張鳳曉， 郭春杰， 解 博綜述， 楊 宇審校

AD是老年癡呆最常見的類型，約占所有癡呆患者的 60%～80%[1]， 研究表明每5 y AD發(fā)病率將上升一倍[2]。 同時(shí)，AD是一個(gè)連續(xù)的疾病發(fā)展過程，2011年Sperling等[3]。 制定的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)，正式將AD分為3個(gè)連續(xù)的階段，即臨床前期、MCI和癡呆期；其病程呈現(xiàn)不可逆性，藥物僅對早期疾病有效，尚無有效治愈或顯著延緩病程進(jìn)展的治療手段。臨床前期階段患者尚無臨床表現(xiàn)，且無有效公認(rèn)的神經(jīng)心理學(xué)檢查，對這組人群的識別能力不強(qiáng)。MCI 是達(dá)不到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)，正常老齡化與AD之間的過度狀態(tài)。它并不依賴于年齡和教育水平的緩慢進(jìn)行的腦認(rèn)知功能障礙，不影響患者的日常生活，所以被認(rèn)為是過渡階段。目前主要通過臨床、神經(jīng)心理量表測試以及影像學(xué)檢查進(jìn)行輔助診斷[4]。 有研究指出[5]，MCI 患者中約10%～15%的患者最終發(fā)展為AD，是正常老年人的10倍。

已然公認(rèn)，AD患者在出現(xiàn)臨床癥狀前的10～15 y,腦內(nèi)就已經(jīng)出現(xiàn)神經(jīng)病理學(xué)變化。1974年，Waldton[6]發(fā)現(xiàn)老年癡呆患者的嗅覺障礙在疾病早期即可出現(xiàn)，并隨疾病進(jìn)展而加重。由此嗅覺障礙與AD的聯(lián)系得到了醫(yī)學(xué)界廣泛重視。隨之AD患者的Braak病理分期[7]，Ⅰ和Ⅱ階段的改變主要在內(nèi)嗅皮質(zhì)區(qū)，支持了之前疾病研究。2020年，Murray等[8]研究也證明， 嗅覺系統(tǒng)中的未折疊蛋白反應(yīng)的激活可能導(dǎo)致AD的最早期階段變化，嗅覺障礙在AD早期即可存在。隨著近些年的研究，越來越支持嗅覺障礙可能作為AD早期診斷的證據(jù)之一。

1 AD嗅覺障礙的神經(jīng)病理生理

嗅覺沖動由嗅覺感覺神經(jīng)元經(jīng)嗅球、嗅束，到初級嗅覺皮質(zhì)(primary olfactory cortex，POC)、次 級 嗅 覺 皮 層(secondary olfactory cortex,SOC)傳導(dǎo)通路。其中 POC 主要有雙側(cè)內(nèi)嗅皮質(zhì)、梨狀皮質(zhì)、杏仁核等。嗅覺通路上任何部位的病理改變均可導(dǎo)致嗅覺功能的損害[9]。 嗅覺障礙的人群患病率為12%～20%，嗅覺減退的患病率為 9.2%～18%[10]。嗅覺的化學(xué)感受器會隨著年齡的增長而減弱，導(dǎo)致老年性嗅覺障礙。 65～80歲的老年人中約半數(shù)伴有嗅覺障礙，而80歲以上者中可達(dá) 62%～80%[11]。

1.1 β-淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)AD病理改變有Aβ沉積等，Aβ是淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)經(jīng)β分泌酶和γ分泌酶作用后的底物[12]。內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)是AD病理改變最早累及的部位,這些病理改變引起嗅覺通路傳導(dǎo)障礙，從而導(dǎo)致患者嗅覺障礙。此外體外培養(yǎng)研究也[13]發(fā)現(xiàn)MCI和AD患者嗅黏膜上皮細(xì)胞和實(shí)質(zhì)中均表達(dá)Aβ，表明嗅覺系統(tǒng)在AD早期即出現(xiàn)相關(guān)病理變化。在APPswe-PSldE9轉(zhuǎn)基因小鼠中，通過觀察Aβ在嗅覺通路的沉積隨時(shí)間變化，而表明Aβ早期即可沉積在嗅覺通路中，并隨時(shí)間延長逐漸向中樞發(fā)展，導(dǎo)致嗅覺障礙和認(rèn)知功能減退。Seung Jun Yoo等[14]研究鼻腔分泌物樣本早期篩查AD，發(fā)現(xiàn)可溶性Aβ寡聚體的表達(dá)特征和AD病理可能與患者認(rèn)知能力下降密切相關(guān)，這可能為早期篩查提供了機(jī)會。

1.2 Tau蛋白 AD嗅覺障礙的發(fā)生與過度磷酸化的tau蛋白在嗅覺系統(tǒng)中沉積也有關(guān)。根據(jù)BraakⅡ期，1/3的AD患者的嗅球與嗅束中即有tau蛋白的沉積表明嗅球和嗅束受累可能是AD患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性過程中的早期發(fā)現(xiàn)。Lafaille-Magnan 等[15]在對癡呆高危因素的老年人研究發(fā)現(xiàn)，嗅覺識別障礙與認(rèn)知下降及腦脊液中總tau和P181-tau/Aβ1-42增加呈正相關(guān)，嗅覺功能評價(jià)是預(yù)測癡呆高危人群發(fā)展為AD早期的一種生物學(xué)標(biāo)志[16]。

1.3 載脂蛋白E(Apolipoprotein，APOE) 等位基因ε4是散發(fā)性AD最常見的風(fēng)險(xiǎn)基因，也是MCI和AD共同的危險(xiǎn)因素。超過50%的AD患者攜帶此基因。 Kowalewsi等[17]研究結(jié)果顯示攜帶APOEε4 等位基因與阿爾茨海默病患病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，APOEε4 基因陽性組較陰性組更易患MCI， 且APOEε4陽性 MCI患者的嗅覺識別能力較陰性患者顯著降低，APOEε4基因陽性的嗅覺缺失者患AD的危險(xiǎn)性比陰性者高5倍，說明APOEε4很可能與嗅覺功能損傷具有一致性,因此，嗅覺障礙和APOEε4兩者結(jié)合也可以更準(zhǔn)確地預(yù)測AD發(fā)病。

1.4 乙酰膽堿(Acetylcholine，Ach) 嗅覺系統(tǒng)中，內(nèi)嗅皮質(zhì)和嗅球含有大量的Ach、膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶及其他神經(jīng)遞質(zhì)，而這些神經(jīng)遞質(zhì)紊亂特別是Ach減少被認(rèn)為是認(rèn)知功能障礙的原因之一。研究表明Ach在嗅覺功能中發(fā)揮關(guān)鍵性作用，而AD患者中Ach有減少或消失，進(jìn)而導(dǎo)致嗅覺障礙。因此在改善認(rèn)知障礙的藥物中，膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊，同時(shí)還可改善嗅覺功能[18]。

隨著2018年[19]由FDA推薦今后的阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)應(yīng)用由(美國)國家老年研究所(National Institute of Aging，NIA)和阿爾茨海默病協(xié)會(Alzheimer’s association，AA)提出的AD的ATN研究作為診斷標(biāo)準(zhǔn)(簡稱為ATN標(biāo)準(zhǔn))后，生物標(biāo)志物診斷AD取得進(jìn)一步突破.然而AD的生物標(biāo)志物組合為定性診斷，其沉積程度尚不能區(qū)分AD不同階段，同時(shí)尚需要行腰椎穿刺有創(chuàng)檢查，在不明確診斷癡呆患者情況下，尚不能廣泛實(shí)行。相比之下，嗅覺功能檢測更易操作，簡便，同時(shí)可應(yīng)用于AD早期診斷。

2 嗅覺障礙類型及檢測方法

嗅覺障礙分為嗅覺察覺閾值、識別、辨別等障礙，嗅覺檢測方法[16,18]包括主觀和客觀檢測方法，前者包括賓夕法尼亞大學(xué)嗅覺識別試驗(yàn)(UPSIT)、Sniffin’Sticks嗅覺測試、T&T 嗅覺測試、短暫嗅覺識別實(shí)驗(yàn)(brief smell identification test，B-SIT)、袖珍嗅覺實(shí)驗(yàn)(pocket smell test，PST)等；后者包括嗅覺影像學(xué)等檢查。主觀嗅覺檢測是指嗅覺的心理生理檢測，通過受試者對氣味刺激的回答來判斷其嗅覺功能狀態(tài)，主要包括：(1)嗅覺察覺閾值：即對氣味的敏感度，受試者聞到氣味時(shí)所需要的最低濃度。主要由Sniffin’ Sticks嗅覺察覺閾值測試、T&T 嗅覺測試等檢測。(2)嗅覺識別：是指連續(xù)給予受試者遞增濃度的氣味，直到能夠識別氣味名稱。主要由UPSIT、Sniffin’ Sticks、T&T 嗅覺測試中識別檢測、B-SIT、PST等檢測；在AD患者中進(jìn)行UPSIT時(shí)敏感度和特異度均高達(dá)80%以上[20]。(3)嗅覺辨別：即區(qū)分幾種不同氣味。主要由Sniffin’ Sticks嗅覺辨別測定。研究表明，上述主觀嗅覺檢測方法適用于AD及MCI患者。另外，值得注意的是，嗅覺檢測應(yīng)該在安靜、通風(fēng)等良好的環(huán)境里進(jìn)行；被試者的排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括可能影響檢測嗅覺功能的各種因素，如上呼吸道感染、鼻炎等。

AD患者的嗅覺識別障礙比察覺障礙更顯著。嗅覺察覺能力是一個(gè)低級的感知過程，不需要高級認(rèn)知功能的參與，而嗅覺識別不僅與感知有關(guān)，還與高級的認(rèn)知功能有關(guān)。因此，嗅覺識別能力較覺察能力的下降更能反映AD患者疾病進(jìn)程及認(rèn)知功能衰退趨勢，提示氣味識別測試可應(yīng)用于早期診斷評估AD。Matthew[21]等發(fā)現(xiàn)，嗅覺辨認(rèn)測試與正常對照比較，AD患者在疾病早期嗅覺辨認(rèn)功能即發(fā)生變化，且隨著病情的進(jìn)展而逐漸下降。Yoon[22]等開展了一項(xiàng)納入122例 MCI 患者的隊(duì)列研究，平均隨訪時(shí)間4.9 y，結(jié)果顯示嗅覺功能障礙者較正常者發(fā)展為MCI的可能性要高，且更易發(fā)展為MCI。研究[23]發(fā)現(xiàn)MCI 患者嗅覺識別能力減退明顯，且嗅覺識別能力評分和認(rèn)知測試結(jié)果呈正相關(guān)，即認(rèn)知功能好的人嗅覺識別能力也較好，并認(rèn)為嗅覺障礙可出現(xiàn)在認(rèn)知功能障礙之前。在正常老年人隨訪研究中，30%人群在5 y隨訪過程中達(dá)到MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)，且嗅覺評分低于平均分者達(dá)到MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)的概率高于均分者兩倍。同時(shí)，嗅覺障礙與神經(jīng)心理認(rèn)知評估結(jié)果相關(guān)。在MCI患者中，氣味識別得分與MMSE評分之間無顯著關(guān)聯(lián)[24]。但氣味識別得分與 MoCA評分在 MCI、AD 患者中均存在顯著的正相關(guān)(相關(guān)系數(shù)r分別是0.16和0.30)[25,26]，因此嗅覺檢測聯(lián)合MoCA可提高M(jìn)CI及AD的診斷準(zhǔn)確性。由此可見嗅覺障礙在認(rèn)知功能障礙的早期即已存在，嗅覺障礙不僅可以預(yù)測貌似健康人群的認(rèn)知功能下降，對于MCI向AD轉(zhuǎn)化也具有預(yù)測價(jià)值。

3 嗅覺功能核磁成像

嗅覺功能核磁成像是指患者在進(jìn)行BOLD-MRI 同時(shí)給予嗅覺刺激，興奮嗅覺功能腦實(shí)質(zhì)的神經(jīng)元，此時(shí)與嗅覺相關(guān)的腦實(shí)質(zhì)區(qū)域的血流量以及氧耗量增加，通過核磁檢測掃描信息來研究腦實(shí)質(zhì)區(qū)域神經(jīng)元活動情況[27]。嗅覺 fMRI為早期發(fā)現(xiàn)AD提供了新方法。Wang等[28]應(yīng)用嗅覺fMRI 觀察43名正常志愿者(22～64歲)的嗅覺相關(guān)腦區(qū)的激活情況，結(jié)果表明AD患者的POC的嗅覺激活體素?cái)?shù) 比正常老年對照組明顯減少，AD組POC的BOLD信號強(qiáng)度及激活體素?cái)?shù)隨氣味濃度的增加而明顯增強(qiáng)，而正常老年組無此趨勢，說明嗅覺fMRI對AD相關(guān)的嗅覺障礙敏感，嗅覺系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能成像可為嗅覺功能的變化提供客觀依據(jù)。另一項(xiàng)研究也指出[29]，采用嗅覺檢測聯(lián)合fMRI海馬體積測量對AD早期診斷的敏感性高達(dá)92.3%嗅覺功能檢測與海馬等體積檢查以及認(rèn)知能力相結(jié)合，可以提高預(yù)測MCI向AD轉(zhuǎn)化的準(zhǔn)確度。

綜上所述，嗅覺障礙可在AD患者早期出現(xiàn)，可由嗅覺主觀、客觀方法檢測，同時(shí)與Aβ、Tau蛋白在嗅覺通路沉積、膽堿能通路損傷相關(guān)。因此，嗅覺檢測是早期AD的一項(xiàng)敏感指標(biāo)，對AD患者早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療意義重大。

4 嗅覺障礙的發(fā)展與展望

近些年嗅覺障礙成為AD的研究趨勢，但單獨(dú)應(yīng)用嗅覺測定診斷AD則特異性不高，因?yàn)樾嵊X障礙在AD與健康老年人中存在重疊現(xiàn)象，也見于其他的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如帕金森病 (PD)、 額顳葉癡呆及神經(jīng)系統(tǒng)變性病等。在診斷AD同時(shí)，理應(yīng)結(jié)合臨床癥狀、影像學(xué)等手段鑒別其他疾病。 嗅覺受損與MCI事件有關(guān)，并與從MCI進(jìn)展到AD有關(guān)，很可能是早期發(fā)現(xiàn)AD的一個(gè)生物標(biāo)記，為AD早期診斷提供了支持證據(jù)。嗅覺功能檢測與AD發(fā)展的進(jìn)一步關(guān)系仍需要大量理論實(shí)踐研究來證實(shí)，以致應(yīng)用于AD早期診斷標(biāo)準(zhǔn)中，讓患者早期獲益。