向晉濤

尼非卡蘭是一種單純的K＋通道阻滯劑,國產(chǎn)靜脈注射用的鹽酸尼非卡蘭(商品名刻蘇,四川百利藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn))于2014年10月在中國上市；尼非卡蘭在日本于1999年開始上市并使用,而靜脈注射胺碘酮在日本獲得批準(zhǔn)使用比尼非卡蘭晚,因此,日本有許多學(xué)者發(fā)表了這兩種藥物臨床療效比較的文章。2016年,吳肇貴等[1]對尼非卡蘭的臨床應(yīng)用進(jìn)行了綜述。近些年來的臨床應(yīng)用表明,尼非卡蘭對一些心律失常,尤其是一些難治性心律失常療效較好。現(xiàn)將尼非卡蘭的臨床應(yīng)用研究現(xiàn)狀詳述如下。

1 在室上性心律失常中的應(yīng)用

1.1 陣發(fā)性室上性心動過速 Hu等[2]對78例有預(yù)激旁道的患者進(jìn)行電生理檢查,發(fā)現(xiàn)尼非卡蘭(0.3 mg/kg,5 min注射完,10μg·kg－1·min－1維持)明顯延長旁道的前傳不應(yīng)期[(307±59)ms vs(272±52)ms,P＜0.001]和旁道前傳阻滯周期[(381±63)ms vs(323±51)ms,P＜0.001]；顯著降低旁道不應(yīng)期＜260 ms和260～300 ms病人的比例(分別為23%vs 40%；22%vs 32%)；而對102例病人(92例隱性旁道或雙徑路,10例顯性旁道)房室結(jié)的電生理研究表明,使用尼非卡蘭后,沒有改變房室結(jié)的不應(yīng)期[(321±77)ms vs(315±69)ms,P＝0.06]。對于房室折返性心動過速的患者,使用尼非卡蘭時,尼非卡蘭可能終止其心動過速或使心動過速的頻率減慢；而對房室結(jié)折性心動過速可能無效。

Aoki等[3]報道了使用尼非卡蘭治療2例難治性交界性異位心動過速的療效。2例患者對各種抗心律失常藥物無效(包括胺碘酮)。1例患兒使用靜脈注射胺碘酮(5 mg/kg,超過15 min)引起心源性休克,使用普羅帕酮、aprindine(安搏律定)、索他洛爾、bepridil(貝普地爾)、Landiolol(蘭地洛爾)無效,使用尼非卡蘭(0.8 mg·kg－1·h－1)能控制心室率,中途曾使用胺碘酮口服(20 mg/kg)替代尼非卡蘭,但胺碘酮不能控制患兒的心室率,最后,對患兒實施了射頻消融手術(shù),隨訪4年,心動過速未復(fù)發(fā)。另1例患兒交界性異位性心動過速,亦對多種藥物無效,在多家不同醫(yī)院尋求射頻消融,亦沒能解決問題,并且發(fā)展為完全性房室傳導(dǎo)阻滯,使用尼非卡蘭后,交界性異位性心動過速變?yōu)?∶1傳出阻滯,心室率減半(220次/分→110次/分),最后射頻消融終止了交界性異位性心動過速,完全性房室傳導(dǎo)采用心外膜起搏治療,隨訪2年,心動過速未復(fù)發(fā)。

1.2 心房顫動 Masuda等[4]報道了1例66歲男性患者,實施第二次射頻消融治療陣發(fā)性心房顫動(簡稱房顫),當(dāng)完全隔離4個肺靜脈后,靜脈注射異丙腎上腺素(1.7～3.4μg/min),結(jié)果激發(fā)了來自右房的房性早搏,房性早搏恒定引發(fā)持續(xù)性房顫,當(dāng)使用尼非卡蘭(0.2 mg/kg注射后,持續(xù)靜脈滴注0.2 mg·kg－1·h－1)后,可見頻發(fā)的房性早搏照樣發(fā)生,卻未見房性早搏誘發(fā)房顫,成功消融房性早搏后,隨訪6個月,未服用任何抗心律失常藥,無房顫發(fā)生,提示尼非卡蘭可抑制房顫的發(fā)生,而對房性早搏無作用。

Masuda等[5]后續(xù)對非肺靜脈的異位搏動進(jìn)行消融,由于該異位搏動容易誘發(fā)房顫,不具有可標(biāo)測性,作者使用尼非卡蘭抑制房顫發(fā)生,不抑制異位搏動,使其異位搏動點具有可標(biāo)測性。在1 312例實施了房顫消融治療的病人中,回顧性觀察有11例病人需要消融肺靜脈以外的異位興奮灶,用傳統(tǒng)標(biāo)測方法無法完成,因為房顫容易誘發(fā)。11例患者靜脈給予尼非卡蘭(劑量0.2 mg/kg)和電復(fù)律,重復(fù)使用0.2 mg/kg直至房顫停止發(fā)生或QT間期顯著延長。7例患者的房顫被抑制,而異位搏動沒有被抑制,對異位搏動采用點或簇消融,異位搏動均被急性消除；而4例房顫未被抑制,只有1例病人的異位搏動被消除[7(100%)vs 1(25%),P＝0.024]。另外,7例房顫被抑制患者無房顫的發(fā)生率明顯高于4例房顫未被抑制者的無房顫發(fā)生率[100%vs 25%,P＝0.024]。此研究進(jìn)一步證實了尼非卡蘭有利于抑制房顫,更好地消融非肺靜脈的異位搏動點。

Hu等[2]對51例房顫合并預(yù)激的患者(20例為預(yù)激性持續(xù)性房顫、12例為預(yù)激合并陣發(fā)性房顫,另19例為預(yù)激和陣發(fā)性室上性心動過速,但電生理檢查時,后31例均誘發(fā)了持續(xù)性房顫),使用尼非卡蘭(0.3 mg/kg,5 min；10μg/kg持續(xù)25 min),其中33例(33/51,65%)的患者轉(zhuǎn)復(fù)了竇性心律(簡稱竇律),其中可誘導(dǎo)的房顫轉(zhuǎn)復(fù)率為87%(27/31)；非誘導(dǎo)的持續(xù)性房顫轉(zhuǎn)復(fù)率為30%(6/20)。是否轉(zhuǎn)復(fù)與左房大小、合并心臟疾病、房顫持續(xù)時間等因素有關(guān)。另外,使用尼非卡蘭后,預(yù)激時最短的RR間期、平均RR間期變長,預(yù)激的百分率降低和心率減慢；使預(yù)激時最短的RR間期＜260 ms和260～300 ms的病人比例下降(分別為22%→6%；37%→16%)。

Yang等[6]收治了1例房顫合并高危預(yù)激的患者(男性,54歲),患者入院時心室率260次/分,考慮當(dāng)時血流動力學(xué)尚穩(wěn)定,故采用藥物復(fù)律,給予靜脈尼非卡蘭(0.3 mg/kg)治療,即刻心率減慢,10 min后恢復(fù)竇律。竇律時表現(xiàn)為寬QRS波,短PR間期,支持房顫合并高危預(yù)激的診斷,后經(jīng)射頻消融旁道,QRS波變窄。

杜春蕾等[7]比較了尼非卡蘭和胺碘酮治療急性心肌梗死新發(fā)房顫的有效性和安全性。106例隨機分為兩組,尼非卡蘭組(n＝52)給予尼非卡蘭治療(0.3 mg/kg靜脈注射5 min,0.4 mg·kg－1·h－1靜脈維持),胺碘酮組(n＝54)給胺碘酮治療(15 mg/kg輸注10 min,1 mg/min維持)。結(jié)果：尼非卡蘭組轉(zhuǎn)復(fù)房顫的療效高于胺碘酮組[50(96%)vs 42(78%),P＜0.001]；且尼非卡蘭組轉(zhuǎn)復(fù)所需時間較短[(2.7±1.3)h vs(3.5±1)h,P＜0.02]。

1.3 射頻消融術(shù)后或中轉(zhuǎn)復(fù)房顫 崔海明等[8]對持續(xù)性房顫患者實施漸進(jìn)式導(dǎo)管射頻消融術(shù),如術(shù)終患者未能轉(zhuǎn)復(fù)為竇律,則采用尼非卡蘭靜脈給藥予以轉(zhuǎn)復(fù)。38例患者中23例術(shù)終未能轉(zhuǎn)復(fù)竇律,給予尼非卡蘭后,14例轉(zhuǎn)復(fù)為竇律,從藥物應(yīng)用至轉(zhuǎn)復(fù)的時間為(7.3±3.3)min,轉(zhuǎn)復(fù)房顫成功與房顫病程短和左房小相關(guān)。何利偉等[9]對41例房顫患者行環(huán)肺靜脈電隔離手術(shù),術(shù)后患者仍為房顫,給予尼非卡蘭治療(0.3 mg/kg,5 min；0.4 mg·kg－1·h－1維持),31例轉(zhuǎn)復(fù)為竇律,轉(zhuǎn)復(fù)成功率為75.6%。李凡等[10]對116例房顫射頻消融術(shù)后未能轉(zhuǎn)復(fù)為竇律的患者,使用尼非卡蘭治療,72例房顫成功轉(zhuǎn)復(fù),總體成功率為62.1%,其中持續(xù)性房顫84例,轉(zhuǎn)復(fù)成功50例(59.2%),陣發(fā)性房顫32例,轉(zhuǎn)復(fù)成功22例(68.8%)。轉(zhuǎn)復(fù)時間為1.5～12.0(6.8±3.4)min。

陳珊珊等[11]將82例完成行肺靜脈隔離術(shù)后仍為房顫的患者分為兩組,尼非卡蘭組(n＝45)和胺碘酮組(n＝37),分別給予尼非卡蘭(0.3 mg/kg,0.4 mg·kg－1·h－1維持)和胺碘酮(150 mg,3 mg·kg－1·h－1維持),觀察30 min。尼非卡蘭組轉(zhuǎn)復(fù)率高于胺碘酮組(55.6%vs 32.4%),且平均轉(zhuǎn)復(fù)時間短[(13.2±6.1)min vs(19.5±2.5)min],兩組分別有10例、6例轉(zhuǎn)為心房撲動,繼續(xù)行心房撲動消融,剩下病例則直接電復(fù)律。

Zhai等[12]對陣發(fā)性房顫和持久性房顫實施雙側(cè)肺靜脈電隔離和線性消融手術(shù),仍為房顫的患者,觀察不同劑量的尼非卡蘭(0.5 mg/kg、0.4 mg/kg和0.3 mg/kg與安慰劑負(fù)荷量,5 min完成,不再給予靜脈維持量)對房顫的轉(zhuǎn)復(fù)效果,440例患者隨機分為4組,每組110例。給藥30 min內(nèi),0.5 mg/kg、0.4 mg/kg和0.3 mg/kg組和安慰劑量房顫轉(zhuǎn)復(fù)為竇律的比例分別為63.6%、59.1%、46.4%和1.8%。與安慰劑比較,用藥各組對房顫轉(zhuǎn)復(fù)均有明顯療效(P＜0.001)；0.5 mg/kg組與0.4 mg/kg組房顫轉(zhuǎn)復(fù)率無明顯差異(P＝0.58)；與0.3 mg/kg組比較,0.4 mg/kg和0.5 mg/kg組房顫轉(zhuǎn)復(fù)率增高一些。與0.5 mg/kg組比較,0.4 mg/kg組發(fā)生心室顫動(VF)/尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速(Tdp)例數(shù)明顯降低[2/110(1.8%)vs 11/110(10%),P＝0.02],故推薦射頻消融術(shù)后采用尼非卡蘭轉(zhuǎn)復(fù)房顫的劑量為0.4 mg/kg。

2 在室性心律失常中的應(yīng)用

2.1 持續(xù)性多形性室性心動過速(PVT)/VF 杜春蕾等[13]對心臟重癥監(jiān)護(hù)病房的持續(xù)性PVT/VF 48例患者進(jìn)行回顧性分析,按照患者發(fā)病后首次應(yīng)用抗心律失常藥物種類分為尼非卡蘭組(42例,0.3 mg/kg靜脈推注,5 min,0.4 mg·kg－1·h－1維持))和胺碘酮組(42例,負(fù)荷量150 mg,10 min,1 mg/min維持)。藥物治療有效定義：給藥后PVT/VF轉(zhuǎn)復(fù)或24 h不再發(fā)作；給藥前電轉(zhuǎn)復(fù)無效,而給藥后電轉(zhuǎn)復(fù)；否則,則定義為無效。結(jié)果尼非卡蘭組的有效率明顯高于胺碘酮組(90.5%vs 69.0%,P＝0.02)；轉(zhuǎn)復(fù)時間亦明顯縮短[(4.8±3.7)min vs(6.9±4.8)min；P＜0.01]；而24 h和1個月生存率也明顯高于胺碘酮組(分別為95.2%vs 61.9%；85.7%vs 61.9%；P均＜0.01)。尼非卡蘭對血壓和心率無明顯影響,可有效升高左室射血分?jǐn)?shù)(與胺碘酮比較,P＜0.01)。表明尼非卡蘭轉(zhuǎn)復(fù)PVT/VF療效優(yōu)于胺碘酮,且安全性高。

2.2 心臟電風(fēng)暴 Otuki等[14]觀察使用尼非卡蘭分步給藥,加用美西律治療電風(fēng)暴的效果。44例反復(fù)發(fā)作快速性室性心動過速(VT)的患者,給予尼非卡蘭治療后,28例的VT得到了完全控制,包括6例胺碘酮治療無效的患者。剩下的16例中,9例尼非卡蘭治療部分有效,但不能抑制VT的發(fā)生,加用美西律后預(yù)防了其中5例(5/9)的發(fā)作。故使用尼非卡蘭和美西律分步治療,預(yù)防室性快速性心律失常的有效率為75%(33/44)。33例患者使用尼非卡蘭(17±14)天,其中有1例病人因美西律引起神經(jīng)性不良反應(yīng)而停藥。33例中,17例接受了導(dǎo)管消融治療,出院時,20例接受索他洛尓、5例接受貝普地爾、3例口服胺碘酮、1例口服美西律治療；15例患者開始使用β受體阻滯劑,7例在入院時就使用了β受體阻滯劑的患者增加了β受體阻滯劑的劑量。出院隨訪(48±32)個月,8例復(fù)發(fā),再次接受尼非卡蘭和美西律的分步治療,6例有效。

王江友等[15]報道1例35歲的男性患者,診斷為心臟瓣膜?。褐鲃用}二瓣化畸形伴主動脈瓣重度狹窄并中度關(guān)閉不全,心臟致密化不全。入院后因心功能差,血氧飽和度難以維持,行氣管插管后,突發(fā)VT、心室撲動、VF、血壓下降,給予可達(dá)龍、利多卡因、艾司洛爾及多次電除顫及電復(fù)律,患者仍反復(fù)發(fā)作VT/VF,當(dāng)給予尼非卡蘭(12 mg負(fù)荷量,0.4 mg·kg－1·h－1維持)治療,4 min后患者轉(zhuǎn)復(fù)為竇律,維持24 h后停藥,VT/VF不再發(fā)作,延長的QT間期30 min后恢復(fù)正常。肖紅艷等[16]報道了1例44歲的男性患者,因擴(kuò)張型心肌病、心力衰竭等待心臟移植,在此期間多次出現(xiàn)電風(fēng)暴,經(jīng)電除顫和多種抗心律失常藥物使用,不能控制VT發(fā)作,改為尼非卡蘭能轉(zhuǎn)復(fù)或控制VT的發(fā)生,當(dāng)再改為胺碘酮時,VT再發(fā),遂用尼非卡蘭維持治療31天,最終因病人發(fā)生院內(nèi)血行感染,放棄治療。

陳靜等[17]觀察了心內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)室采用常規(guī)抗心律失常藥物(胺碘酮、利多卡因)治療無效的心室電風(fēng)暴患者45例,使用尼非卡蘭(負(fù)荷量0.2～0.3 mg·kg,維持量0.2～0.5 mg·kg－1·h－1)的效果。經(jīng)給予尼非卡蘭后,28例患者心律轉(zhuǎn)復(fù),且24 h內(nèi)未再發(fā)作,有效率為62.2%(28/45)；轉(zhuǎn)復(fù)時間為(8.71±5.47)min。45例中急性心肌梗死23例、心肌病16例,心臟瓣膜病3例,病毒性心肌炎2例,主動脈夾層1例。提示尼非卡蘭對多種心臟病并發(fā)的電風(fēng)暴具有一定的有效性和安全性[(3例電風(fēng)暴終止后發(fā)生Tdp,經(jīng)停藥及對癥處理,成功終止]。

2.3 心肺復(fù)蘇 Harayama等[18]回顧分析尼非卡蘭和胺碘酮治療的院外轉(zhuǎn)診的因VF引起的心肺停止而進(jìn)行的心肺復(fù)蘇效果。25例患者中,男性20例、女性5例,年齡(61.1±16.4)歲。所有病人實施了氣管插管和靜脈滴注腎上腺素治療,14例接受尼非卡蘭,11例接受胺碘酮治療,尼非卡蘭和胺碘酮使患者自主循環(huán)恢復(fù)率和出院存活率之間沒有顯著差別(分別為5/14 vs 4/11,P＝0.97；4/14 vs 2/11,P＝0.89)；而尼非卡蘭恢復(fù)自主循環(huán)時間明顯縮短[(6.0±6.6)min vs(20.3±10.0)min,P＜0.05]。

Amino等[19]利用日本醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)學(xué)會、Pub Med和Scopus數(shù)據(jù)庫查閱文獻(xiàn),系統(tǒng)評價日本國內(nèi)尼非卡蘭和胺碘酮以及不同劑量胺碘酮對心肺復(fù)蘇的效果。共有9項研究(310例)比較了尼非卡蘭和胺碘酮的療效,結(jié)果顯示尼非卡蘭和胺碘酮在預(yù)防電風(fēng)暴和心肺復(fù)蘇的除顫效應(yīng)上具有相同的療效(分別為67%vs 67%,60%vs 54%)；而使用胺碘酮后分別有9.5%和5.3%的患者發(fā)生了低血壓和心動過緩。使用尼非卡蘭1.4%(1例)的患者發(fā)生Tdp。日本SOSKANTO 2012研究[20]從16 164例院外心臟驟停的病例中,篩選出500例因VT/VF引起休克的患者使用了單一抗心律失常藥物治療,對其進(jìn)行分析。將患者分為利多卡因組73例、尼非卡蘭組47例、胺碘酮≤150 mg組173例、胺碘酮300 mg組207例,多元分析比較3組與利多卡因組的療效,結(jié)果表明采用胺碘酮150 mg和尼非卡蘭治療的患者到入院存活的OR值顯著高于利多卡因[OR值分別為3.09(95%CI：1.55～6.16；3.21(95%CI：1.38～7.44)；P均＜0.01]；胺碘酮300 mg和尼非卡蘭治療的患者至入院存活OR值沒有差別[1.78(95%CI：0.93～3.51,P＝0.10]。與利多卡因組相比,其他3組24 h存活的OR值明顯增高(OR值分別為6.68,4.86,2.97)。結(jié)果提示尼非卡蘭和胺碘酮改善心肺復(fù)蘇患者24 h存活的效果相當(dāng)。

Fukuda等[21]采用日本診斷程序結(jié)合住院病人資料,進(jìn)行回顧性隊列研究,2 961例病人在院外經(jīng)歷過心源性心臟驟停,在院內(nèi)發(fā)生過VF而存活的患者按使用藥物種類分為胺碘酮組(n＝2 353)和尼非卡蘭組(n＝608),并由此產(chǎn)生525對傾向評分配對(配對組)。在配對組中,尼非卡蘭的入院率高于胺碘酮組(75.6%vs 69.3%,相差6.3%；95%CI：0.9～11.7)；當(dāng)將院外使用尼非卡蘭/胺腆酮作為一個變量分析時,發(fā)現(xiàn)尼非卡蘭能改善入院率(22%,95%CI：11.9～32.4),但是兩種藥物改善住院死亡率無差別(81.5%vs 82.1%,相差－0.16；95%CI：－5.2～4.1)。變量分析表明尼非卡蘭的使用與住院死亡率降低無關(guān)(6.2%,95%CI：－2.4～14.8)。

Sato等[22]對胺碘酮和尼非卡蘭治療電擊無效性VF和無脈性VT的效果進(jìn)行薈萃分析,資料來源于Pub Med、Cochane Central Register of Controlled Trial和Lgaku Chou Zasshi,33例病人入選分析。結(jié)果顯示,與對照治療相比,胺碘酮不改善短期和長期存活(OR分別為1.25,95%CI：0.91～1.71；1.00,95%CI：0.63～1.57)；而尼非卡蘭則明顯改善短期和長期存活(OR分別為3.23,95%CI：2.21～4.72；1.88,95%CI：1.36～2.59)。但尼非卡蘭和胺碘酮治療在改善短期和長期存活方面沒有顯著差別(OR分別為0.85,95%CI：0.63～0.15；1.25,95%CI：0.67～2.31)。

3 不良反應(yīng)

使用尼非卡蘭的主要不良反應(yīng)為Tdp。尼非卡蘭靜脈灌注后,常常引起患者QT間期或QTc間期的延長,這是其藥理作用,也是其抗心律失常的機制發(fā)生的表現(xiàn)[23],但有極少的病人會引發(fā)Tdp。Hu等[2]報道對51例持續(xù)房顫合并預(yù)激患者使用尼非卡蘭轉(zhuǎn)復(fù)房顫為竇律時,只有1例女性,58歲的患者發(fā)生了Tdp,該患者當(dāng)時有低血鉀(3.0 mmol/L)的表現(xiàn),經(jīng)給予硫酸鎂和起搏治療(房顫轉(zhuǎn)復(fù)時,心率40次/分),Tdp得到控制。杜春蕾等[7]報道尼非卡蘭轉(zhuǎn)復(fù)急性心肌梗死新發(fā)房顫時發(fā)生了1例Tdp(1/52),經(jīng)停藥好轉(zhuǎn)。何利偉等[9]在房顫射頻消融術(shù)中,對未轉(zhuǎn)復(fù)房顫的患者,使用尼非卡蘭后有1例發(fā)生VF(1/41),經(jīng)電轉(zhuǎn)復(fù)為竇律。

陳靜等[17]采用尼非卡蘭治療心室電風(fēng)暴,45例患者,28例電風(fēng)暴得到控制,在3例患者成功轉(zhuǎn)復(fù)后出現(xiàn)了Tdp,即刻停用尼非卡蘭,并予異丙腎上腺素及電復(fù)律治療,均成功終止。此3例病人,在使用尼非卡蘭前均使用了胺碘酮300 mg,其中2例還同時使用了利多卡因及艾司洛爾,可能系藥物的疊加作用促進(jìn)了Tdp的發(fā)生。Amino等[20]綜述尼非卡蘭治療71例心肺復(fù)蘇患者時,有1例病人發(fā)生了Tdp(1.4%)。

Zhai等[12]觀察了不同劑量尼非卡蘭(0.5、0.4和0.3 mg/kg負(fù)荷量)對房顫射頻消融術(shù)后仍為房顫的患者轉(zhuǎn)復(fù)時的不良反應(yīng),發(fā)現(xiàn)VF/Tdp的發(fā)生率分別為10.0%(11/110)、1.8%(2/110)、0；而多形性室性早搏/非持續(xù)性VT的發(fā)生 率 分 別 為13.6%(15/110)、6.4%(7/110)、1.8%(2/110)。提示尼非卡蘭的不良反應(yīng)與其劑量有關(guān),從安全性和有效性上看,故推薦0.4 mg/kg的負(fù)荷量。

尼非卡蘭終止心動過速后出現(xiàn)的長間歇或竇性心動過緩不應(yīng)完全歸為其不良反應(yīng),此現(xiàn)象可能還與心臟基礎(chǔ)疾病相關(guān),臨床醫(yī)師應(yīng)注意這一現(xiàn)象的發(fā)生并采用相應(yīng)的防范措施。