī)生全面評估患者的病情選擇藥物，并在治療過程中根據(jù)患者的監(jiān)測結(jié)果及伴發(fā)情況及時對抗凝方案作出調(diào)整，實現(xiàn)了個體化給藥，降低了治療風險。