姚迎葉，韋紫君，張?jiān)圃?/p>

腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)是以Aβ淀粉樣物質(zhì)在皮質(zhì)和軟腦膜血管壁的漸進(jìn)性沉積為特征的一種腦小血管病，發(fā)病率隨年齡增高?；谑瑱z數(shù)據(jù)，在1 113例平均死亡年齡88.5歲的老年人中，78.9%存在CAA病理改變[1]。目前診斷CAA主要依據(jù)2010年改良波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn)，即以尸檢病理為金標(biāo)準(zhǔn)，以臨床資料和多種出血相關(guān)的影像學(xué)特征為次選標(biāo)準(zhǔn)[2]。近年來(lái)，通過(guò)轉(zhuǎn)基因小鼠模型、先進(jìn)的神經(jīng)成像技術(shù)和臨床觀察，人類對(duì)CAA的理解不斷加深。本研究就CAA的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行綜述，旨在為CAA的臨床識(shí)別和用藥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供參考。

1 臨床表現(xiàn)

CAA被認(rèn)為是老年人腦出血的重要原因。近年來(lái)，除了對(duì)CAA相關(guān)腦出血有了更深入的認(rèn)識(shí)，其他關(guān)于CAA臨床表現(xiàn)的研究也大量涌現(xiàn)。

1.1 腦出血 CAA最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是腦出血，通常為反復(fù)的、多發(fā)性的腦葉出血。針對(duì)腦出血的研究發(fā)現(xiàn)，大約4/5的原發(fā)性腦出血?dú)w因于小血管疾病，如動(dòng)脈硬化或CAA[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，CAA相關(guān)腦出血病人的年齡明顯大于高血壓相關(guān)腦出血病人[4]。一項(xiàng)源于我國(guó)71家醫(yī)院的研究數(shù)據(jù)顯示，974例經(jīng)手術(shù)治療的自發(fā)性腦出血病人，其中367例(37.7%)患有不同程度的CAA[5]。有研究系統(tǒng)分析了CAA與腦出血的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)CAA與腦葉出血有顯著相關(guān)性，但與其他部位的腦出血無(wú)關(guān)[6]。在影像表現(xiàn)上，伴CAA的腦葉出血病人相對(duì)無(wú)CAA者多見(jiàn)“指狀突起”(血腫引起的延伸，也稱作“分葉狀/多結(jié)節(jié)狀外觀”)[7-8]。在臨床表現(xiàn)上，CAA相關(guān)腦出血與其他原因引起的腦出血類似，如頭痛、癲癇、意識(shí)障礙、運(yùn)動(dòng)感覺(jué)障礙等急性發(fā)作的神經(jīng)癥狀。

1.2 認(rèn)知障礙 CAA對(duì)于認(rèn)知障礙的作用獨(dú)立于腦出血。有研究顯示，166例腦出血病人中，腦出血前認(rèn)知障礙的患病率為24.7%，與“很可能的CAA”診斷(依據(jù)改良波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn))相關(guān)[9]。有研究指出，經(jīng)病理診斷的CAA病人中，60%存在認(rèn)知障礙[10]。兩個(gè)大型單中心隊(duì)列研究顯示，即使在沒(méi)有新的腦出血的情況下，CAA伴腦出血幸存者患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)較非CAA伴腦出血者高[11]。CAA認(rèn)知障礙的臨床表現(xiàn)不同于阿爾茨海默病，與血管性癡呆更相似。CAA病人的大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連通性易受到損傷，表現(xiàn)為某些依賴大腦廣泛區(qū)域之間快速交流的神經(jīng)功能減退，例如：信息處理速度、執(zhí)行功能和步態(tài)[12-13]。Reijmer等[14]用匹茲堡復(fù)合物B標(biāo)記的正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(PiB-positron emission computed tomography，PiB-PET)定量檢測(cè)淀粉樣物質(zhì)，用腦網(wǎng)絡(luò)功能圖評(píng)價(jià)腦網(wǎng)絡(luò)連通性，發(fā)現(xiàn)CAA組腦網(wǎng)絡(luò)的整體效率降低，枕葉、頂葉和顳葉后部的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)紊亂最明顯，具體表現(xiàn)在信息處理速度降低、執(zhí)行功能和步態(tài)障礙，而不是記憶減退。大腦連通性降低與淀粉樣物質(zhì)總數(shù)相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，CAA相關(guān)腦出血病人言語(yǔ)智力(閱讀、書(shū)寫(xiě)和日常會(huì)話能力)和執(zhí)行功能受損相對(duì)非CAA相關(guān)腦出血病人明顯[15]。

1.3 短暫局灶性神經(jīng)功能缺損(transient focal neurological episodes，TFNE) 與CAA相關(guān)的短暫局灶性神經(jīng)功能缺損發(fā)病率尚不明確，有研究認(rèn)為，短暫局灶性神經(jīng)功能缺損與皮層表面含鐵血黃素沉積(cortical superficial siderosis，CSS)、急性皮層凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血(convexity sub-arachnoid hemorrhage，CSAH)有關(guān)。有研究回顧性分析62例年齡為(66.2±14.1)歲的非動(dòng)脈瘤和非創(chuàng)傷性急性皮層凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血病人，31例(50%)為“很可能的CAA病人”，其中26例(83.9%)的首發(fā)癥狀是短暫局灶性神經(jīng)功能缺損[16]。Calviere等[17]對(duì)23例有急性皮層凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血表現(xiàn)的“很可能的CAA病人”進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)18例(78.3%)病人有短暫局灶性神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)。李偉等[18]觀察16例以皮層表面含鐵血黃素沉積為特征的CAA病人，發(fā)現(xiàn)短暫局灶性神經(jīng)功能缺損為最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。短暫局灶性神經(jīng)功能缺損可出現(xiàn)的癥狀很多，可以分為“陰性癥狀”和“陽(yáng)性癥狀”兩類?！瓣幮园Y狀”為“短暫性腦缺血”樣發(fā)作，表現(xiàn)為短暫的、突發(fā)的肢體無(wú)力或言語(yǔ)障礙或視力喪失?！瓣?yáng)性癥狀”為視覺(jué)刺激現(xiàn)象或肢體抽動(dòng)。有研究對(duì)25例有短暫局灶性神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)的CAA病人進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性和陰性癥狀同樣常見(jiàn)，分別為52%和48%[19]。有研究進(jìn)行了CAA相關(guān)急性皮層凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血與可疑短暫性腦缺血發(fā)作的臨床鑒別，發(fā)現(xiàn)前者更易出現(xiàn)擴(kuò)散癥狀(發(fā)病時(shí)，癥狀蔓延到身體其他部位，通常持續(xù)幾分鐘)、感覺(jué)障礙(感覺(jué)的任何變化，包括陽(yáng)性或陰性癥狀)和反復(fù)刻板性發(fā)作(4周內(nèi)重復(fù)有性質(zhì)相同的發(fā)作)[20]。

2 影像學(xué)表現(xiàn)

2010年改良波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn)常用于CAA的診斷，其中描述了CAA的特征性影像學(xué)表現(xiàn)，如局限于腦葉、皮質(zhì)或皮質(zhì)-皮質(zhì)下的多發(fā)/單發(fā)性出血(包括小腦)和彌漫性腦表面鐵質(zhì)沉著[21]。近年來(lái)，一些新發(fā)現(xiàn)的CAA影像學(xué)特征補(bǔ)充了改良波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容，便于臨床應(yīng)用。

2.1 腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs) 腦微出血在核磁共振梯度回波T2＊加權(quán)像(gradient recalled echo T2＊-weighted imaging，GRE-T2＊WI)上表現(xiàn)為均勻信號(hào)丟失，直徑小于10 mm的圓形或卵形病變[22]。核磁共振敏感性加權(quán)成像(susceptibility-weighted imaging，SWI)聯(lián)合PiB-PET發(fā)現(xiàn)腦微出血的嚴(yán)重程度與淀粉樣蛋白沉積的量密切相關(guān)[23]。腦微出血作為CAA的放射學(xué)標(biāo)志物，主要缺點(diǎn)是檢測(cè)技術(shù)對(duì)腦微出血的數(shù)量及位置判斷有影響。目前，SWI和高場(chǎng)強(qiáng)磁共振(MRI)對(duì)于CAA伴腦微出血的觀察具有相對(duì)優(yōu)勢(shì)。在9例CAA病人中，Cheng等[24]用GRE-T2＊WI鑒定出1 146個(gè)腦微出血，而用MRI的SWI序列可鑒別出1 432個(gè)腦微出血。有研究對(duì)5例波士頓標(biāo)準(zhǔn)“很可能的CAA”病人進(jìn)行7 T和1.5 T MRI檢查，發(fā)現(xiàn)高場(chǎng)強(qiáng)7 T MRI可鑒別出位于腦葉的170個(gè)腦微出血中有169個(gè)位于皮質(zhì)區(qū)，而常規(guī)1.5 T MRI僅觀察到腦葉中的76個(gè)腦微出血，且65.8%(50/76)腦微出血不能準(zhǔn)確定位皮質(zhì)或皮質(zhì)旁[25]。有研究對(duì)CAA與腦微出血之間的關(guān)聯(lián)性提出質(zhì)疑。K?vari等[26]對(duì)118例平均死亡年齡81歲的病人大腦進(jìn)行解剖，發(fā)現(xiàn)腦微出血在頂葉和額葉多見(jiàn)，CAA病變?cè)谡聿孔畛Ｒ?jiàn)，而且CAA的存在或嚴(yán)重程度與腦內(nèi)任何區(qū)域的微量出血之間無(wú)明顯位置相關(guān)性。Martinezramirez等[27]評(píng)估了嚴(yán)格的腦葉腦微出血對(duì)CAA診斷的準(zhǔn)確性，在醫(yī)院和普通人群中，“可能的CAA”(≥2個(gè)嚴(yán)格的腦葉微出血)的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為87.5%和25.0%，因此，腦微出血在一般人群中的診斷價(jià)值受到質(zhì)疑。

2.2 皮層表面含鐵血黃素沉積、急性皮層凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血 皮層表面含鐵血黃素沉積表現(xiàn)為蛛網(wǎng)膜下腔、軟腦膜和大腦半球淺層中血液分解殘余物的線性沉積。皮層表面含鐵血黃素沉積是CAA常見(jiàn)和特異的影像學(xué)表現(xiàn)。Linn等[2]研究結(jié)果顯示，病理確診的38例CAA病人中有23例(60%)觀察到皮層表面含鐵血黃素沉積，而非CAA相關(guān)腦出血病人中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)皮層表面含鐵血黃素沉積。皮層表面含鐵血黃素沉積通常是先前的急性皮層凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血或腦凸表面慢性出血所致。皮層凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血病人皮層表面含鐵血黃素沉積的發(fā)生率高于非皮層凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血病人[28]，皮層凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血、皮層表面含鐵血黃素沉積均與短暫局灶性神經(jīng)功能缺損有關(guān)[29]。同樣是出血性改變，CAA病人的皮層表面含鐵血黃素沉積、皮層凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血可能對(duì)腦出血有預(yù)測(cè)價(jià)值。Wilson等[30]對(duì)20例可能CAA病人隨訪19個(gè)月，結(jié)果提示懷疑CAA并伴有急性皮層凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血病人有可能成為未來(lái)腦出血的高危人群。Beitzke等[31]對(duì)38例MRI檢查具有CAA影像學(xué)特征的病人進(jìn)行平均2年的隨訪，發(fā)現(xiàn)15例(39%)發(fā)生了復(fù)發(fā)性皮層凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血，14例(37%)出現(xiàn)了腦出血，在22個(gè)新的腦出血病灶中，17個(gè)發(fā)生在先前皮層凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血或皮層表面含鐵血黃素沉積的部位。

2.3 白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensities，WMH) 白質(zhì)高信號(hào)是一種普遍存在的衰老現(xiàn)象，但對(duì)比健康衰老者，診斷為CAA的個(gè)體白質(zhì)高信號(hào)體積更大。蘇婭等[32]回顧分析28例很可能的CAA病人的白質(zhì)損害，相對(duì)非CAA組，其腦網(wǎng)絡(luò)連接下降，白質(zhì)高信號(hào)體積增加。Chen等[33]對(duì)26例(年齡≥55歲)很可能或可能的CAA病人隨訪1～2年，發(fā)現(xiàn)白質(zhì)高信號(hào)每年增長(zhǎng)的中位數(shù)是0.5 mL，并且白質(zhì)高信號(hào)的進(jìn)展與年齡或高血壓無(wú)關(guān)，與認(rèn)知障礙病程有關(guān)，認(rèn)知障礙組白質(zhì)高信號(hào)每年增長(zhǎng)中位數(shù)為5.0 mL，認(rèn)知未受損組為每年0.3 mL。而對(duì)255例血壓正常老年人(年齡≥55歲)的研究顯示白質(zhì)高信號(hào)每年增長(zhǎng)的中位數(shù)僅0.05 mL[34]。目前CAA病人中白質(zhì)高信號(hào)的具體機(jī)制尚不明確。

2.4 擴(kuò)大的血管周圍間隙(enlarged perivascular spaces，EPVS) EPVS又稱Virchow-Robin空間，是圍繞實(shí)質(zhì)小血管的潛在空間，是一個(gè)在MRI上可見(jiàn)的非出血性標(biāo)記物。EPVS與CAA聯(lián)系具體表現(xiàn)在腦白質(zhì)EPVS與皮層表面含鐵血黃素沉積、腦微出血的相關(guān)性研究。Charidimou等[35]依據(jù)波士頓標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)很可能或可能的CAA病人進(jìn)行回顧性多中心隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)61.2%的病例出現(xiàn)了較高程度的半卵圓中心EPVS，經(jīng)多變量Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)皮層表面含鐵血黃素沉積的存在是較高程度的半卵圓中心EPVS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，基底節(jié)EPVS和皮層表面含鐵血黃素沉積之間則沒(méi)有關(guān)聯(lián)。Martinezramirez等[36]對(duì)89位基底節(jié)或白質(zhì)EPVS的對(duì)象進(jìn)行獨(dú)立危險(xiǎn)因素的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)增加的腦葉微出血計(jì)數(shù)是白質(zhì)EPVS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；高血壓是基底節(jié)區(qū)EPVS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。與其他新興標(biāo)志物一樣，EPVS需要分析出現(xiàn)時(shí)間、位置與臨床表現(xiàn)的相關(guān)性，以評(píng)估其作為CAA相關(guān)影像學(xué)表現(xiàn)的價(jià)值。

3 臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

3.1 他汀類藥物 他汀類藥物經(jīng)常被用于改善血管功能障礙，但在懷疑有CAA診斷的腦出血病人中，不建議使用他汀類藥物。有研究發(fā)現(xiàn)，載脂蛋白ApoEε4/ε4或ApoEε2/ε4基因型者應(yīng)用他汀類藥物與腦葉出血有關(guān)[37]，而載脂蛋白ApoE等位基因是目前確定的散發(fā)型CAA的基因危險(xiǎn)因素。Reuter等[38]觀察他汀類藥物治療小鼠CAA，并未觀察到出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)升高，但是小鼠腦微出血數(shù)量減少不明顯，不足以為阿托伐他汀長(zhǎng)期治療APP23轉(zhuǎn)基因CAA小鼠提供有益證據(jù)。

3.2 抗栓藥物 CAA病人使用抗栓藥物對(duì)腦出血的風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)其他疾病的收益需要進(jìn)行綜合評(píng)估，謹(jǐn)慎決定是否選用該藥物?？寡ㄖ委煹倪m應(yīng)證，如心房顫動(dòng)或血管閉塞性疾病，隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，就像CAA一樣。目前，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)發(fā)表的一項(xiàng)聲明建議，即使存在腦葉微出血，心房顫動(dòng)病人的常規(guī)指南推薦治療應(yīng)保持不變，在抗凝時(shí)優(yōu)先使用口服非維生素K拮抗劑[39]。在一項(xiàng)Meta分析中，溶栓相關(guān)出血病理解剖分析顯示70%的病例存在CAA[40]。有研究觀察重組組織型纖溶酶原激活劑對(duì)CAA轉(zhuǎn)基因(APP23基因型)小鼠模型和野生型小鼠實(shí)驗(yàn)性缺血性腦卒中的影響，發(fā)現(xiàn)兩組小鼠在死亡率和功能缺損方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與野生型小鼠相比，APP23基因型在腦梗死區(qū)出現(xiàn)腦出血概率較高[41]。

4 小 結(jié)

根據(jù)改良波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前CAA的診斷主要以血管淀粉樣沉積、腦葉出血、皮層表面含鐵血黃素沉積為主要依據(jù)，隨著對(duì)CAA癥狀特點(diǎn)和影像學(xué)表現(xiàn)的研究不斷深入，未來(lái)早期診斷有望成為現(xiàn)實(shí)。藥物干預(yù)CAA的收益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，需要建立在正確、高效的臨床診斷上。希望未來(lái)能更早、更合理地預(yù)防和治療這一疾病。