佘 君 劉 潔 李佳旻 葉 伶 蔣進軍 宋元林

2019年12月底，中國湖北省武漢市首次報告了新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)[1]。2020年1月31日，WHO宣布，COVID-19疫情已構成國際關注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件(PHEIC)。COVID-19重型患者所占比例>15%。重型和危重型患者的救治是提高COVID-19治愈率和降低患者病死率的重點。

1 臨床表現(xiàn)

COVID患者的臨床癥狀包括發(fā)熱、乏力、干咳，并逐漸出現(xiàn)呼吸困難[2]。少數(shù)患者合并有不同程度的咽痛、腹瀉癥狀。嚴重者在發(fā)病1周后可能出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征、膿毒性休克、難以糾正的代謝性酸中毒、凝血功能障礙[3]。患者白細胞總數(shù)正?；驕p少，淋巴細胞計數(shù)減少，多數(shù)患者CRP和ESR值升高，部分患者可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、肌酶和肌紅蛋白水平升高；若D-二聚體水平升高和淋巴細胞計數(shù)進行性下降，以及一些炎癥因子如IL-1β、IL-1受體拮抗劑(IL-1RA)、IL-6、IL-7、IL-8水平進行性升高，則提示疾病進展[4]。影像學表現(xiàn)早期呈現(xiàn)多發(fā)小斑片影和間質(zhì)改變，以肺外帶明顯；進而發(fā)展為雙肺多發(fā)磨玻璃影、雙肺彌漫性病變或?qū)嵶僛2]。

對于重型和危重型COVID-19患者，需要進行生命體征、神志、血氧飽和度、全身器官功能的觀察和評估。動態(tài)監(jiān)測動脈血氣分析、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、CRP、血糖、凝血功能、D-二聚體、心肌酶譜、肌酶、乳酸、心電圖等。若有條件，可行細胞因子、淋巴細胞亞群檢測。若患者病情惡化，必要時復查肺高分辨CT，以明確病變范圍是否迅速擴大。

2 診斷標準

參照《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》[3]和《新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案(試行第二版)》[5]，重型和危重型COVID-19的診斷標準如下。

2.1 重型 ①呼吸窘迫，呼吸頻率≥30 次/min；②靜息狀態(tài)，無吸氧時脈搏氧飽和度≤93%；③paO2/FiO2≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；④符合以上任何一條，按照重型管理?；蛘?，雖然尚未到達上述重型診斷標準，有以下情況亦按重型管理病例：肺部影像學檢查顯示24～48 h內(nèi)病灶明顯進展>50%，年齡>60歲，合并嚴重慢性疾病包括高血壓病、糖尿病、冠狀動脈性心臟病、惡性腫瘤、結(jié)構性肺病、肺源性心臟病和免疫抑制等的人群。

2.2 危重型 符合以下任何一條：①出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機械通氣；②出現(xiàn)休克；③合并其他器官功能衰竭需入ICU治療。

3 治療措施

3.1 支持治療 患者臥床休息，維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；充分保證熱量和其他營養(yǎng)素供給，早期給予腸內(nèi)營養(yǎng)，避免誤吸；注意出入液量平衡；治療基礎疾病，預防相關疾病并發(fā)癥的發(fā)生。對于意識清楚的氧療或呼吸機輔助通氣患者，給予必要的心理疏導，避免產(chǎn)生過度恐懼、焦慮、抑郁等心理問題。若焦慮和抑郁不能緩解，可適當給予相應的藥物治療[6]。

3.2 氧療和呼吸支持 重型患者應當及時給予有效的氧療措施，使用鼻導管或面罩吸氧，根據(jù)血氣分析結(jié)果調(diào)整FiO2；若吸氧后，呼吸窘迫或低氧血癥未獲改善，可改用經(jīng)鼻高流量氧療(HFNC)。

當患者的paO2/FiO2為150～200 mmHg時，可考慮使用無創(chuàng)機械通氣，使用前應指導患者使用無創(chuàng)呼吸機時的呼吸方法，提高患者的依從性。吸氣壓參數(shù)應由低值起始緩慢提高，注意人機配合；檢查面罩和患者面部的貼合程度，避免面罩漏氣過多。密切觀察患者使用后的血氣分析和生命體征變化。無創(chuàng)通氣在一定程度上避免氣道開放，減少氣溶膠的產(chǎn)生，并可以提供通氣支持，以及給予呼氣末的正壓，有利于肺泡開放，改善氧合。

若危重型患者短時間內(nèi)病情無改善甚至進行性加重，應考慮行氣管插管和有創(chuàng)機械通氣，機械通氣時宜采用肺保護性機械通氣策略，即小潮氣量(6～8 mL/kg)、低吸氣壓力[平臺壓<30 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)]、選擇合適的PEEP進行機械通氣，減少呼吸機相關肺損傷發(fā)生。若存在人機不同步，可考慮使用鎮(zhèn)靜劑和肌肉松弛劑。如paO2/FiO2值無改善，應嘗試行俯臥位通氣，如條件許可，應保持每天12 h以上俯臥位通氣。

若患者疾病惡化，則需考慮使用體外膜肺氧合(ECMO)。在排除禁忌證后，可選擇靜脈-靜脈體外膜肺氧合(VV-ECMO)模式，當出現(xiàn)循環(huán)衰竭時應判斷其原因，以及是否存在心源性休克，以明確是否需要改為靜脈-動脈體外膜肺氧合(VA-ECMO)模式。

3.3 循環(huán)支持 重型和危重型COVID-19患者在呼吸支持時，易發(fā)生急性肺源性心臟病，除了實施肺保護性機械通氣策略，降低肺循環(huán)阻力外，還要關注患者的心肌酶，如肌鈣蛋白和(或)腦鈉肽(BNP)水平顯著升高，需密切監(jiān)測心功能指標，警惕心源性休克發(fā)生。若出現(xiàn)血流動力學不穩(wěn)定，應保持組織灌注的最低血容量，避免容量過負荷而加重肺損傷，必要時可使用血管活性藥物。

3.4 藥物治療 目前尚無治療COVID-19的特效藥物，一些抗病毒藥物正在臨床一線試用。相關的臨床研究正在進行,以明確這些藥物對COVID-19是否有效，能否縮短病毒清除時間和病程。

3.4.1 瑞德西韋 瑞德西韋是核苷類藥物，具有抗病毒活性。體外和動物模型研究顯示，瑞德西韋對中東呼吸綜合征(MERS)和急性呼吸窘迫綜合征(SARS)有一定治療作用?！缎掠⒏裉m醫(yī)學雜志》報道的第1例美國COVID-19患者，在靜脈使用瑞德西韋后，癥狀有所緩解[7]。目前，該藥的隨機對照臨床研究正在進行。

3.4.2 阿比朵爾 阿比朵爾可通過抑制流行性感冒病毒與宿主細胞的融合來阻斷病毒復制，具有一定的類干擾素誘導作用。體外實驗顯示，阿比朵爾對新型冠狀病毒(2019-nCoV)有效。其不良反應主要是惡心、腹瀉、頭暈、肝損傷。對于一些疑似病例，若2019-nCoV核酸檢測呈陰性，但不能除外是否合并甲型和(或)乙型流行性感冒，可考慮使用阿比朵爾。

3.4.3 洛匹那韋利托那韋片 洛匹那韋利托那韋片是洛匹那韋和利托那韋復方制劑(商品名為克力芝)，曾用于獲得性免疫缺陷綜合征的聯(lián)合治療。有研究[8]顯示，其用于SARS、MERS治療有效，但該研究中患者的選擇尚存在偏倚，缺乏嚴格的對照組。洛匹那韋利托那韋片的不良反應較大，消化道癥狀較明顯，包括肝損傷、腹瀉、惡心。同時，應避免與辛伐他丁、紅霉素等聯(lián)合使用，目前不推薦使用。

3.4.4 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素的使用一直存在爭議，目前并無循證醫(yī)學依據(jù)支持[9-10]，筆者建議COVID-19疾病早期或輕型患者不必使用。但若出現(xiàn)影像學進展、血氧飽和度明顯下降、CRP水平升高時，即常規(guī)的治療不能阻止病情進展，可能出現(xiàn)炎癥因子風暴時，推薦小劑量、短療程使用糖皮質(zhì)激素。掌握糖皮質(zhì)激素的使用時機很重要。使用后要密切觀察淋巴細胞計數(shù)、CRP水平、氧合指數(shù)、影像學征象的變化，如改善后可緩慢減量至停藥。

3.4.5 血必凈注射液 血必凈注射液是中藥制劑，一項臨床研究[11]結(jié)果顯示，其可降低重癥肺炎患者病死率。最近由復旦大學附屬中山醫(yī)院牽頭的血必凈注射液治療膿毒癥療效的多中心隨機對照研究[12]也證實了其治療重癥肺炎的療效。但對COVID-19重型和危重型患者的治療效果，則有待進一步證實。

3.4.6 胸腺肽 胸腺肽可誘導T細胞分化，增加細胞因子生成，增強B細胞抗體應答。主要用于各種T細胞缺陷疾病、免疫低下的治療和腫瘤輔助治療。對于重癥肺炎，使用胸腺肽，每天1次，連續(xù)5～7 d，可以增加CD4+、CD4+/CD8+T淋巴細胞比值，降低炎癥因子水平。

3.4.7 康復者血漿 將含有2019-nCoV抗體的康復者血漿用于治療早期COVID-19患者為特異性治療的一種選擇。在使用前應檢測血漿中保護性抗體滴度。

3.5 隨訪康復 若COVID-19重型和危重型患者病情逐漸趨于穩(wěn)定，神志清，氧合改善(paO2/FiO2>200 mmHg)，有自主呼吸，肺部滲出明顯吸收，循環(huán)穩(wěn)定(不需要液體復蘇和升壓藥)，可考慮撤去有創(chuàng)機械通氣。肺康復是治療后期的重要措施，應制訂個體化方案，包括呼吸肌鍛煉、氣道分泌物排出、提高運動耐力、改善呼吸困難。

4 治療相關防護

已有報道顯示醫(yī)務人員被感染，導致整個科室乃至醫(yī)院工作停滯，所以加強醫(yī)務人員的防護很重要。在隔離留觀病房、隔離病房、隔離ICU等區(qū)域救治COVID-19重型和危重型患者的一線醫(yī)務人員的防護尤為重要。

2019-nCoV的傳播途徑主要是飛沫和接觸傳播，氣溶膠和消化道傳播途徑尚不明確。醫(yī)務人員在診療操作過程中應嚴格遵守科學施救原則[13-14]。

4.1 醫(yī)護人員防護 ① 做好防護呼吸道傳染病的知識儲備。② 過度疲勞會降低醫(yī)務人員的免疫力，建立輪休制度，確保一線醫(yī)務人員有合理的休息時間。③ 加強醫(yī)務人員的呼吸道、眼部、手部、身體和其他部位的防護。注意手衛(wèi)生，推薦使用方法：首先將消毒液清洗手部，戴乳膠手套，隨后手套外再使用消毒液清洗；監(jiān)督穿脫防護用品流程，避免污染。穿戴防護物品流程為洗手—戴帽子—戴口罩—穿防護服—戴手套；脫摘防護物品流程為摘手套—洗手—脫隔離衣—洗手—摘口罩、帽子—洗手；鞋套可配合隔離衣或防護服一起使用，但不建議重復使用。

4.2 接觸環(huán)境防護 醫(yī)務人員和COVID-19患者接觸的診室，建議每天進行環(huán)境消毒，如：紫外線消毒；使用通風裝置或負壓病房；使用含氯消毒液在物體表面進行擦拭消毒，但可能會有遺漏；有條件時可使用過氧化氫霧化裝置對所有的物體表面進行消毒。

4.3 診療操作防護 在獲取呼吸道標本、吸痰、氣管插管、氣管切開、機械通氣等可能產(chǎn)生氣溶膠或造成血液、體液和分泌物等噴濺的操作時，醫(yī)務人員須穿戴專業(yè)防護裝備(personal protective equipment，PPE)：醫(yī)用防護口罩(N95口罩)、護目鏡和(或)防護面罩、手套、護服和鞋套。如果可能接觸患者血液、體液、分泌物或排泄物，需戴雙層乳膠手套。

原則上不建議使用一些藥物的霧化治療。霧化治療過程中，患者很容易將病毒以氣溶膠的形式呼出。因為目前尚無帶有單向閥的霧化裝置，即患者可以通過霧化將藥物吸入，但呼出時須經(jīng)過特殊設備過濾，這樣既可保護自己，也能保護周圍環(huán)境衛(wèi)生。所以應避免霧化治療污染整個房間，出現(xiàn)潛在風險。

4.4 標本采集和處理 對于上呼吸道標本的采樣，通常采用鼻咽拭子，老年患者可聯(lián)合口咽+鼻咽拭子或抽吸標本。以鼻咽拭子為例：在采光良好的情況下，要求患者頭部后仰70°，拭子自鼻孔垂直面部方向插入，擦拭鼻根部。建議不要站在患者正前方，避免患者飛沫噴濺。下呼吸道標本的采樣(如深咳痰液、呼吸道抽取物、支氣管灌洗液、肺泡灌洗液、支氣管鏡下肺活組織檢查標本)建議使用密閉裝置，減少支氣管鏡等操作。

在COVID-19確診或疑似患者的標本檢測完成后，應對標本進行高壓滅菌。醫(yī)療廢棄物收集桶應標注“新型冠狀病毒感染肺炎”，在醫(yī)療機構暫存時間不超過24 h，由專用醫(yī)療廢物運輸車轉(zhuǎn)運至最終醫(yī)療廢物處置單位，并進行集中處置，以防止病毒泄露，確保生物安全。

5 總 結(jié)

在COVID-19確診患者中，重癥肺炎患者比例占近20%，不容忽視。目前尚無治療COVID-19的特效藥物，加強支持治療、積極氧療和呼吸支持是治療重點。一些抗病毒藥物，如瑞德西韋、阿比朵爾對COVID-19是否有效，能否縮短病程和病毒清除時間，目前正在進行相關的臨床研究以明確。糖皮質(zhì)激素的使用一直存在很多爭議，目前尚無循證醫(yī)學依據(jù)支持；血必凈注射液對重型COVID-19患者的治療效果，有待進一步證實。嚴格堅持科學施救原則，做好在隔離留觀病房、隔離病房、隔離ICU等區(qū)域救治COVID-19重型和危重型患者的醫(yī)務人員的防護很重要。