劉 磊綜述 謝 彬 楊國康審校

冠狀動脈慢血流現(xiàn)象(Coronary Slow Flow Phenomenon，CSFP)系指冠狀動脈造影(Coronary Arteriography, CAG)患者在排除阻塞性心外膜冠狀動脈疾病情況 (冠狀動脈正常或狹窄程度≤40%)下，出現(xiàn)的遠端血管造影劑灌注延遲現(xiàn)象。最早由Tambe等[1]觀察到這一現(xiàn)象并報道其約占不穩(wěn)定型心絞痛入院患者總數(shù)的4%。隨著近年來對冠狀動脈疾病認識的深入及CAG技術(shù)的普及，CSFP受到更多關(guān)注，國內(nèi)外有關(guān)CSFP危險因素及臨床診療等相關(guān)文獻報道也不斷增多。本文對相關(guān)研究資料進行初步歸納整理，希望能為CSFP發(fā)病機制和臨床診療研究提供線索與幫助。

1 CSFP危險因素

CSFP發(fā)病機制尚不清楚。目前，較多研究認為動脈粥樣硬化、血管內(nèi)皮功能障礙、慢性炎癥、機體代謝紊亂、氧化應(yīng)激反應(yīng)、微血管功能障礙等為其重要危險因素，這些因素可獨立作用，亦可相互影響，互相促進，導(dǎo)致CSFP的發(fā)生發(fā)展。

1.1 動脈粥樣硬化

Pekdemir等[2]對CSFP患者進行冠狀動脈壓和血流儲備分數(shù)(Fractional Flow Reserve, FFR)測定以及血管內(nèi)超聲(Intravenous Ultrasound, IVUS)檢查發(fā)現(xiàn)FFR降低時，TIMI幀計數(shù)(TIMI Frame Count，TFC)高于基線閾值，兩者呈顯著負相關(guān)，而IVUS發(fā)現(xiàn)血管鈣化、粥樣斑塊形成、血管內(nèi)膜增厚與FFR呈負相關(guān)。國內(nèi)也有相關(guān)研究報道[3,4]CSFP組患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度(Carotid Intima Media Thickness, CIMT)明顯高于正常對照組，且冠脈血流速度與CIMT呈負相關(guān)。

1.2 血管內(nèi)皮功能障礙

一氧化氮(NO)和內(nèi)皮素(ET-1)是重要的局部血管舒縮調(diào)節(jié)因子。Sezgin等[5]測定CSFP患者和正常人群血漿ET-1、NO水平顯示，CSFP患者ET-1水平明顯高于正常組，NO低于正常組，表明CSFP與冠脈血管內(nèi)皮舒縮可能存在密切關(guān)聯(lián)，即內(nèi)皮功能出現(xiàn)紊亂，使其分泌NO 及 ET-1失調(diào)，導(dǎo)致血漿ET-1升高和NO濃度降低，以及ET-1/NO比例失衡，最終可能導(dǎo)致CSFP。

1.3 慢性炎癥

炎癥是許多心血管事件的重要因素。Turhan等[6]的檢查結(jié)果顯示CSFP患者血清內(nèi)皮細胞間黏附因子(ICAM-1)、血管-細胞黏附因子(VCAM-1)和E-選擇素等水平明顯高于正常對照組，提示炎性因子水平升高和炎癥可能活化血管內(nèi)皮細胞引起冠狀動脈血流減慢。Yazici等[7]發(fā)現(xiàn)高表達炎性因子如C反應(yīng)蛋白(C-reactive Protein, CRP)等可能增加冠狀動脈微血管阻力，并且損傷內(nèi)皮細胞，從而誘發(fā)微血管性心絞痛，提示炎性因子高表達對于CSFP具有重要作用。另外，Kuyumcu等[8]采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清Nesfatin-1(一種新型神經(jīng)肽)水平，CSFP組顯著低于正常對照組，成為CSFP重要影響因子。此外，包括miRNA-126、白細胞介素-1、腫瘤壞死因子α等炎癥相關(guān)因子水平亦與冠脈血流緩慢呈明顯負相關(guān)[9,10]。

1.4 機體代謝紊亂

Elbasan等[11]研究發(fā)現(xiàn),CSFP患者(不論男女性)的TFC與其血清尿酸(Serum Uric Acid, SUA)水平呈強正相關(guān)，而與男性、高血壓、糖尿病、吸煙和血清肌酐水平呈弱正相關(guān)；經(jīng)多因素回歸分析顯示，只有SUA水平與CSFP獨立相關(guān)，因此認為高SUA可能是CSFP發(fā)病原因之一。Kalayci等[12]選擇93例CAG接近正常患者作為研究對象，根據(jù)TFC水平分為對照組和CSFP組，兩組的維生素D(VitD)水平無明顯差異，而CSFP組VitD水平與右冠狀動脈血管的TFC呈弱負相關(guān)。

1.5 氧化應(yīng)激反應(yīng)

氧化應(yīng)激是指體內(nèi)氧化與抗氧化失衡，活性氧自由基和活性氮自由基產(chǎn)生過多，酶抗氧化系統(tǒng)和非酶抗氧化系統(tǒng)減弱，氧化程度超出氧化物的清除所導(dǎo)致的組織損傷。拓步雄等[13]測定了CSFP組與正常對照組患者血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)、過氧化脂質(zhì)(LPO)等氧化應(yīng)激指標，結(jié)果顯示CSFP組患者SOD水平較對照組明顯降低, MDA、LPO明顯升高，GSH-PX水平也因患者體內(nèi)自由基生成增多而明顯升高；閆麗英等[14]檢測CSFP患者血清過氧化氫酶(CAT)較對照組明顯減少，而異構(gòu)前列腺素(8-iso-PGF2α)則明顯增加。均提示CSFP患者存在氧化應(yīng)激增強,抗氧化作用減弱。氧化應(yīng)激作用通過損傷血管內(nèi)皮細胞和功能，可能啟動或加速動脈粥樣硬化斑塊形成，進而導(dǎo)致CSFP的發(fā)生。

1.6 冠狀動脈微血管功能障礙(Coronary Microvascular Dysfunction, CMD)

CMD是由冠脈微血管結(jié)構(gòu)和/或功能異常導(dǎo)致的冠脈血流灌注減少，以及心肌細胞缺血缺氧、變性和壞死[15]。CMD的影響因素包括微血管栓塞、微血管狹窄、微血管痙攣以及血流狀態(tài)等，它們可單獨，也可共同作用，相互影響[16]；微血管狹窄與微血管痙攣均可以使冠脈遠端血流阻力增加，從而導(dǎo)致血流減慢。Samad等[17]的研究表明，CSFP患者血液中總膽固醇、甘油三酯水平較高,且總膽固醇水平與CSFP呈正相關(guān)。王靜等[18]也觀察到ET-1、Toll樣受體-4(TLR-4)可能參與冠脈微血管的病理生理過程，可作為CSFP的影響因子。

1.7 其它

近年研究還表明CSFP可能與紅細胞變形性、白細胞聚集性、胰島素抵抗、高血清堿性磷酸酶(ALP)水平、高纖維蛋白原血癥、肥胖、焦慮抑郁狀態(tài)等因素相關(guān)[19-25]。它們的共同作用可引起炎性反應(yīng)、內(nèi)皮細胞功能障礙、氧化應(yīng)激反應(yīng)、微循環(huán)改變等，從而影響冠脈血流速度。

2 臨床診療

2.1 診斷方法

2.1.1TIMI和TFC：TIMI血流分級為半定量分析指標，用于評估心外動脈從TIMI-0到TIMI-3的對比血流。TIMI-2血流涉及遠端血管的延遲充盈，當需要3次或3次以上的心動周期才能使遠端血管充盈時，就認為存在CSFP,這種方法也經(jīng)常用于診斷無復(fù)流現(xiàn)象[26]。TFC這種定量方法是計算冠脈起始端到遠端血管開放所需的幀數(shù)，當獲取圖像的速度為30幀/秒時，如>27幀即可認為CSFP[27]。

2.1.2CAG：CAG是目前診斷CSFP的金標準，目前臨床操作為經(jīng)橈動脈或股動脈路徑，采用標準Judkins法行多體位血管造影。計幀體位分別為:前降支(LAD)右前斜+頭位，回旋支(LCX)右前斜+足位，右冠脈(RCA)正位+頭位。第一幀定義為對比劑完全進入冠狀動脈起始端，最后一幀定義為對比劑首次到達目標動脈的遠端標志分支處。由于LAD較長，因此LAD幀數(shù)除以1.7為校正LAD幀數(shù)。經(jīng)校正后，LAD為36.2±2.6幀，LCX為22.2±4.1幀，RCX為20.4±3幀，至少1支冠脈>2個標準差即為CSFP。若患者存在冠脈擴張、冠脈栓塞、心肌病、嚴重瓣膜性心臟病，或進行PCI以及血管活性藥物治療，則排除CSFP[28,29]。

2.2 治療方法

目前CSFP尚無治療指南，臨床主要針對前述危險因素實施相關(guān)治療，包括以下幾方面。

2.2.1調(diào)整生活方式：改變患者不良生活習慣，包括戒煙和戒酒；肥胖患者減脂減重；高尿酸癥患者低嘌呤飲食；高血壓患者積極控制血壓；保持心情愉悅；適當運動；避免出現(xiàn)焦慮抑郁狀態(tài)等。

2.2.2改善微血管舒縮功能：主要是通過調(diào)整NO/ET-1等改善微血管內(nèi)皮功能，有效減少冠脈血管阻力。硝普鈉屬于硝基擴張血管藥，汪超等[30]對80例臨床CSFP患者予以微導(dǎo)管冠狀動脈內(nèi)硝普鈉給藥，結(jié)果顯示其對冠脈慢血流或無復(fù)流預(yù)防效果明顯優(yōu)于尼可地爾組及正常對照組。療效機理在于硝普鈉作為NO的直接供體，不需要內(nèi)皮細胞代謝酶誘導(dǎo)生成NO而直接到達微血管,松弛小動脈、靜脈平滑肌，發(fā)揮擴張微血管作用，且不影響其它類型平滑肌。硝酸甘油作為治療及預(yù)防心絞痛的常用藥物之一，可以選擇性舒張較大心外膜血管、尤其對直徑>200um的冠脈血管有顯著擴張作用。但由于大多數(shù)冠脈直徑均<200um，微血管內(nèi)皮細胞也缺乏硝酸鹽轉(zhuǎn)化代謝酶，故從機制上不支持用其治療CSFP。

值得一提的是，前列地爾可以如硝普鈉一樣直接擴張微血管，也可以通過上調(diào)血漿NO水平，抑制ET-1升高機制，使冠脈血流明顯改善，還可以通過抑制血小板聚集，增加冠脈血流量[31-33]。還有報道[34]尼可地爾臨床治療CSFP效果很好，該藥物是一種新型ATP敏感鉀離子通道開放劑，還具有釋放NO的作用，兩者共同松弛血管平滑肌，舒張血管，同時減少ATP消耗，改善冠脈血流。此外，Jin等[35]觀察到血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑如替米沙坦可以使血液NO和脂聯(lián)素水平明顯升高，ET-1水平下降，改善內(nèi)皮功能障礙，擴張血管，從而在CSFP治療中發(fā)揮重要作用。

2.2.3抗血小板治療：血小板活性增高能促進血小板黏附聚集以及不斷釋放ADP和血栓烷A2(TXA2)等，促進血液凝固及血栓形成，增加冠脈血流阻力，降低冠脈血流速度。抗血小板治療能防治這種病理進程的發(fā)生發(fā)展。包括阿司匹林、利多格雷、氯吡格雷等，以及可逆性磷酸二酯酶III抑制劑如西洛他唑等口服藥物，即經(jīng)常被用作抗血小板治療。冀慶榮[36]還發(fā)現(xiàn)替羅非班具有較高的血小板膜糖蛋白IIIa/IIb復(fù)合物(GPIIIa/IIb)受體選擇性及可逆性，可有效抑制GPIIIa/IIb受體，并阻滯血小板的聚集，進而預(yù)防和減少血栓形成，因而對CSFP亦有防治作用。但上述藥物明顯改善冠脈血流速度，防治CSFP的確切療效和機制仍需進一步研究。

2.2.4調(diào)脂抗炎等治療：CSFP的發(fā)生發(fā)展與動脈粥樣硬化有關(guān)，抗動脈粥樣硬化治療可使CSFP病患獲益。已有大量證據(jù)顯示他汀類藥物對改善冠脈微循環(huán)障礙具有很好的療效，因其可抑制羥甲基戊二酸甲酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶，有效減少內(nèi)源性膽固醇的合成，而具有顯著降脂作用。目前常用他汀類藥物包括阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀等。Arrivi等[37]曾報告給予瑞舒伐他汀治療可明顯改善急性心力衰竭伴CSFP病人癥狀；他汀類藥物還可能降低血清高敏CRP(hs-CRP)水平，以及改善血管內(nèi)皮功能、抑制血小板聚集、抗氧化、縮小和穩(wěn)定粥樣斑塊等，均有助于治療CSFP，值得臨床運用。

2.2.5中醫(yī)中藥治療： CSFP可歸于中醫(yī) “胸痹”、“心痛”，臨床以活血化瘀、養(yǎng)心活絡(luò)、益氣通脈為治則。岳黎明等[38]將60例CSFP患者隨機等分為試驗組與對照組，均經(jīng)靜脈滴注川芎嗪注射液80mg/天，試驗組同時于冠狀動脈內(nèi)一次性增加注射20mg川芎嗪注射液。7天后發(fā)現(xiàn)兩組內(nèi)皮依賴性血管舒張功能均升高，炎癥因子水平均降低，而試驗組效果更明顯。Wang等[39]觀察了麝香通心滴丸對兩組CSFP患者的短期效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)服用4粒麝香通心滴丸實驗組患者5min后TFC明顯低于自身服藥前，也明確低于對照組，且并不改變患者的基礎(chǔ)心率或血壓，也不影響肝臟或腎臟功能。表明服用麝香通心藥物能被迅速吸收并可能加快冠脈血流速度。其它中藥如丹紅注射液、丹參酮ⅡA制劑、通心絡(luò)膠囊、溫陽活血方、益心飲等[40]，也表現(xiàn)出一定的改善冠脈慢血流作用。但對于中藥改善冠脈慢血流的長期確切療效及安全性尚需大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)研究和驗證。

2.2.6其它治療：能夠改善心絞痛癥狀的鈣通道阻滯劑、β-受體阻滯劑、雙嘧達莫等藥物因為可以擴張冠狀動脈微血管而被用于治療CSFP[41]。心臟康復(fù)理療也能有效加快冠狀動脈血流速度，顯著改善CSFP癥狀，降低患者心血管事件的發(fā)生率[42]。還有研究表明，對于PCI術(shù)中出現(xiàn)的CSFP，采用微導(dǎo)管法聯(lián)合注射硝酸甘油、替羅非班、維拉帕米3種藥物，因其更靠近冠狀動脈微循環(huán)，使其局部藥物濃度升高,比采用指引導(dǎo)管法注射同種同量藥物更安全、更有效[43]。

3 小 結(jié)

CSFP 的病理過程及分子機制目前尚不清楚，其危險因素多且復(fù)雜，包括動脈粥樣硬化及內(nèi)皮功能障礙、慢性炎癥刺激和氧化應(yīng)激、代謝功能紊亂和血流狀態(tài)、精神狀態(tài)等的單獨和相互作用，互相影響和互為因果。臨床治療亦無確切有效的方案和措施，主要針對各種危險因素進行對癥治療，包括調(diào)整生活方式，改善血管功能、抗血小板、調(diào)脂抗炎的藥物治療，以及中醫(yī)中藥治療等均收到較好臨床效果。進一步研究CSFP發(fā)病機制，對提升臨床診治水平，提高患者的生活質(zhì)量，減少心血管意外的發(fā)生至關(guān)重要。

?