楊春龍 周林 陳明亭

中國(guó)仍是全球30個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，結(jié)核病新發(fā)患者數(shù)居全球第3位[1]。病原學(xué)依據(jù)是確診結(jié)核病的金標(biāo)準(zhǔn)，但直到2019年我國(guó)肺結(jié)核患者的病原學(xué)陽(yáng)性率也僅為45.03%[2]，這說(shuō)明我國(guó)仍有超過(guò)50%的肺結(jié)核患者病原學(xué)檢測(cè)陰性或缺乏病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果。對(duì)于病原學(xué)陰性肺結(jié)核，由于其臨床癥狀和體征不典型，缺乏特異性，診斷較為困難，需要在排除其他肺部疾病的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的影像學(xué)表現(xiàn)、臨床癥狀、免疫學(xué)檢測(cè)及組織病理學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合診斷[3]。然而，多項(xiàng)調(diào)查顯示，我國(guó)基層結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)結(jié)核病診斷能力薄弱[4]，部分基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)病原學(xué)檢測(cè)開(kāi)展率低，診斷不規(guī)范，存在僅依據(jù)胸部影像學(xué)檢查即進(jìn)行診斷的現(xiàn)象，導(dǎo)致病原學(xué)陰性肺結(jié)核的過(guò)診率和誤診率均較高[5-6]。因此，亟需制定專(zhuān)門(mén)針對(duì)病原學(xué)陰性肺結(jié)核的診斷流程及標(biāo)準(zhǔn)，以便指導(dǎo)和規(guī)范各級(jí)各類(lèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)及其醫(yī)務(wù)人員臨床診斷肺結(jié)核的行為。為滿(mǎn)足需求，中國(guó)防癆協(xié)會(huì)于2020年9月22日發(fā)布了《病原學(xué)檢測(cè)陰性肺結(jié)核診斷流程(T/CHATA 008—2020)》，筆者就此標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容及執(zhí)行中的注意事項(xiàng)進(jìn)行解讀，以便相關(guān)人員能更好地將該流程應(yīng)用于臨床實(shí)踐中，使病原學(xué)陰性肺結(jié)核的診斷更加規(guī)范和準(zhǔn)確。

一、標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容

本標(biāo)準(zhǔn)是依據(jù)《WS 288—2017 肺結(jié)核診斷》[7]和《WS 196—2017 結(jié)核病分類(lèi)》[8]標(biāo)準(zhǔn)對(duì)肺結(jié)核診斷的相關(guān)方法及要求制定的團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)，是對(duì)兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中臨床診斷病例的診斷流程的細(xì)化，由前言、正文及附錄三大部分組成。前言部分介紹了本標(biāo)準(zhǔn)起草依據(jù)的規(guī)則，參與起草的單位及主要起草人。正文分為9個(gè)章節(jié)，涵蓋了病原學(xué)陰性肺結(jié)核的范圍、術(shù)語(yǔ)和定義，以及診斷依據(jù)、診斷原則、診斷標(biāo)準(zhǔn)、鑒別診斷、診斷流程圖、診斷質(zhì)量控制及評(píng)價(jià)等內(nèi)容，詳細(xì)介紹了診斷病原學(xué)陰性肺結(jié)核的技術(shù)操作流程和要點(diǎn)。附錄部分共有4個(gè)附錄，從標(biāo)本采集、影像學(xué)、診斷性抗感染治療、鑒別診斷4個(gè)方面細(xì)化了病原學(xué)檢測(cè)陰性肺結(jié)核的診斷操作要點(diǎn)。其中，需要關(guān)注的核心內(nèi)容分為診斷流程及診斷質(zhì)量控制兩大部分。

(一)診斷流程

本標(biāo)準(zhǔn)制定的診斷流程，按時(shí)間先后順序分為4個(gè)關(guān)鍵步驟。

1.問(wèn)診：接診醫(yī)生對(duì)所有就診患者，均應(yīng)該仔細(xì)詢(xún)問(wèn)是否有與活動(dòng)性肺結(jié)核患者的接觸史，是否有咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、發(fā)熱、乏力、食欲減退和盜汗等臨床癥狀，以及癥狀出現(xiàn)和持續(xù)時(shí)間、既往抗結(jié)核藥物治療史和診療經(jīng)過(guò)，并進(jìn)行相關(guān)體格檢查。

2.實(shí)驗(yàn)室檢查：要求必須對(duì)所有就診患者開(kāi)展包括涂片、培養(yǎng)和分子生物學(xué)等病原學(xué)檢測(cè)。為提高患者病原學(xué)陽(yáng)性檢出率，應(yīng)重視送檢標(biāo)本質(zhì)量，必要時(shí)轉(zhuǎn)診患者可將標(biāo)本送至有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)一步檢測(cè)。免疫學(xué)輔助檢查是診斷病原學(xué)陰性肺結(jié)核的重要依據(jù)，要規(guī)范開(kāi)展結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(tuberculin skin test，TST)、γ-干擾素釋放試驗(yàn)(interferon-γ release assay，IGRA)、結(jié)核抗體檢測(cè)、結(jié)核分枝桿菌特異性抗原皮膚試驗(yàn)等。另外，有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)同時(shí)開(kāi)展病理學(xué)、支氣管鏡、胸腔積液常規(guī)檢查，以及糖、氯化物、乳酸脫氫酶等生化檢查等。

3.影像學(xué)檢查：胸部影像學(xué)檢查是診斷肺結(jié)核常用的檢查方法，是肺結(jié)核可疑癥狀者的初篩工具，可以幫助判斷結(jié)核病灶部位。按病灶部位可分為原發(fā)性肺結(jié)核、血行播散性肺結(jié)核、繼發(fā)性肺結(jié)核、氣管及支氣管結(jié)核和結(jié)核性胸膜炎。因病灶類(lèi)型和性質(zhì)不同，其影像學(xué)特征各有特點(diǎn)。

4.診斷小組討論：每個(gè)縣(區(qū))須成立肺結(jié)核診斷小組，每月對(duì)新診斷的病原學(xué)陰性肺結(jié)核患者進(jìn)行討論，定期對(duì)在治的病原學(xué)陰性肺結(jié)核患者進(jìn)行討論，并將討論結(jié)果及相應(yīng)處理措施詳細(xì)記錄在病案中。

(二)診斷質(zhì)量控制

本標(biāo)準(zhǔn)從診斷流程、診斷依據(jù)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)診斷、診斷性抗結(jié)核藥物治療等5個(gè)方面制定了多項(xiàng)診斷質(zhì)量控制指標(biāo)，如病原學(xué)陰性肺結(jié)核規(guī)范診斷流程執(zhí)行率、符合病原學(xué)陰性肺結(jié)核診斷依據(jù)的患者比例、痰標(biāo)本合格率、檢查3份痰涂片的患者比例、涂片及染色合格率、分枝桿菌分離培養(yǎng)或核酸檢查比例、胸部影像學(xué)診斷符合率，以及診斷性抗結(jié)核治療完成率等，并列出了《病原學(xué)檢測(cè)陰性肺結(jié)核診斷流程檢查單》和《病原學(xué)檢測(cè)陰性肺結(jié)核診斷依據(jù)檢查單》，方便各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員評(píng)價(jià)其檢測(cè)病原學(xué)陰性肺結(jié)核的診斷質(zhì)量。

二、執(zhí)行中的注意事項(xiàng)

雖然標(biāo)準(zhǔn)中制定了詳細(xì)的診斷流程，但由于病原學(xué)陰性肺結(jié)核不具有典型的臨床癥狀和肺部影像學(xué)特征，也缺少特異性的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果，并需要與多種疾病進(jìn)行鑒別診斷，致臨床診斷病原學(xué)陰性肺結(jié)核始終是個(gè)難點(diǎn)。因而，需要從以下幾個(gè)方面把握要點(diǎn)，盡可能找到支持最終診斷的依據(jù)。

(一)問(wèn)診

肺結(jié)核的臨床特點(diǎn)是起病緩慢，且有20%的患者可無(wú)癥狀或因癥狀輕微而被忽視[9]。多數(shù)病原學(xué)陰性肺結(jié)核患者肺內(nèi)結(jié)核病變的程度較輕或病灶局限沒(méi)有形成空洞，癥狀體征可不明顯。但一般情況下，肺結(jié)核患者都是有癥狀的，臨床醫(yī)生應(yīng)重視詳盡問(wèn)診。如未發(fā)現(xiàn)任何肺結(jié)核癥狀，也未證實(shí)有活動(dòng)性結(jié)核病接觸史，可優(yōu)先考慮是否為其他疾病，但仍需謹(jǐn)慎診斷。

(二)實(shí)驗(yàn)室檢查

1.提高病原學(xué)檢查陽(yáng)性率：病原學(xué)檢查是確診結(jié)核病的主要依據(jù)。目前，已有多種病原學(xué)方法廣泛應(yīng)用于肺結(jié)核診斷[10-12]，如涂片抗酸染色、分枝桿菌分離培養(yǎng)、分子生物學(xué)和病理學(xué)檢查等。而分子生物學(xué)技術(shù)因可明顯提高活動(dòng)性肺結(jié)核患者痰液中病原菌的檢出率，診斷率可達(dá)約50%而被更廣泛應(yīng)用[13-14]。以臨床診斷結(jié)果為參照標(biāo)準(zhǔn)，涂片抗酸染色、分枝桿菌固體培養(yǎng)和GeneXpert MTB/RIF檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌的敏感度分別為25.68%、51.44%和58.82%，特異度分別為100.00%、100.00%和99.68%[15]。各級(jí)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)均應(yīng)該對(duì)每一例就診的疑似結(jié)核病患者做到3次涂片、2次培養(yǎng)、1次分子生物學(xué)檢查的基本要求。對(duì)于無(wú)痰或未能留取合格痰標(biāo)本的患者，可采用痰誘導(dǎo)技術(shù)幫助患者留痰或行纖維支氣管鏡采集支氣管肺泡灌洗液，均能提高病原學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性率[16-17]；另外，也應(yīng)加強(qiáng)對(duì)胃灌洗液、尿液、腦脊液、胸腔積液等病原學(xué)標(biāo)本的檢測(cè)。同時(shí)，各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)強(qiáng)調(diào)病原學(xué)檢查的質(zhì)量控制，嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范進(jìn)行結(jié)核病標(biāo)本的采集、儲(chǔ)存、運(yùn)送及實(shí)驗(yàn)室操作流程，以不斷提高病原學(xué)陽(yáng)性檢出率，防止出現(xiàn)假陰性。

2.規(guī)范利用結(jié)核病免疫學(xué)輔助檢查：免疫學(xué)檢查是輔助診斷病原學(xué)陰性肺結(jié)核的重要依據(jù)，常用的細(xì)胞免疫學(xué)方法有TST和IGRA，前者中度及強(qiáng)陽(yáng)性的敏感度為76.62%，特異度為32.64%，而后者的敏感度和特異度分別為88.89%和83.06%[18]。而對(duì)于將結(jié)核抗體檢測(cè)用于結(jié)核病診斷，目前全球觀點(diǎn)尚不統(tǒng)一。世界衛(wèi)生組織相關(guān)指南也不推薦結(jié)核抗體檢測(cè)用于結(jié)核病診斷，但我國(guó)專(zhuān)家認(rèn)為，結(jié)核抗體檢測(cè)對(duì)輔助診斷結(jié)核病有一定價(jià)值[19]。我國(guó)是結(jié)核病高疫情地區(qū)，人群中結(jié)核分枝桿菌感染率高，而免疫學(xué)檢查僅能幫助我們判斷是否有或曾經(jīng)有過(guò)結(jié)核分枝桿菌感染，對(duì)診斷結(jié)核病只有輔助參考意義。因此，免疫學(xué)指標(biāo)需結(jié)合臨床癥狀及影像學(xué)檢查結(jié)果綜合分析[3]。

(三)影像學(xué)檢查

肺部影像學(xué)表現(xiàn)是病原學(xué)陰性肺結(jié)核診斷的主要依據(jù)，對(duì)于有肺結(jié)核可疑癥狀，但胸部X線(xiàn)攝片上無(wú)明顯陽(yáng)性表現(xiàn)的患者應(yīng)進(jìn)一步行胸部CT檢查。有研究表明，約80%的活動(dòng)性肺結(jié)核和89%的非活動(dòng)性肺結(jié)核患者的結(jié)核病灶可由CT檢查正確區(qū)別[20]。盡管如此，由于“異病同影”及“同病異影”現(xiàn)象的存在，即使是病灶發(fā)生在肺結(jié)核好發(fā)部位，并符合多部位、多形態(tài)等影像學(xué)特征，通常也不能以此確定診斷。對(duì)于胸部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的可疑肺結(jié)核患者，應(yīng)充分考慮多種可能性，仔細(xì)甄別；同時(shí)也應(yīng)發(fā)揮各級(jí)肺結(jié)核診斷小組的作用，由多名資深醫(yī)生共同閱片，明確診斷。

(四)鑒別診斷

病原學(xué)陰性肺結(jié)核的鑒別診斷，主要是根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、胸部影像學(xué)特征、免疫學(xué)檢查結(jié)果，以及診斷性抗結(jié)核治療效果進(jìn)行綜合判斷。需要再次強(qiáng)調(diào)的是，對(duì)于病原學(xué)陰性肺結(jié)核的診斷，應(yīng)嚴(yán)格按照診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，并由肺結(jié)核診斷小組集體共同討論定診，充分發(fā)揮診斷小組的核心作用。

(五)質(zhì)量控制指標(biāo)

對(duì)于診斷流程標(biāo)準(zhǔn)中制定的多項(xiàng)評(píng)價(jià)診斷質(zhì)量控制的指標(biāo)，需特別關(guān)注“病原學(xué)檢測(cè)陰性肺結(jié)核規(guī)范診斷流程執(zhí)行率”和“符合病原學(xué)檢測(cè)陰性肺結(jié)核診斷依據(jù)患者比例”這兩項(xiàng)指標(biāo)，務(wù)必按照前述“質(zhì)量控制指標(biāo)”中的主要內(nèi)容要求嚴(yán)格落實(shí)，并要求在每月底完成《病原學(xué)檢測(cè)陰性肺結(jié)核診斷流程檢測(cè)單》和《病原學(xué)檢測(cè)陰性肺結(jié)核診斷依據(jù)檢測(cè)單》的填寫(xiě)，以便及時(shí)統(tǒng)計(jì)指標(biāo)完成情況。同時(shí)，也建議每季度不同縣(區(qū))間開(kāi)展診斷質(zhì)量互查和評(píng)比，加強(qiáng)溝通交流，不斷推動(dòng)所在地區(qū)病原學(xué)陰性肺結(jié)核的診斷質(zhì)量。最后，省(市)兩級(jí)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)也應(yīng)成立肺結(jié)核診斷小組，并按照標(biāo)準(zhǔn)要求開(kāi)展指導(dǎo)和培訓(xùn)，落實(shí)診斷流程，以評(píng)價(jià)本機(jī)構(gòu)病原學(xué)陰性肺結(jié)核的診斷質(zhì)量。

三、總結(jié)

《病原學(xué)檢測(cè)陰性肺結(jié)核診斷流程(T/CHATA 008—2020)》標(biāo)準(zhǔn)是在現(xiàn)有的結(jié)核病診斷和分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，由各級(jí)結(jié)核病防治、臨床、實(shí)驗(yàn)室和兒童結(jié)核病領(lǐng)域的專(zhuān)家及學(xué)者多次討論修改后，精心編寫(xiě)出來(lái)的規(guī)范病原學(xué)檢測(cè)陰性肺結(jié)核診斷流程的操作手冊(cè)，具有很強(qiáng)的指導(dǎo)性、實(shí)用性和操作性，是各級(jí)各類(lèi)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)及其醫(yī)務(wù)人員診斷病原學(xué)檢測(cè)陰性肺結(jié)核的工作指南。相信在此標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)下，我國(guó)病原學(xué)檢測(cè)陰性肺結(jié)核的診斷必將不斷規(guī)范化，結(jié)核病診療質(zhì)量也將進(jìn)一步提升。