趙晨暉，甄 莉

銀屑病是一種與免疫相關(guān)的慢性炎癥性皮膚病，以角質(zhì)細(xì)胞增生、毛細(xì)血管擴(kuò)張、炎細(xì)胞浸潤(rùn)為特點(diǎn)，表現(xiàn)為皮膚的鱗屑性紅斑及丘疹。既往認(rèn)為銀屑病僅影響病人皮膚，降低人們的生活質(zhì)量，不累及內(nèi)臟系統(tǒng)，但目前越來(lái)越多的學(xué)者將銀屑病視為一種更加復(fù)雜的臨床綜合征，可與多種疾病(如心血管疾病、糖尿病、腎病、代謝綜合征等)并發(fā)[1]，其中銀屑病與心血管疾病之間的關(guān)系備受關(guān)注，已有大量研究表明銀屑病與高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病有極大的相關(guān)性。近年來(lái)，生物制劑對(duì)重癥及難治性銀屑病的治療越來(lái)越廣泛。故本研究對(duì)生物制劑在治療銀屑病過(guò)程中對(duì)心血管疾病的影響進(jìn)行綜述。

1 銀屑病的免疫發(fā)病機(jī)制

目前認(rèn)為樹(shù)突狀細(xì)胞、輔助性T細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞是參與銀屑病發(fā)生發(fā)展的重要細(xì)胞。各種刺激激活樹(shù)突狀細(xì)胞，產(chǎn)生較多的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素(IL)-23，使Th0細(xì)胞分化為T(mén)h17，活化的Th17細(xì)胞進(jìn)一步分泌IL-17、IL-22等促炎因子[2]。TNF-α、IL-17、IL-22使角質(zhì)形成細(xì)胞增生，從而加重炎癥反應(yīng)，促使銀屑病的發(fā)生和發(fā)展。

2 銀屑病與心血管疾病

心血管疾病是銀屑病最常見(jiàn)的共病。Gelfand等[3]對(duì)130 976例銀屑病病人與556 995例對(duì)照組病人進(jìn)行調(diào)查研究，重度銀屑病病人的心肌梗死發(fā)生率較對(duì)照組增高。鐘文波等[4]通過(guò)對(duì)1 604例銀屑病病人進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)銀屑病病人共患心血管疾病占5.42%，腦血管疾病占2.93%。有研究對(duì)44 164例銀屑病病人及219 787例非銀屑病病人進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)銀屑病病人患高血壓、高脂血癥、心肌梗死、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)較普通人群更高[5]。銀屑病伴發(fā)心血管疾病的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，可能的機(jī)制為相同作用的炎性介質(zhì)及血管活性介質(zhì)共同引起血管結(jié)構(gòu)和功能的變化，從而誘發(fā)和加重心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。

TNF-α主要由單核-巨噬細(xì)胞分泌，在銀屑病病人的皮損處和關(guān)節(jié)處可大量分泌，在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。有學(xué)者認(rèn)為T(mén)NF-α與動(dòng)脈粥樣硬化的形成密切相關(guān)。TNF-α對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞具有損傷作用，使膽固醇更容易穿透血管內(nèi)膜而在管壁沉積，誘導(dǎo)血小板黏附及C反應(yīng)蛋白合成，形成動(dòng)脈粥樣斑塊[6]。盧小卓等[7]研究表明，穩(wěn)定型心絞痛病人血清TNF-α顯著高于正常人。IL-23/Th17軸在銀屑病的發(fā)病中起著重要作用。各種刺激導(dǎo)致樹(shù)突狀細(xì)胞活化并分泌IL-12和IL-23，它們分別促進(jìn)Th1和Th17細(xì)胞的增殖分化并分泌TNF-α、干擾素(IFN)、IL-17和IL-22，加重銀屑病的發(fā)生。IL-12可誘導(dǎo)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并上調(diào)γ干擾素(γ-IFN)的分泌，從而發(fā)揮促動(dòng)脈粥樣硬化效應(yīng)[8]。有研究認(rèn)為IL-23在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展中起促進(jìn)作用[9]。Bilik等[10]實(shí)驗(yàn)表明，IL-23顯著增加大鼠心肌梗死面積、心肌細(xì)胞凋亡、乳酸脫氫酶和肌酸激酶水平，提示IL-23可能通過(guò)增加炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)促進(jìn)心肌再灌注損傷。

IL-17A的受體廣泛存在于體內(nèi)，主要作用是募集炎癥細(xì)胞，與TNF-α協(xié)同加強(qiáng)局部炎癥反應(yīng)，最終形成慢性炎癥性皮膚損害。IL-17在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的形成中具有重要影響，可能的機(jī)制為IL-17與TNF-α共同作用下可影響血小板進(jìn)而形成血栓，同時(shí)誘導(dǎo)大量趨化因子引發(fā)炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致動(dòng)脈斑塊的不穩(wěn)定[11]。陳晨等[12]對(duì)85例不穩(wěn)定型心絞痛、50例穩(wěn)定型心絞痛、37例非冠心病受檢者的血清IL-17A進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)在不穩(wěn)定型心絞痛受檢者發(fā)病6 h后血清中測(cè)得的細(xì)胞因子IL-17A明顯升高。

3 銀屑病與生物制劑

隨著對(duì)銀屑病免疫病理機(jī)制理解的深入，特異性針對(duì)產(chǎn)生銀屑病皮損的多種生物制劑開(kāi)始應(yīng)用于銀屑病的治療。目前針對(duì)銀屑病發(fā)病過(guò)程中起重要作用的TNF-α、IL-17A、IL-12、IL-23等關(guān)鍵細(xì)胞因子的靶向藥物已進(jìn)入臨床應(yīng)用，我國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)上市并已在臨床使用的生物制劑包括腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑(依那西普、英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗)，IL-12/IL-23抑制劑(烏司奴單抗)和IL-17A抑制劑(司庫(kù)奇尤單抗)[13]。

3.1 TNF-α抑制劑 TNF-α抑制劑能夠與細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合，控制炎癥阻斷疾病的發(fā)展。目前國(guó)內(nèi)已上市的TNF-α抑制劑有依那西普、英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗。對(duì)于關(guān)節(jié)病型銀屑病優(yōu)先推薦TNF-α抑制劑[14]。TNF-α抑制劑在心血管方面最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為充血性心力衰竭。許多充血性心力衰竭病人體內(nèi)TNF-α水平增高，且與疾病活動(dòng)性相關(guān)，TNF-α抑制劑可能有助于降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[15]，但是有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)用TNF-α抑制劑治療充血性心力衰竭并無(wú)任何益處。

3.1.1 依那西普 依那西普是利用我國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)產(chǎn)生的人腫瘤壞死因子受體融合蛋白[16]，是我國(guó)第一個(gè)上市的TNF-α抑制劑。其通過(guò)與細(xì)胞表面的TNF受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合而起到抑制炎性細(xì)胞因子TNF的活性，從而達(dá)到控制炎癥、阻斷病情進(jìn)展的作用。臨床研究顯示，在高血壓和心力衰竭病人血清中TNF-α?xí)?。TNF-α對(duì)慢性心力衰竭的影響主要表現(xiàn)為降低心肌收縮力、促進(jìn)心肌細(xì)胞的凋亡和促進(jìn)惡液質(zhì)的發(fā)生。慢性心力衰竭病人使用TNF抑制劑，并不能夠改善病人的預(yù)后，相反，對(duì)于銀屑病合并高血壓及慢性心力衰竭的病人使用TNF抑制劑，可能會(huì)加重心力衰竭，甚至出現(xiàn)更加嚴(yán)重的心血管事件[17]。有研究通過(guò)對(duì)2 048例心力衰竭病人進(jìn)行研究，結(jié)果顯示依那西普對(duì)心力衰竭病人的住院率和病死率無(wú)明顯改善[18]。蘇冠華等[19]認(rèn)為，依那西普僅中和循環(huán)中的TNF-α，但不與心肌組織局部表達(dá)的TNF-α結(jié)合，所以依那西普對(duì)于心力衰竭的治療無(wú)明顯效果。Rungapiromnan等[20]通過(guò)對(duì)951例使用TNF抑制劑(包括依那西普和阿達(dá)木單抗)的病人進(jìn)行觀察研究，有29例病人出現(xiàn)了嚴(yán)重的心血管事件。

3.1.2 英夫利西單抗 英夫利西單抗為人-鼠嵌合性單克隆抗體，通過(guò)抑制TNF-α與受體結(jié)合，從而中和其生物學(xué)活性，促使相關(guān)的角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡。英夫利西單抗治療中重度尋常型銀屑病的有效性已經(jīng)得到證實(shí)。Reich等[21]對(duì)378例病人進(jìn)行隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，第10周英夫利西單抗組PASI 90(PASI指銀屑病皮損程度評(píng)分，PASI 90指皮損嚴(yán)重程度消退90%)者占57%，而安慰劑組僅為1%，且對(duì)甲銀屑病也有良好療效。劉卉瑩等[22]對(duì)8例用藥療程滿30周的關(guān)節(jié)病型銀屑病病人進(jìn)行臨床療效分析，英夫利西單抗能夠顯著改善關(guān)節(jié)病型銀屑病病人的關(guān)節(jié)癥狀和皮損。關(guān)于使用英夫利西單抗是否增加心血管事件的發(fā)生存在爭(zhēng)議。有研究對(duì)1 147例使用英夫利西單抗的斑塊型銀屑病病人及347例對(duì)照組病人進(jìn)行薈萃分析，未發(fā)生主要不良心血管事件，認(rèn)為T(mén)NF-α治療與安慰劑在發(fā)生主要不良心血管事件方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[23]。李峰等[24]對(duì)119例使用英夫利西單抗的病例進(jìn)行回顧性分析，心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)為16例，其中3例為高血壓，13例為低血壓。Chung[25]將150例中重度心力衰竭病人隨機(jī)分為3組，第1組50例病人接受5 mg/kg英夫利西單抗治療，第2組51例接受10 mg/kg英夫利西單抗治療，第3組49例為安慰劑組，觀察28周。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，英夫利西單抗短期治療不能改善中重度心力衰竭病人的臨床癥狀，而大劑量(10 mg/kg)則會(huì)引起心力衰竭進(jìn)一步加重。

3.1.3 阿達(dá)木單抗 阿達(dá)木單抗是全人源化單克隆抗體，可特異性地與TNF-α結(jié)合，控制炎癥，誘導(dǎo)相關(guān)角質(zhì)細(xì)胞凋亡。近年來(lái)，阿達(dá)木單抗已用于中至重度銀屑病的治療，尤其是斑塊型及關(guān)節(jié)病型銀屑病。孫艷等[26]對(duì)3個(gè)病例對(duì)照試驗(yàn)的1 630例中重度斑塊型銀屑病病人進(jìn)行薈萃分析，阿達(dá)木單抗治療第4周時(shí)，其PASI 50、PASI 70明顯多于安慰劑或甲氨蝶呤治療者。同時(shí)觀察到阿達(dá)木單抗治療12周與24周及48周與60周的療效相仿，認(rèn)為繼續(xù)延長(zhǎng)治療時(shí)間不能獲得更高的療效。阿達(dá)木單抗在中國(guó)的3期臨床試驗(yàn)共納入425例病人，有1例病人因慢性心力衰竭出現(xiàn)死亡[27]。有研究認(rèn)為，阿達(dá)木單抗不僅可以減輕銀屑病病人的臨床癥狀，也可降低尋常型銀屑病的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[28]。有研究指出，雖然目前還沒(méi)有對(duì)阿達(dá)木單抗在慢性心力衰竭治療中的效用進(jìn)行評(píng)估的試驗(yàn)，但是根據(jù)其他TNF-α阻滯劑的試驗(yàn)結(jié)果，嚴(yán)重慢性心力衰竭病人應(yīng)避免使用該藥物，而且在歐盟阿達(dá)木單抗禁忌用于中度至重度慢性心力衰竭病人[29]。

3.2 IL-12/IL-23抑制劑：烏司奴單抗 烏司奴單抗是一種人源化的單克隆抗體，可與人IL-12和IL-23以高親和力特異性結(jié)合，對(duì)中至重度銀屑病具有顯著療效。朱學(xué)駿等[30]對(duì)322例納入中國(guó)3期、雙盲、安慰劑對(duì)照的病人進(jìn)行烏司奴單抗的臨床療效觀察，發(fā)現(xiàn)烏司奴單抗能夠有效控制銀屑病癥狀，病人總體耐受性良好。晉紅中等[31]認(rèn)為，目前沒(méi)有證據(jù)顯示烏司奴單抗會(huì)增加銀屑病病人嚴(yán)重心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，心力衰竭不是烏司奴單抗的禁忌證，烏司奴單抗不增加中重度銀屑病病人嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并發(fā)心血管疾病的銀屑病病人可以正常使用烏司奴單抗。有研究對(duì)1 760例病人(1 188例接受阿達(dá)木單抗治療，572例接受安慰劑)進(jìn)行臨床對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)使用烏司奴單抗5年隨訪期間嚴(yán)重心血管事件風(fēng)險(xiǎn)不增加，其中使用烏司奴單抗嚴(yán)重心血管事件發(fā)生率與TNF-α抑制劑相似，均低于銀屑病人群嚴(yán)重心血管事件的總體發(fā)生率[32]。有研究對(duì)9 260例使用烏司奴單抗的病人進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，65例出現(xiàn)急性冠脈綜合征，68例出現(xiàn)不穩(wěn)定型心絞痛，在具有高心血管風(fēng)險(xiǎn)的病人中，烏司奴單抗治療與嚴(yán)重心血管事件發(fā)生之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在心血管風(fēng)險(xiǎn)低的病人中未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的相關(guān)性[33]。

3.3 IL-17A抑制劑：司庫(kù)奇尤單抗 司庫(kù)奇尤單抗是一種人源化IgG1單克隆抗體，能夠降低銀屑病皮損中的IL-17A水平，從而達(dá)到治療銀屑病的目的。劉鴻偉等[34]對(duì)36例中重度斑塊狀銀屑病病人進(jìn)行司庫(kù)奇尤單抗治療，4周時(shí)，8例達(dá)PASI 75，其中3例達(dá)PASI 90，1例達(dá)PASI 100。12周時(shí)，32例達(dá)PASI 75，其中26例達(dá)PASI 90，8例達(dá)PASI 100。有研究對(duì)3 993例使用了司庫(kù)奇尤單抗及依那西普的中重度斑塊型銀屑病病人進(jìn)行回顧性分析，共9例病人出現(xiàn)心血管不良事件，這9例病人既往均有活動(dòng)性心血管疾病或危險(xiǎn)因素(如高血壓、吸煙、肥胖、血脂異常、糖尿病)，認(rèn)為銀屑病與心血管疾病有關(guān)，司庫(kù)奇尤單抗仍具有良好的安全性[35]。有研究認(rèn)為，在銀屑病導(dǎo)致冠心病的人群中，IL-17A抑制劑可以促進(jìn)心血管健康，但仍需大量的研究才能得到證實(shí)[36]。

4 結(jié) 語(yǔ)

銀屑病目前尚無(wú)法根治，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量及家庭、社會(huì)關(guān)系。傳統(tǒng)的治療方法包括維A酸、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、光療及中醫(yī)中藥，其治療時(shí)間長(zhǎng)、治療效果有限，甚至出現(xiàn)對(duì)心、肝、腎等重要臟器的不良影響。生物制劑的出現(xiàn)有望能夠改變這一現(xiàn)狀。但其發(fā)揮良好療效的同時(shí)可能會(huì)誘發(fā)或加重其他疾病，尤其是心血管疾病，其遠(yuǎn)期不良反應(yīng)難以預(yù)判，因此，仍需要更多長(zhǎng)期安全性和有效性的研究，以更好地指導(dǎo)臨床工作。