林福智 胡海霞 葉斌 向明亮

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院耳鼻咽喉科 上海 200025)

鼻咽淋巴瘤(primary nasopharyngeal lymphoma，NPL)是鼻咽常見的惡性腫瘤，既往常與鼻腔淋巴瘤(nasal lymphoma，NSL)合并報道，但有研究顯示，NPL可能有其獨(dú)有的生物學(xué)特性。外周血炎癥指標(biāo)和腫瘤微環(huán)境與淋巴瘤、頭頸部惡性腫瘤之間的關(guān)系逐漸受到重視，然而在NPL中尚未見相關(guān)文獻(xiàn)報道。本文就NPL的臨床特征、腫瘤微環(huán)境和外周血炎癥指標(biāo)與淋巴瘤預(yù)后關(guān)系加以綜述。

1 NPL的臨床特征

NPL是鼻咽部常見惡性腫瘤，其發(fā)病率僅次于鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma, NPC)[1]，男女發(fā)病率相似，好發(fā)于50歲以上人群。NPL病變范圍較局限，較少伴發(fā)全身其他部位腫瘤[2]，病理類型主要為非霍奇金淋巴瘤。根據(jù)來源細(xì)胞的不同，腫瘤分為B細(xì)胞型、T細(xì)胞型和NK細(xì)胞型3種類型[3]。歐美以B細(xì)胞型淋巴瘤為主[4]，我國以NK/T細(xì)胞型多見[5]。NPL和NSL的臨床特征常未分開研究，我國以NK/T細(xì)胞NSL最為多見，既往臨床特征研究多見于此類型淋巴瘤。其臨床早期多數(shù)僅表現(xiàn)為鼻塞、流涕，故易漏診；晚期可致鼻中隔或硬腭穿孔，以及聽力和視力障礙，出現(xiàn)頸淋巴結(jié)腫大，少數(shù)患者有頭痛、腦神經(jīng)麻痹等。其晚期臨床表現(xiàn)較復(fù)雜，常向外侵襲鄰近部位，易復(fù)發(fā)，預(yù)后較其他結(jié)外器官淋巴瘤差。

1.1 NPL與NSL的差異 將NSL與NPL分開報道的文獻(xiàn)較少。世界衛(wèi)生組織(WHO)在2008年將發(fā)生于鼻腔及鼻腔鄰近部位者統(tǒng)稱為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型。由于鼻咽與鼻腔毗鄰密切，既往常合并報道，但有研究[2,6]表明，兩者之間可能有著不同的腫瘤生物學(xué)特性和放射治療(簡稱放療)敏感度。在Lei等[2]的研究中，NSL的常見癥狀為鼻塞、流涕和鼻出血，NPL則為頸部腫塊、鼻塞和聽力障礙；2種類型晚期病例少，但NSL的I期比例較NPL多；NSL多源于NK/T細(xì)胞，無明顯性別差異，NPL則好發(fā)于男性，起源于B細(xì)胞；與NPL患者相比，NSL的無進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS) 和總體生存期(overall survival, OS)更差。I期鼻腔原發(fā)結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(extranodal natural killer/T-cell lymphoma, ENKTCL)患者伴有鼻咽受侵，頸部不需預(yù)防照射，但原發(fā)于鼻咽時需要頸部預(yù)防照射[6]。這些文獻(xiàn)報道顯示，NSL和NPL在臨床表現(xiàn)、治療方式和預(yù)后方面有著較明顯的不同，有必要將其區(qū)分開來進(jìn)行臨床研究。總的來說，目前有關(guān)NSL和NPL之間的對比研究文獻(xiàn)報道較少，NSL與NPL是否需要區(qū)別對待，需要更多的臨床研究來驗(yàn)證。

1.2 NPL與NPC的差異 鼻咽部惡性腫瘤以NPC為主，其次為NPL，兩者的鑒別一直是臨床診斷的難點(diǎn)，除了活檢明確外，尚無可用于早期鑒別診斷的特異指標(biāo)?？偨Y(jié)現(xiàn)有文獻(xiàn)報道，兩者在臨床表現(xiàn)上雖較為相似，但仍存在著某些差異，可為臨床診斷提供幫助。主要有以下6個方面，①NPC多見于男性。②在病變位置上，NPC早期多位于咽隱窩或鼻咽頂后壁，范圍小，外觀粗糙；而NPL單純發(fā)生于咽隱窩者少見，范圍較廣，外觀常類似于淋巴組織。③在臨床表現(xiàn)上，NPC主要是涕中帶血；NPL多為流膿性或血性涕。④NPC患者以頸部腫物為首發(fā)癥狀的遠(yuǎn)較NPL多見，且NPC轉(zhuǎn)移的頸部淋巴結(jié)以同側(cè)為主，常為多個或有融合，偏大，而NPL伴發(fā)的頸部淋巴結(jié)較小。⑤NPC易侵犯顱底骨質(zhì)和周圍結(jié)構(gòu)，多有壞死樣改變；NPL一般無顱底和相鄰骨質(zhì)破壞。⑥NPC的頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)增強(qiáng)CT上其強(qiáng)化明顯強(qiáng)于肌肉，多不均勻，中央常低密度，且均有頸深淋巴結(jié)受累；NPL則以雙側(cè)、多發(fā)為主，可累及頸部任何區(qū)域，淋巴結(jié)強(qiáng)化均勻，程度與肌肉類似。

2 腫瘤微環(huán)境和外周血炎癥指標(biāo)與NPL預(yù)后的關(guān)系

腫瘤微環(huán)境是結(jié)合腫瘤組織形態(tài)學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)提出的一個概念，由非腫瘤細(xì)胞、間質(zhì)成分、炎癥因子等組成[7]。中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等是人體免疫的重要成分，同時也存在于腫瘤微環(huán)境中，是影響腫瘤預(yù)后的重要因素之一[8]。相關(guān)基因突變、信號通路異常以及腫瘤微環(huán)境的生態(tài)共同決定了腫瘤的生物學(xué)特性，特定類型的腫瘤通常轉(zhuǎn)移到特定的位置[9]。

2.1 腫瘤微環(huán)境和外周血炎癥指標(biāo)與頭頸部惡性腫瘤的關(guān)系 腫瘤微環(huán)境在頭頸部惡性腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移中起著重要作用，如NPC可借助其逃避免疫監(jiān)控[10]。NPC高表達(dá)Fas蛋白配體可下調(diào)抗腫瘤作用的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，并且與較高的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率以及預(yù)后有關(guān)[11]。此外，在其他頭頸部惡性腫瘤中亦有類似的報道，喉癌微環(huán)境中樹突狀細(xì)胞突出減少，減弱了其抗腫瘤能力[12]，并且聚集更多趨化因子，促進(jìn)腫瘤增殖[13]。轉(zhuǎn)化后的細(xì)胞外間質(zhì)可以促進(jìn)甲狀腺惡性腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，這類間質(zhì)轉(zhuǎn)化是由巨噬細(xì)胞分泌酶完成的[14]，并且該類巨噬細(xì)胞與包膜侵犯、預(yù)后相關(guān)[15]。

炎癥反應(yīng)對腫瘤的進(jìn)展起著不可或缺的作用，許多研究提示，常見的炎癥細(xì)胞與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有相關(guān)性[7]。中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)等發(fā)現(xiàn)與NPC預(yù)后相關(guān)[16]，其中治療前高NLR可作為NPC獨(dú)立的不良預(yù)后因素。C-反應(yīng)蛋白被證實(shí)為NPC預(yù)后的不良因素，與TNM分期及EB病毒結(jié)合能明顯改善NPC的預(yù)后分層[17]。炎癥細(xì)胞不僅僅對生存率有預(yù)測作用，在接受誘導(dǎo)性化學(xué)治療(簡稱化療)的下咽癌患者中發(fā)現(xiàn)治療前低淋巴細(xì)胞計數(shù)、高NLR和高血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio, PLR)有著更好的化療敏感度[18]。除此之外，NLR還與臨床特征之間存在關(guān)聯(lián)，高NLR可提示甲狀腺腫瘤更大的體積以及甲狀腺外侵犯傾向[19-20]。

2.2 外周血炎癥指標(biāo)和腫瘤微環(huán)境與淋巴瘤 近年來腫瘤微環(huán)境在淋巴瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用逐漸受到大家的重視。淋巴瘤的微環(huán)境以淋巴細(xì)胞為主要背景細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞成分共同組成。根據(jù)與微環(huán)境的相互關(guān)系，可將淋巴瘤的生長方式分為不依賴微環(huán)境和依賴微環(huán)境2類[21]。臨床工作中常需根據(jù)腫瘤組織中不同類型的免疫細(xì)胞組成以及分布來診斷淋巴瘤，并且借助其進(jìn)行特殊亞型的分類[3]。

淋巴瘤可通過與腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞、趨化因子和黏附分子相互作用，從而影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。巨噬細(xì)胞是重要的組成成分之一，可通過多種途徑參與其中。巨噬細(xì)胞大致分為起著炎癥反應(yīng)的M1型和組織重構(gòu)的M2型2大類。淋巴瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞就屬于M2型，它通過釋放細(xì)胞因子、促進(jìn)血管生成參與淋巴瘤的發(fā)生、發(fā)展，并且發(fā)現(xiàn)與濾泡性淋巴瘤患者的預(yù)后相關(guān)[22]。其次，淋巴瘤通過微環(huán)境中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制機(jī)體抗腫瘤免疫[23]，還可以通過表達(dá)CD40與T細(xì)胞結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)淋巴瘤的擴(kuò)散轉(zhuǎn)移[24]。此外，在淋巴瘤患者血清中可觀察到白細(xì)胞介素-2受體升高，且血清中的受體水平與微環(huán)境中巨噬細(xì)胞數(shù)目存在相關(guān)性，可提示淋巴瘤患者較差的臨床結(jié)果[25]。

已有文獻(xiàn)[26]指出淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞計數(shù)可作為彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤 (diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)獨(dú)立的預(yù)后因素。NLR、PLR等對多種實(shí)體腫瘤的進(jìn)展及預(yù)后具有預(yù)測作用，但與淋巴瘤相關(guān)的文獻(xiàn)較少。近年有文獻(xiàn)報道，NLR、淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值(lymphocyte to monocyte ratio, LMR)等可預(yù)測DLBCL患者的預(yù)后[27]，其能預(yù)測淋巴瘤患者預(yù)后可能有以下方面的原因，一方面可能因?yàn)榱馨图?xì)胞是利妥昔單抗治療DLBCL發(fā)揮作用所需的重要因素，若淋巴細(xì)胞較少，則無法發(fā)揮作用，整體療效不佳[28]；另一方面血小板可能起到抑制NK細(xì)胞抗腫瘤以及協(xié)助免疫逃逸的作用，單核細(xì)胞則可能通過分化為淋巴瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞影響腫瘤的增殖過程。

2.3 外周血炎癥指標(biāo)和腫瘤微環(huán)境與頭頸部淋巴瘤 有關(guān)外周血炎癥指標(biāo)和腫瘤微環(huán)境與鼻咽淋巴瘤的關(guān)系尚未見文獻(xiàn)報道，但是與ENKTCL等頭頸部淋巴瘤之間的關(guān)系已有少數(shù)研究報道。對于原發(fā)頭頸部的ENKTCL[29]來說，低LMR預(yù)示其預(yù)后不良并且可作為一項(xiàng)獨(dú)立危險因素，與ENKTCL微環(huán)境中浸潤著大量CD68+單核-巨噬細(xì)胞[30]相符合；中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及NLR亦有報道與ENKTCL預(yù)后相關(guān)，可以預(yù)測OS和PFS[31]。除了ENKTCL，在DLBCL中發(fā)現(xiàn)，高NLR與低OS密切相關(guān)[27]，提示著外周血炎癥指標(biāo)有望作為預(yù)測頭頸部淋巴瘤預(yù)后的一個有效指標(biāo)。在接受自體外周血造血干細(xì)胞移植治療的DLBCL復(fù)發(fā)者中淋巴細(xì)胞較低[32]，提示外周血炎癥指標(biāo)不僅有著治療前的預(yù)測作用，在治療后疾病的隨訪過程中仍有著預(yù)測作用。并且有望將此類指標(biāo)與目前常用于淋巴瘤預(yù)后指標(biāo)結(jié)合起來提高預(yù)測能力，比如已發(fā)現(xiàn)乳酸脫氫酶與淋巴細(xì)胞的比值和淋巴瘤的OS顯著相關(guān)[33]。

綜上所述，NPL與NSL在臨床表現(xiàn)、腫瘤生物學(xué)以及預(yù)后方面均有一定的差異。為此將NPL作為一種特定的類型進(jìn)行文獻(xiàn)綜述和分析，希望能夠幫助我們加深對該病的認(rèn)識和了解。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。