李惠敏， 湯 琪， 張亞男， 王亞茹綜述， 王 贊審校

失眠障礙、晝夜節(jié)律障礙是常見的睡眠障礙，其發(fā)病率逐年升高。近期，不合適的光照引發(fā)越來越多的睡眠障礙。雙過程睡眠調(diào)節(jié)模型認(rèn)為：睡眠的時間和結(jié)構(gòu)是由穩(wěn)態(tài)和晝夜節(jié)律過程的相互作用決定的。Hubbard等[1]提出三過程睡眠調(diào)節(jié)模型，即光照、睡眠穩(wěn)態(tài)與晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)。本文將就三過程睡眠調(diào)節(jié)模型的機制和臨床研究進展進行綜述。

1 光與睡眠調(diào)節(jié)模型機制

既往的睡眠調(diào)節(jié)模型認(rèn)為晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)過程(過程 C)和睡眠-覺醒調(diào)節(jié)過程(過程 S)相互作用來確定睡眠的慣性、持續(xù)時間和結(jié)構(gòu)[2]。睡眠-覺醒周期(sleep-wake cycle,SWc)受下丘腦視交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN)中樞晝夜節(jié)律時鐘的控制。黑視素(melanopsin)是一種在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中表達的感光色素，對藍(lán)光最為敏感。黑視素的發(fā)現(xiàn)，使研究者開始關(guān)注光的非成像作用。在此基礎(chǔ)上，Hubbard等[1]提出了三過程睡眠調(diào)節(jié)模型，即通過晝夜節(jié)律、睡眠穩(wěn)態(tài)和光直接調(diào)節(jié)模型相互作用來決定睡眠的時間和質(zhì)量。

1.1 直接光調(diào)節(jié) 黑視素在光將非視覺信息傳遞到大腦的過程中起重要作用。短期明暗交替可通過含有黑視素的內(nèi)源性光敏視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(intrinsically photosensitive retinal ganglion cell,ipRGC)對睡眠產(chǎn)生直接影響。Dijk等[3]的研究顯示，光照可迅速抑制夜間大鼠的活動并促進睡眠，而其對于白天活動的人類，則產(chǎn)生迅速喚醒作用。最近Hubbard等[4]通過研究缺乏晝夜節(jié)律起搏點(Syt10 cre/cre Bmal1 fl/-)或 SCN 損毀小鼠的睡眠，發(fā)現(xiàn)持續(xù)直接光效應(yīng)(sustained direct light effects,SDLE)與晝夜節(jié)律調(diào)控對睡眠-覺醒周期變化起同樣重要的作用，80%以上的SDLE由黑視素介導(dǎo)，其中一半的SDLE通過SCN通路進行傳導(dǎo)，并獨立于SCN晝夜節(jié)律時鐘的調(diào)節(jié)功能。因此，探討SCN晝夜節(jié)律和SDLE的機制，將有助于理解環(huán)境如何與內(nèi)源性時鐘相互作用以實現(xiàn)最佳生理和行為功能。

目前直接光調(diào)節(jié)的作用通路尚不明確。Cajochen[5]認(rèn)為光照時含有黑視素的ipRGC通過抑制下丘腦腹外側(cè)視前區(qū)(ventrolateral preoptic area,VLPO) 的促眠神經(jīng)元抑制睡眠。Tsai等[6]發(fā)現(xiàn)光照通過黑視素在小鼠體內(nèi)參與調(diào)控SCN和激活VLPO神經(jīng)元。Hattar等[7]的研究顯示，光通過黑視素可以投射到SCN、膝狀體間小葉、橄欖前蓋核、外側(cè)膝狀體核、下丘腦外側(cè)核、視上核周圍、杏仁核內(nèi)側(cè)、外側(cè)韁核(lateral habenula,LHb)、上丘和中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)。

1.2 光與晝夜節(jié)律 光對機體的作用與褪黑素分泌有關(guān)。光調(diào)節(jié)松果體內(nèi)褪黑素(melatonine,MT)的分泌，并通過與環(huán)境信號同步來維持晝夜節(jié)律。Brainard等[8]通過測定接受特定波長光照的受試者外周血的褪黑素水平，發(fā)現(xiàn)446～477 nm是調(diào)節(jié)人體褪黑激素分泌并影響晝夜節(jié)律最有效的波長區(qū)域。MT分泌功能紊亂或者含量下降是引起失眠重要的機制之一。夜間MT分泌量達到高峰，對睡眠的維持和質(zhì)量有直接的影響。夜晚暴露在室內(nèi)光線下可以抑制MT分泌，延遲入睡時間和延長睡眠潛伏期[9]。光療可以通過模擬自然光照抑制褪黑素分泌、夜間促進褪黑素大量分泌釋放來治療患者的失眠。

晝夜節(jié)律還通過中樞時鐘基因進行調(diào)控和維持。Per3 基因多態(tài)性與睡眠結(jié)構(gòu)及睡眠時相延遲相關(guān)[10]。Magee等[11]研究發(fā)現(xiàn)Per34/4睡眠覺醒時相延遲障礙(delayed sleep-wake phase disorder,DSWPD)患者對褪黑素治療反應(yīng)更好，因此Per3 基因可能影響DSWPD 患者的預(yù)后。韁核(habenula nucleus,Hb)通過時鐘蛋白的晝夜節(jié)律性表達，參與調(diào)控晝夜節(jié)律和維持睡眠穩(wěn)態(tài)。Zhao等[12]發(fā)現(xiàn)LHb中的 Per2基因表達和Per2蛋白水平存在晝夜節(jié)律性變化。Hb可能通過中腦腹側(cè)被蓋區(qū)-伏隔核(VTA-NAc)環(huán)路影響睡眠-覺醒[13]。Salaberry等[14]研究顯示，Per2轉(zhuǎn)基因小鼠Hb的頭端和尾端部分的自主時鐘需要完整的晝夜節(jié)律基因才能使光信息與SCN 神經(jīng)支配同步，Hb與時鐘的相關(guān)性可能與獎賞驅(qū)動和情緒相關(guān)的晝夜節(jié)律變化有關(guān)。

1.3 光與睡眠穩(wěn)態(tài) 睡眠的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)受黑視素影響[6]。時鐘和晝夜節(jié)律同步是由SCN的投射介導(dǎo)的，VLPO 接收來自含有黑視素的ipRGC的直接投射，調(diào)節(jié)光對睡眠的直接影響。VLPO中50%以上的甘丙肽神經(jīng)元在睡眠剝奪睡眠恢復(fù)時表達c-Fos。睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)模型來自于睡眠不足和睡眠剝奪后慢波活動(slow wave activity,SWA)的演變進程。腺苷參與睡眠的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，腺苷被認(rèn)為是SWA的啟動子，其在大腦的細(xì)胞外水平隨著覺醒時間延長而增加，以應(yīng)對大腦局部能量需求的增加。在不同腦區(qū)，突觸前腺苷受體(A1)受到刺激會抑制谷氨酸釋放并降低興奮性突觸后電位，這可能是睡眠剝奪后腺苷水平升高影響生物鐘和光反應(yīng)的機制[15]。

睡眠穩(wěn)態(tài)和晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)在分子/遺傳水平上相互影響。生物鐘中樞基因主要包括：Per1、Per2、Cry1、Cry2、Bmal1和Clock等。Clock 基因控制睡眠穩(wěn)態(tài)，其基因突變可導(dǎo)致睡眠減少、神經(jīng)高度興奮等。喚醒療法(wake therapy,WT)將睡眠壓力(過程S)降低到正常水平，過程C受強光的影響，提前進入睡眠階段。敲除主要時鐘基因中的一個或多個不僅能改變生物鐘，而且改變這些動物模型中的睡眠穩(wěn)態(tài)標(biāo)志物。Bmal1和Npas2基因敲除小鼠表現(xiàn)出EEG慢波活動增加，Cry1-Cry2雙基因敲除小鼠顯示NREM睡眠時間、睡眠持續(xù)時間和 EEG 慢波活動增加，提示NREM睡眠壓力增加[15]。

2 光與睡眠障礙的臨床應(yīng)用

2.1 光療與失眠障礙 光療(light therapy,LT)是指應(yīng)用光照(包括自然光與人工光源)進行治療的一種方法。其作用在于：(1)幫助患者的機體恢復(fù)到正常睡眠節(jié)律;(2)使患者的睡眠-覺醒周期與外界周期處于同一水平;(3)改善生物鐘，調(diào)節(jié)相關(guān)神經(jīng)內(nèi)分泌[16]。

LT 的療效和安全性已被充分證明。在Campbell等[17]的研究中，使睡眠維持困難的受試者連續(xù)12 d進行定時明亮的白光或暗淡的紅光暴露，結(jié)果顯示，受試者的睡眠中覺醒時間減少1 h，睡眠效率從77.5%提高到90%，REM睡眠和慢波睡眠時間增加。光脈沖序列治療可調(diào)節(jié)睡眠時相和抑制褪黑素。藍(lán)光可通過ipRGC將光信息傳遞給SCN，而不導(dǎo)致ipRGC對光的直接轉(zhuǎn)換。短暫的藍(lán)光光照風(fēng)險極低，F(xiàn)igueiro等[18]用連續(xù)藍(lán)光照射閉眼受試者，發(fā)現(xiàn)能夠抑制褪黑素分泌，為將來閉眼光療的臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。強光療法(bright light therapy,BLT)在臨床已經(jīng)用于睡眠障礙治療。Comtet等[19]在凌晨5點使18名完全睡眠剝奪的受試者隨機暴露在10000勒克斯(lux)燈箱和2000勒克斯LED燈下，光照30 min后受試者的警惕性提高，認(rèn)知和情緒改善。Xiao等[20]評估了抗抑郁藥物(草酸艾司西酞普蘭片)聯(lián)合BLT(5000 lux或10000 lux，每天上午8～9點間照射30 min，持續(xù)6 w)治療卒中后抑郁患者的療效，發(fā)現(xiàn)該療法在緩解抑郁引起的失眠方面相比單一療法更有效。

睡眠剝奪和光照療法的結(jié)合，被稱為聯(lián)合時間療法，可能會產(chǎn)生好的短期和長期療效[21～23]。褪黑素分泌延遲可能是導(dǎo)致睡眠啟動延遲的一個因素，睡前佩戴琥珀色藍(lán)光眼鏡可降低對褪黑素的抑制并改善睡眠質(zhì)量[24]。Zimmerman等[25]證實阻斷夜間藍(lán)光照射可改善失眠患者的處理速度和工作記憶。

2.2 光療與睡眠覺醒時相延遲障礙 DSWPD在青少年中的患病率為7%～16%，定時強光照射和褪黑素治療是臨床最廣泛使用的治療方法[26]。在最低核心體溫(CTmin)之前進行光照可使晝夜節(jié)律延遲，而CTmin之后進行光照則促進晝夜節(jié)律前移，醒后強光照射對DSWPD患者的睡眠時相有促進作用[27,28]。認(rèn)知行為療法聯(lián)合強光療法在使DSWPD青少年睡眠時間提前、改善主觀嗜睡和疲勞方面效果良好[29]。

強光抑制夜間褪黑素的分泌[30]。研究表明，睡眠時相后移綜合征患者的晝夜節(jié)律和睡眠-覺醒障礙可通過早晨在強光下暴露2 h和晚上限制光照來治療[10]。對睡眠時相前移患者，短暫的夜間強光照射療法，即在晚上8～11點之間使用2500～10000 lux的強光進行照射，可能是一種有效的治療方法。Lack等[31]發(fā)現(xiàn)，兩晚的強光暴露可使睡眠時相前移患者的入睡時間延遲，光照1個月后，患者的日間功能得到改善。Faulkner等[32]進行Meta分析的結(jié)果顯示，晨光照射可使睡眠時間提前，改善睡眠質(zhì)量，并有助于改善睡眠維持障礙。

光的直接調(diào)節(jié)、內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡和晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)，近年來受到研究者的關(guān)注。光通過黑視素參與睡眠和覺醒的調(diào)節(jié)，為評估和治療睡眠障礙提供了新思路。但目前的研究數(shù)據(jù)大多基于小樣本隨機對照研究，仍需進行大樣本的RCT研究，開發(fā)新的副作用小的自然光源，進一步探究合適光的密度、顏色和波長波長，明確光療開始和持續(xù)時間，制定臨床標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，應(yīng)用CBTI加光療或藥物的治療方法，以改善失眠障礙和晝夜節(jié)律障礙患者的預(yù)后。