何月娟，陳 玲，于紅松

(1.遵義醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室，貴州 遵義 563099；2.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 呼吸二科，貴州 遵義 563099)

結(jié)核病(Tuberculosis，TB)是由結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis,M.tb)感染引起的一種慢性傳染病[1]。當(dāng)前，結(jié)核病仍然是全球重大的公共衛(wèi)生問題。據(jù)WHO 2020全球結(jié)核病報(bào)告，2019年，全球新增結(jié)核病患者約710萬，中國占8.4%，僅次于印度位于全球第2位[2],1990-2017年我國結(jié)核病死亡率年均遞降率7.54%[3]，在全球范圍內(nèi)2019結(jié)核治療覆蓋率為71%，高于2018年的69%和2015年的59%[2]。

結(jié)核分枝桿菌感染宿主可經(jīng)歷多個(gè)階段，包括：(1)在巨噬細(xì)胞中繁殖；(2)修飾宿主的免疫反應(yīng)，使宿主能夠控制但不能根除細(xì)菌；(3)在宿主中持續(xù)存在而保留被激活的潛力[4]。結(jié)核分枝桿菌不產(chǎn)生內(nèi)、外毒素，其致病性可能與細(xì)菌在組織細(xì)胞內(nèi)大量繁殖引起的炎癥、菌體成分和代謝物質(zhì)的毒性以及機(jī)體對菌體成分的免疫損傷有關(guān)。致病物質(zhì)為：(1)脂質(zhì)：結(jié)核分枝桿菌脂質(zhì)成分與其毒力有密切的關(guān)系，脂質(zhì)成分包括索狀因子、磷脂、硫酸腦苷脂蠟質(zhì)D等。①索狀因子：是分枝菌酸和海藻糖結(jié)合的一種糖脂，能使細(xì)菌在液體培養(yǎng)基中呈蜿蜒索狀排列，此因子與結(jié)核分枝桿菌毒力密切相關(guān)，它能破壞細(xì)胞線粒體膜,影響細(xì)胞呼吸,抑制白細(xì)胞游走和引起慢性肉芽腫。若將其從細(xì)菌中提出,則細(xì)菌喪失毒力；②磷脂：促使單核細(xì)胞增生，并使炎癥灶中的巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)轭惿掀ぜ?xì)胞，從而形成結(jié)核結(jié)節(jié)；③硫酸腦苷脂：可抑制吞噬細(xì)胞中吞噬體與溶酶體的結(jié)合，使結(jié)核分枝桿菌能在吞噬細(xì)胞中長期存活；④蠟質(zhì)D：是一種肽聚糖脂和分枝菌酸的復(fù)合物，具有佐劑的作用，可激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生遲發(fā)型超敏反應(yīng)。(2)蛋白質(zhì)：包括菌體蛋白和生長周期中分泌于胞外的分泌蛋白，很多蛋白質(zhì)有良好的抗原性，能和蠟質(zhì)D結(jié)合后使機(jī)體發(fā)生超敏反應(yīng)，引起組織壞死和全身中毒癥狀，并在形成結(jié)核結(jié)節(jié)中發(fā)揮一定作用。(3)多糖：由阿拉伯半乳聚糖和阿拉伯甘露聚糖等組成，是重要的抗原性物質(zhì)，引發(fā)免疫學(xué)反應(yīng)。還有研究發(fā)現(xiàn)該菌細(xì)胞壁表面的多糖物質(zhì)類似莢膜，能夠抵抗吞噬細(xì)胞的吞噬作用[5-6]。

近年來，結(jié)核分枝桿菌感染引起的血液系統(tǒng)損害逐漸受到關(guān)注。結(jié)核病的血液系統(tǒng)損害形式多樣，可表現(xiàn)為貧血、類白血病反應(yīng)、白細(xì)胞減少、血小板減少或血小板增高等，其具體機(jī)制尚不完全清楚，可能由多因素共同作用所致[7]。了解結(jié)核病合并血液系統(tǒng)異常表現(xiàn)和機(jī)制，有助于指導(dǎo)臨床治療方案的選擇，提高治療成功率，降低病死率。本文主要對結(jié)核病引起紅細(xì)胞系統(tǒng)、白細(xì)胞系統(tǒng)和巨核細(xì)胞系統(tǒng)損害及其機(jī)制的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 結(jié)核病的血液系統(tǒng)損害形式

結(jié)核分枝桿菌可能入侵人體全身各個(gè)器官，以肺部受累形成肺結(jié)核最多見，其次以中樞神經(jīng)、消化、泌尿、生殖、運(yùn)動(dòng)及皮膚等系統(tǒng)及組織感染常有報(bào)道[8]，但結(jié)核病累及血液系統(tǒng)引起血液學(xué)異常的報(bào)道相對較少[9]。結(jié)核分枝桿菌感染引起血液系統(tǒng)損害表現(xiàn)形式多樣，結(jié)核病患者常常缺乏典型的結(jié)核病癥狀且不易發(fā)現(xiàn)明確的結(jié)核分枝桿菌感染灶，而以血液病表現(xiàn)就診，常被誤診、漏診[10]。

結(jié)核病與血液系統(tǒng)異常之間存在較為密切的關(guān)系。結(jié)核病尤其是重癥結(jié)核病如急性血行播散性肺結(jié)核可引起血液學(xué)異常改變，而輕癥結(jié)核病則較少引起血液系統(tǒng)損害[10-11]。結(jié)核分枝桿菌感染可引起紅細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、血小板減少等單系減少，也可引起白細(xì)胞、血小板兩系同時(shí)減少，亦或是三系減少甚至全血細(xì)胞減少,其中白細(xì)胞減少最多見，而三系均改變較少見[8,12]；結(jié)核分枝桿菌也可引起血小板增多、白細(xì)胞增多甚至類白血病反應(yīng)[12]；結(jié)核分枝桿菌感染引起淋巴細(xì)胞變化主要與患者病情及機(jī)體免疫功能有關(guān)[13]。

2 結(jié)核病引起血液系統(tǒng)損害機(jī)制

2.1 紅細(xì)胞系統(tǒng)損害及其機(jī)制 結(jié)核病患者紅細(xì)胞系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為貧血，在病情嚴(yán)重程度上，以輕中度貧血多見，重度貧血很少見[14]；在紅細(xì)胞形態(tài)上，以正細(xì)胞正色素性貧血多見，少部分可表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素性貧血[7,12,15]。目前結(jié)核病患者貧血的確切原因尚不清楚，可能與以下因素有關(guān)：①結(jié)核病本身長期慢性消耗：結(jié)核分枝桿菌感染引起機(jī)體毒性反應(yīng)出現(xiàn)納差、體重下降、多種營養(yǎng)素吸收不足、宏量及微量元素降低等使患者營養(yǎng)不良及反復(fù)咯血引起慢性失血[12,16]；②鐵利用障礙：結(jié)核分枝桿菌感染可使機(jī)體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對鐵的親和力增強(qiáng)，機(jī)體貯存鐵增加而血清鐵減少引起貧血[7,12]；③合并幽門螺旋桿菌感染：結(jié)核病患者有較高的幽門螺旋桿菌感染率，已證實(shí)幽門螺旋桿菌感染可引起貧血尤其是缺鐵性貧血，這可能參與了部分結(jié)核病患者貧血的發(fā)生[17]；④免疫調(diào)節(jié)異常：結(jié)核病患者免疫活性細(xì)胞可大量釋放如白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子及干擾素-γ等炎性細(xì)胞因子，直接或間接引起紅細(xì)胞破壞[18]；⑤促紅細(xì)胞生成素(EPO)異常：有研究認(rèn)為，結(jié)核分枝桿菌感染可引起EPO分泌減少或降低紅系造血祖細(xì)胞對其反應(yīng)性，也可引起貧血[12]；⑥脾功能亢進(jìn)：結(jié)核病繼發(fā)脾功能亢進(jìn)使紅細(xì)胞破壞增多，是貧血發(fā)生的又一重要因素[9,19 ]。

結(jié)核病引起紅細(xì)胞系統(tǒng)損害的另一方面則表現(xiàn)為可使紅細(xì)胞免疫功能降低[20]。作為機(jī)體非特異性免疫的重要組成部分之一，近年來紅細(xì)胞免疫已引起人們的重視。研究報(bào)道機(jī)體95%以上的I型補(bǔ)體受體(CR1、C3b受體)表達(dá)于紅細(xì)胞膜上，紅細(xì)胞通過CR1將被C3b調(diào)理的循環(huán)免疫復(fù)合物帶入機(jī)體肝脾巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，通過巨噬細(xì)胞的吞噬作用清除來發(fā)揮其免疫作用[21]。既往研究發(fā)現(xiàn)結(jié)核病尤其是重癥結(jié)核病患者紅細(xì)胞免疫功能受損，患者體內(nèi)抗原抗體免疫復(fù)合物增多[20]、紅細(xì)胞免疫復(fù)合物花環(huán)率(E-ICR)升高、而紅細(xì)胞C3b受體花環(huán)率(E-C3bRR)降低、紅細(xì)胞膜CR1表達(dá)水平低下，其免疫吸附能力及免疫清除能力明顯減弱，兩者形成惡性循環(huán)，患者病情加重[13]。有研究認(rèn)為結(jié)核病引起紅細(xì)胞免疫功能受損可能與長期慢性疾病消耗有關(guān)，具體機(jī)制還待更進(jìn)一步研究[13]。

2.2 白細(xì)胞系統(tǒng)損害及其機(jī)制 輕癥結(jié)核病患者白細(xì)胞多正常而常以淋巴細(xì)胞增高為特點(diǎn)[22]，但也有文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)核病尤其是重癥結(jié)核病患者繼發(fā)白細(xì)胞減少較多見，且認(rèn)為白細(xì)胞減少常提示患者病情嚴(yán)重[12]。機(jī)體免疫紊亂、免疫功能受損是結(jié)核病繼發(fā)白細(xì)胞減少的主要機(jī)制[7]。研究發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者外周血中T淋巴細(xì)胞比例增高且T淋巴細(xì)胞亞群失調(diào)，抑制性T淋巴細(xì)胞比例增高使中性粒細(xì)胞產(chǎn)生減少[23]。

結(jié)核病患者也可繼發(fā)白細(xì)胞增多[23]，甚至可引起類白血病反應(yīng)樣表現(xiàn)[24]。外周血白細(xì)胞增高，尤其是中性粒細(xì)胞比例增高時(shí)，常提示急性炎癥或感染的發(fā)生，且白細(xì)胞增高的程度與病原微生物的種類、感染發(fā)生的程度、部位及機(jī)體的反應(yīng)能力、免疫功能等多種因素有關(guān)[22]。結(jié)核分枝桿菌感染尤其是急性血行播散性肺結(jié)核、干酪性肺炎等發(fā)生時(shí)肺部炎癥反應(yīng)較重，?？梢娡庵苎准?xì)胞增多[22]，部分患者骨髓象粒細(xì)胞胞漿中可見空泡、中毒顆粒，認(rèn)為可能與結(jié)核分枝桿菌大量入血引起嚴(yán)重的結(jié)核分枝桿菌菌血癥刺激骨髓引起粒細(xì)胞系增生活躍有關(guān)，或與合并其它細(xì)菌感染有關(guān)[12]。

結(jié)核分枝桿菌為細(xì)胞內(nèi)病原體，機(jī)體內(nèi)抗體難以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)將其殺滅，故細(xì)胞免疫在機(jī)體對結(jié)核分枝桿菌感染防御方面發(fā)揮非常重要的作用[25]。結(jié)核分枝桿菌對淋巴細(xì)胞的影響主要表現(xiàn)為引起淋巴細(xì)胞免疫功能受損及T淋巴細(xì)胞亞群比例失衡，尤其是重癥結(jié)核患者，免疫功能處于失調(diào)、紊亂、低下狀態(tài)，表現(xiàn)為CD3+、CD4+T細(xì)胞水平及CD4+/CD8+比值降低，而CD8+T細(xì)胞水平增高[25]。結(jié)核病引起白細(xì)胞系統(tǒng)異常主要與免疫因素、結(jié)核分枝桿菌菌血癥刺激骨髓增生有關(guān)，但是否還存在其他機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

2.3 巨核細(xì)胞系統(tǒng)損害及其機(jī)制 血小板除了參與機(jī)體凝血過程外，研究發(fā)現(xiàn)在炎癥反應(yīng)尤其是細(xì)菌感染引起的炎癥過程中也發(fā)揮重要作用，主要表現(xiàn)為其數(shù)量的改變，并且認(rèn)為血小板的變化與感染的嚴(yán)重程度及病死率密切相關(guān)。結(jié)核病患者巨核細(xì)胞系統(tǒng)損害可表現(xiàn)為血小板增多，也可表現(xiàn)為血小板減少[26]。

研究報(bào)道，結(jié)核病引起血小板增多可能主要與機(jī)體炎癥反應(yīng)增強(qiáng)、炎癥因子釋放增多有關(guān)[27]。巨噬細(xì)胞吞噬結(jié)核分枝桿菌后不僅自身可活化分泌多種細(xì)胞因子，還可通過抗原提呈作用使T淋巴細(xì)胞活化并產(chǎn)生如IL-6、IL-2、IL-1、INF-γ等多種淋巴細(xì)胞因子，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生[28]。尤其是IL-6，被認(rèn)為與結(jié)核病狀態(tài)下血小板增多密切相關(guān)，是引起患者血小板增多的主要原因[26]。IL-6不僅可刺激骨髓巨核細(xì)胞增殖，使血小板產(chǎn)生增多，還可刺激肝臟合成血小板生長因子增多，使血小板生成增多；同時(shí)，IL-6被認(rèn)為是引起血液循環(huán)中C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)濃度增高的主要原因，而CRP本身具有類促血小板生成素的作用，可進(jìn)一步促進(jìn)血小板增多[27]。

研究發(fā)現(xiàn)，部分結(jié)核病患者初診時(shí)已合并了血小板減少，加之抗結(jié)核藥物本身也常常可引起血小板減少，這使患者后續(xù)抗結(jié)核治療變得較為困難[29]。目前結(jié)核病患者血小板減少的具體機(jī)制尚在探討中，分析相關(guān)文獻(xiàn)可能與以下幾方面有關(guān)：①免疫相關(guān)性血小板損傷是結(jié)核病患者血小板減少的主要機(jī)制[30]：既往已有研究在部分結(jié)核病患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)血小板表面膜IgG型抗體及血小板特異性抗體的存在，這可使血小板破壞加快而引起血小板減少，而且有部分患者在使用大劑量丙種球蛋白和胸腺肽治療后血小板可升高也支持該機(jī)制[31]。②氧化應(yīng)激和過氧化損傷：生理狀態(tài)下，機(jī)體內(nèi)過氧化和抗氧化過程處于平衡狀態(tài)，使血小板中活性氧簇(Reactive oxygen species,ROS)的生成維持在較低水平，并使其生成與清除維持平衡。作為體內(nèi)一種重要的信號(hào)分子，ROS在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面具有重要作用。血小板可通過其所含線粒體產(chǎn)生ROS[32]。當(dāng)過氧化反應(yīng)亢進(jìn)時(shí)，產(chǎn)生的ROS可與不飽和脂肪酸反應(yīng)，生成過氧自由基和過氧化脂質(zhì)，而過氧化脂質(zhì)可進(jìn)一步代謝生成丙二醛(Malondialdehyde,MDA)，MDA不僅可直接引起血小板破壞，還能再度激活脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，引起血小板內(nèi)亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能損傷[33]，研究認(rèn)為結(jié)核病引起血小板減少的原因可能與血小板過氧化和抗氧化反應(yīng)平衡被打破，生成了較多的ROS和MDA，超過抗氧化劑清除能力，引起血小板內(nèi)的氧化應(yīng)激和過氧化損傷，從而導(dǎo)致血小板減少[9]。③骨髓抑制和結(jié)核分枝桿菌毒素?fù)p傷作用：有研究認(rèn)為，結(jié)核病尤其是重癥結(jié)核病如急性、亞急性血行播散性肺結(jié)核患者血小板減少原因可能與骨髓巨核細(xì)胞產(chǎn)血小板被大量結(jié)核分枝桿菌和嚴(yán)重毒血癥抑制及大量細(xì)菌內(nèi)外毒素破壞血小板有關(guān)[10]；此外，結(jié)核分枝桿菌菌體含有索狀因子、磷脂、硫脂等也可引起骨髓造血異常、血管損傷及血細(xì)胞破壞及作用造血干細(xì)胞與造血微環(huán)境等最終引起血小板減少[34]。④機(jī)體變態(tài)反應(yīng)增強(qiáng)：有研究發(fā)現(xiàn)，急性血行播散性肺結(jié)核患者其機(jī)體變態(tài)反應(yīng)增強(qiáng)，血管通透性增加，加之結(jié)核分枝桿菌入血后本身可引起毛細(xì)血管脆性及通透性增強(qiáng)等導(dǎo)致血小板丟失增多，這也可能是患者血小板減少原因之一[35]。⑤骨髓受結(jié)核分枝桿菌浸潤形成骨髓結(jié)核性肉芽腫而引起血小板減少[35]。⑥結(jié)核病繼發(fā)脾功能亢進(jìn)同樣也是引起血小板減少的重要原因[19 ]。

結(jié)核病累及血液系統(tǒng)異常的患者，經(jīng)正規(guī)抗結(jié)核治療，結(jié)核病病情好轉(zhuǎn)的同時(shí)血液系統(tǒng)異常也得到改善[7]，提示血液系統(tǒng)的異常多由結(jié)核分枝桿菌感染所致。

3 展望

多種因素參與了結(jié)核病患者血液系統(tǒng)損害，其中免疫異常與之關(guān)系最為密切。此外，長期慢性疾病消耗、嚴(yán)重毒血癥及大量造血負(fù)性調(diào)控因子對骨髓造血功能及造血干祖細(xì)胞、造血微環(huán)境的損傷、機(jī)體氧化應(yīng)激和過氧化損傷、結(jié)核分枝桿菌浸潤骨髓、機(jī)體變態(tài)反應(yīng)增強(qiáng)及繼發(fā)脾功能亢進(jìn)等因素也是結(jié)核病患者血液學(xué)異常重要原因，但目前具體的損傷機(jī)制尚未完全闡明，仍待更進(jìn)一步的研究。我國結(jié)核病疫情嚴(yán)峻，結(jié)核病臨床表現(xiàn)常缺乏特異性，應(yīng)當(dāng)引起醫(yī)務(wù)工作者重視，對于以血液系統(tǒng)損傷為主要表現(xiàn)的患者，需考慮血液系統(tǒng)異常的多因性，警惕結(jié)核病在血液系統(tǒng)的表現(xiàn)，給患者提供更合理的治療。