張春秀 李晶 蔣紅櫻

慢性腎臟?。–hronic kidney disease，CKD）是一種惡性進(jìn)展性疾病，最終需依靠腎透析來(lái)維持生命，成為全球性重要公共衛(wèi)生問(wèn)題。尿酸（Uric acid，UA）是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，主要經(jīng)腎臟的腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白排泄[1]。隨著CKD 的進(jìn)展，UA 排泄受阻，高尿酸血癥（Hyperuricemia，HUA）的發(fā)病率同樣呈逐漸上升趨勢(shì)。高尿酸究竟是腎功能下降的原因還是結(jié)果，目前仍存在爭(zhēng)議。有研究表明高尿酸不僅是CKD 進(jìn)展的產(chǎn)物，同時(shí)也是促進(jìn)CKD 進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[2]。高尿酸可通過(guò)炎癥、損傷內(nèi)皮功能、氧化應(yīng)激、激活腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）、促纖維化等幾種潛在機(jī)制損傷腎臟。

1 激活RAS 系統(tǒng)、炎癥途徑

HUA 可能通過(guò)損傷內(nèi)皮功能引起腎血管病變，從而促進(jìn)CKD 的發(fā)生及發(fā)展。RAS 活化被認(rèn)為是UA 引起血管病變的主要原因之一。輕度的HUA 可通過(guò)不依賴尿酸鹽晶體機(jī)制刺激大鼠RAS 系統(tǒng)并抑制神經(jīng)元NO 合酶，降低NO 生物利用度，從而引起大鼠高血壓和腎損傷[3]。另一項(xiàng)研究表明UA 通過(guò)激活有絲分裂原、活化蛋白激酶的途徑來(lái)激活RAS系統(tǒng)和減少NO 合成，從而促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙[4]，造成腎血管病變。炎癥是CKD 進(jìn)展中必不可少的驅(qū)動(dòng)因素之一，HUA 在臨床上可通過(guò)炎癥增加腎臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)。RAS 系統(tǒng)的激活意味著血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的增多，AngⅡ可調(diào)節(jié)腎小管細(xì)胞的免疫和炎癥反應(yīng)。Yang 等[5]實(shí)驗(yàn)表明UA 可上調(diào)炎癥介質(zhì)、增強(qiáng)單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附以促進(jìn)血管炎癥。Milanesi 等[6]通過(guò)人腎小管細(xì)胞模型表明了AngⅡ和UA 以相加的方式通過(guò)與由腎近端小管細(xì)胞表達(dá)的Toll 樣受體（TLR4）相互作用誘導(dǎo)腎小管炎癥損傷。此外，既往研究也表明HUA 小鼠的腎臟有大量炎性巨噬細(xì)胞和T 細(xì)胞的浸潤(rùn)，伴隨大量炎性生物標(biāo)志物的激活，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、核因子kappa-B 和單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）[7]。另一項(xiàng)研究表明HUA 可通過(guò)激活巨噬細(xì)胞中的NLRP3 炎性小體，促進(jìn)腎近端小管趨化因子信號(hào)傳導(dǎo)；以及通過(guò)巨噬細(xì)胞和近端小管細(xì)胞間的交互作用促進(jìn)糖尿病腎病的進(jìn)展[8]。因此，UA 可能通過(guò)激活RAS 系統(tǒng)、炎癥作用促進(jìn)CKD 的發(fā)生發(fā)展。

2 促纖維化途徑

腎小管間質(zhì)纖維化是各種腎臟疾病的共同特征，與CKD 進(jìn)展相關(guān)。在HUA 大鼠模型研究中，可溶性UA 引起炎癥，進(jìn)而引起腎小管損傷和間質(zhì)纖維化，最終導(dǎo)致高尿酸血癥性腎病[9，10]。同樣，在人的腎臟活檢中，UA 引起的血管病變，導(dǎo)致腎小管間質(zhì)區(qū)血供減少出現(xiàn)缺血性損傷。血UA 水平與腎間質(zhì)性炎癥、纖維化和管狀萎縮呈正相關(guān)，而與晶體沉積無(wú)關(guān)，這表明可溶性UA 是造成腎小管間質(zhì)損害的主要原因[11，12]。研究還表明HUA 與腎小管纖維化發(fā)展之前的腎小管細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化顯著相關(guān)，如E-鈣粘著蛋白（E-cad）表達(dá)的降低及α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）表達(dá)的升高，而別嘌醇顯著抑制了UA 誘導(dǎo)E-cad 表達(dá)及α-SMA 的變化，從而改善了腎纖維化[12]。此外，通過(guò)對(duì)UA 誘導(dǎo)腎損傷模型的小鼠使用黃嘌呤氧化還原酶抑制劑后小鼠腎損傷減輕[13]。由此可見(jiàn)，UA 可加重腎小管間質(zhì)纖維化，促進(jìn)CKD 的發(fā)生發(fā)展。

3 腎小動(dòng)脈損傷途徑

HUA 與腎小動(dòng)脈透明質(zhì)化相關(guān)，從而導(dǎo)致腎臟損傷。Mazzali 等[9]在動(dòng)物模型中表明UA 加重鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的毒性，出現(xiàn)嚴(yán)重的小動(dòng)脈透明化。一項(xiàng)對(duì)393 例活體腎臟捐獻(xiàn)者進(jìn)行了“零時(shí)間”腎臟活檢的研究發(fā)現(xiàn)，總共158 例（40.2%）患者發(fā)生了小動(dòng)脈透明化，148 例（37.6%）患者出現(xiàn)了小動(dòng)脈壁增厚，UA 與小動(dòng)脈壁增厚沒(méi)有相關(guān)性，而將UA 納入具有常規(guī)動(dòng)脈粥樣硬化因素的預(yù)測(cè)模型中時(shí)，兩者呈明顯的相關(guān)性[14]。另一項(xiàng)基于腎臟活檢的臨床病理研究表明腎小動(dòng)脈硬化在早期以小動(dòng)脈透明化為特征，在晚期以小動(dòng)脈壁增厚為特征[15]。UA 升高提示血管平滑肌細(xì)胞增殖和氧化應(yīng)激傳入小動(dòng)脈的血管功能障礙導(dǎo)致腎臟缺氧[16]。研究表明腎小動(dòng)脈透明質(zhì)化可導(dǎo)致腎自體調(diào)節(jié)功能受損和腎小球高血壓，從而導(dǎo)致腎小球損傷[17]，因此這種自動(dòng)調(diào)節(jié)受損被認(rèn)為是CKD 進(jìn)展的機(jī)制之一。與此一致的IgA 腎病隊(duì)列研究中，腎小動(dòng)脈透明質(zhì)化與腎存活率低有關(guān)[18]。另一項(xiàng)通過(guò)對(duì)167例接受腎臟活檢的CKD 患者小動(dòng)脈半定量分級(jí)評(píng)估小動(dòng)脈參數(shù)，發(fā)現(xiàn)HUA 可能與CKD 患者的腎小動(dòng)脈損害有關(guān)[19]。但是CKD 本身是動(dòng)脈硬化的既定危險(xiǎn)因素[20]，而原發(fā)病的殘留效應(yīng)可能影響了研究的結(jié)果，因此，Matsukuma 等[14]的研究提供了支持性證據(jù)，表明即使在沒(méi)有CKD 的個(gè)體中，高血尿酸也是小動(dòng)脈透明化的危險(xiǎn)因素。這些發(fā)現(xiàn)表明，UA 可通過(guò)腎小動(dòng)脈透明質(zhì)酸化引起腎小動(dòng)脈損傷，從而引起CKD 的發(fā)生發(fā)展。

4 氧化應(yīng)激途徑

氧化劑（如活性氧）的積累會(huì)導(dǎo)致DNA、蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂質(zhì)的氧化、細(xì)胞凋亡和器官功能障礙?；钚匝跻驯蛔C明參與了腎臟疾病的發(fā)病機(jī)制，并可能作為第二信使調(diào)節(jié)各種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子，導(dǎo)致炎癥、凋亡、纖維化和細(xì)胞增殖[6]。在CKD 中氧化應(yīng)激（OS）與炎癥是緊密相連，兩者互為因果[21]。炎癥觸發(fā)活性氧的形成，UA 可能通過(guò)其促炎作用誘發(fā)OS[9，22]。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)顯示，HUA 大鼠出現(xiàn)過(guò)度OS，隨后腎臟線粒體完整性和血管系統(tǒng)受損[23]。Yang 等[24]通過(guò)復(fù)制尿酸性腎病大鼠模型發(fā)現(xiàn)HUA 組和還原型谷胱甘肽（GSH）組中，隨著復(fù)制周期的增加，24h 尿蛋白、血清肌酐（Cr）和血尿酸逐漸增加，與對(duì)照組相比顯著增加。與對(duì)照組相比，HUA 組氧化應(yīng)激指標(biāo)增加及線粒體中凋亡蛋白顯著表達(dá)且腎小管上皮細(xì)胞大量凋亡。與此結(jié)果一致的是，另一項(xiàng)研究表明UA 通過(guò)刺激氧化應(yīng)激反應(yīng)干擾大鼠腎小管上皮細(xì)胞并導(dǎo)致其凋亡，且可能影響線粒體的結(jié)構(gòu)和功能[25]。而HUA 引起腎小管上皮細(xì)胞凋亡的機(jī)制可能是UA通過(guò)上調(diào)腎小管細(xì)胞系NADPH 氧化酶4（Nox4）的表達(dá)，促進(jìn)活性氧誘導(dǎo)腎小管細(xì)胞凋亡[6]。此外，UA 還能消除人體血管光滑細(xì)胞中抗氧化劑NO 的釋放。Sanchez-Lozada 等[26]發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)性HUA 在大鼠體內(nèi)引發(fā)了自由基的積累。上述研究均表明，UA 可通過(guò)氧化應(yīng)激途徑致使腎臟損傷。

5 UA 在CKD 進(jìn)展中的作用

研究表明在腎功能正常的受試者中，HUA 是CKD 發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[27]。在伴有血脂異常的CKD 患者中，HUA 是CKD 進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28]。上述研究均表明HUA 不僅能導(dǎo)致CKD 患者腎小球?yàn)V過(guò)率下降，而且是其促發(fā)危險(xiǎn)因素之一，通過(guò)多種分子致病機(jī)制引起CKD 的進(jìn)展。CKD 炎癥狀態(tài)下的病理生理機(jī)制是復(fù)雜的，涉及到細(xì)胞對(duì)損傷的反應(yīng)，導(dǎo)致促炎和促纖維化信號(hào)的持續(xù)激活[29，30]。CKD 小鼠模型顯示UA 參與了這些病理生理過(guò)程。在殘腎模型中，與正常血源性大鼠相比，HUA 大鼠的血壓和蛋白尿在組織學(xué)上與更大的腎小球硬化、間質(zhì)纖維化和血管病變相關(guān)[31，32]。且UA 參與了CKD 早期氧化應(yīng)激，微炎癥狀態(tài)和脂質(zhì)代謝異常的形成，在CKD 早期引起內(nèi)皮功能障礙，通過(guò)加強(qiáng)CKD 早期UA 水平的控制，可以改善血管內(nèi)皮功能，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程并改善CKD 患者的生活質(zhì)量[33，34]。因此，無(wú)癥狀高尿酸可能是通過(guò)多種分子致病機(jī)制引起CKD 發(fā)生及進(jìn)展，具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

6 小結(jié)

UA 是人類健康的雙刃劍，根據(jù)周圍環(huán)境的不同，UA 具有抗氧化和促氧化的特性。目前關(guān)于UA對(duì)腎臟疾病作用的了解來(lái)自于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，這些研究表明UA 經(jīng)炎癥、損傷內(nèi)皮功能、氧化應(yīng)激、激活RAS、促纖維化等途徑損傷腎臟。需要進(jìn)一步研究以闡明高血尿酸水平與CKD 進(jìn)展之間的關(guān)聯(lián)及UA 誘發(fā)CKD 進(jìn)展的臨界值。