曹瑞華

（華南農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)學(xué)院廣東省動物營養(yǎng)調(diào)控重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州 510642）

眾所周知，我國是世界第一畜牧業(yè)大國，每年生豬出欄量約7 億頭，約占世界生豬總出欄量的50%。同時(shí)，也是世界上最大的抗生素生產(chǎn)和使用國之一，每年約有占總產(chǎn)量一半的抗生素用于畜禽生產(chǎn)。多年來，抗生素在治療人類炎癥和畜禽疾病防治、促生長等方面居功至偉[1]。而抗生素發(fā)揮生理作用主要通過影響病原微生物的結(jié)構(gòu)和干擾其代謝過程[2]。但隨之抗生素的大量濫用也導(dǎo)致了嚴(yán)重的問題，比如細(xì)菌耐藥性和藥物殘留，誘發(fā)“超級細(xì)菌“的顯現(xiàn)，已經(jīng)成為耐藥菌產(chǎn)生的重要原因之一，并且再加上動物產(chǎn)品中殘留的抗生素和由于飼料中添加的抗生素會隨糞便排放至環(huán)境，不但破壞生態(tài)環(huán)境中原有的微生物區(qū)系，還使糞便等廢棄物難以被微生物分解，從而污染水源、土壤等環(huán)境，對全球的發(fā)病率和死亡率構(gòu)成了實(shí)質(zhì)性的威脅，從而引發(fā)食品安全、環(huán)境污染等諸多問題，嚴(yán)重威脅到人類的生命健康與安全[3-4]。因此，“后抗生素時(shí)代”已經(jīng)來臨，探索“安全、綠色和高效、實(shí)用”的新型抗生素替代物迫在眉睫，目前以抗菌肽、中草藥提取物、益生菌、酸化劑、酶制劑和功能性氨基酸等為代表的新興抗生素替代品以及其他的無抗養(yǎng)殖技術(shù)的開發(fā)已成為研究的熱點(diǎn)。

1 抗生素

1986 年，瑞典實(shí)行全面禁止在畜禽飼料中添加抗生素，成為世界是第一個(gè)不準(zhǔn)使用抗生素的國家；1997 年，歐盟委員會禁止所有歐盟成員國使用阿伏霉素作為飼料添加劑，而在2006 年，歐盟成員國就著手了畜牧生產(chǎn)中的全面“禁抗”[5]。緊隨其后，美國和日本等國家也相繼出臺了在畜牧養(yǎng)殖中限用或禁用抗生素的相關(guān)法規(guī)[6]。我國作為畜牧養(yǎng)殖大國，在食用動物生產(chǎn)方面抗生素使用量約占全球抗生素使用量的30%，抗生素的合理使用在我國也受到高度重視[7]。2015年我國禁止洛美沙星、培氟沙星、氧氟沙星、諾氟沙星4種人獸共用抗菌藥物用于食品動物；2016 年禁止硫酸黏菌素預(yù)混劑用于動物促生長，2017 年禁止非潑羅尼應(yīng)用于食品動物；2018年5月禁止喹乙醇、氨苯胂酸、洛克沙胂3種獸藥用于食品動物，養(yǎng)殖業(yè)僅剩11 種抗菌藥允許添加到商品飼料中長期使用，因此，“禁抗”“減抗”和“替抗”已經(jīng)成為不可避免的趨勢。2017年1月我國農(nóng)業(yè)部發(fā)布了最新藥物飼料添加劑品種目錄和使用規(guī)范，切實(shí)加強(qiáng)藥物飼料添加劑管理，規(guī)范飼料生產(chǎn)環(huán)節(jié)和養(yǎng)殖環(huán)節(jié)獸藥使用行為；2018 年起重點(diǎn)推進(jìn)獸用抗菌藥使用減量化行動，逐步實(shí)現(xiàn)全國范圍內(nèi)獸用抗菌藥用量“零增長；2020 年將實(shí)現(xiàn)全面推行無抗化行動計(jì)劃，不再允許飼料中添加“藥物飼料添加劑”，并且同年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)全身性藥物治療細(xì)菌感染。中華人民共和國農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告發(fā)布第194 號宣告自2020 年1 月1 日起，退出除中藥外的所有促生長類藥物飼料添加劑品種，獸藥生產(chǎn)企業(yè)停止生產(chǎn)、進(jìn)口獸藥代理商停止進(jìn)口相應(yīng)獸藥產(chǎn)品；自2020年7月1日起，飼料生產(chǎn)企業(yè)停止生產(chǎn)含有促生長類藥物飼料添加劑（中藥類除外）的商品飼料。

2 青蒿素的藥理作用

青蒿素及其衍生物是目前治療瘧疾最有效的藥物，一種從中藥中發(fā)現(xiàn)的具有獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)的倍半萜烯內(nèi)酯化合物，來源于紫草屬植物黃花蒿，具有作用迅速、效力高、毒性低、半衰期短等特性。從多方面看，青蒿素是一種令人著迷的藥物。青蒿素的傳奇發(fā)現(xiàn)及作為抗瘧藥物的卓越效力和影響力使其一登上世界舞臺就受到了極大關(guān)注。后來的人們在青蒿素作用機(jī)制的探究中做了大量工作，發(fā)現(xiàn)在鼠類瘧疾試驗(yàn)中顯示出了100%的驚人療效，從而毫無疑問地確認(rèn)了青蒿提取物的高度有效性。在2006 年，WTO 宣布改變其治療瘧疾的策略，充分利用青蒿素聯(lián)合療法（ACT）作為治療瘧疾的一線療法[12]。目前，ACT仍然是最有效和最推薦的抗瘧疾療法。

青蒿素療法具備患者耐受性良好和價(jià)格低廉的特點(diǎn)，使得青蒿素成為一個(gè)特別值得開發(fā)其新功能的藥物。事實(shí)上，自從青蒿素首次被世界認(rèn)知以來，人們對青蒿素抗瘧活性以外的藥理作用的研究興趣一直在穩(wěn)步增長[8]。雖然瘧疾仍然是青蒿素被批準(zhǔn)治療的唯一疾病，但后來的人們認(rèn)真探索了青蒿素在抗癌、抗炎及抗病毒等方面的藥理活性。本文簡要地總結(jié)了青蒿素在其他疾病領(lǐng)域的研究成果，特別是在免疫疾病領(lǐng)域，用以作為未來藥物研發(fā)的一扇窗口。

據(jù)報(bào)道，青蒿素能誘導(dǎo)線粒體凋亡和其他形式的癌細(xì)胞凋亡，如導(dǎo)致壞死、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移血管新生及組織癌細(xì)胞周期等[9-14]。這些結(jié)果與氧化損傷、DNA 損傷以及哺乳動物雷帕霉素蛋白（mTOR）、NF-kB、Wnt-catenin等信號通路的相互作用密切相關(guān)[15-18]。最近的研究也將青蒿素誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性與氧化損傷和溶酶體功能緊密聯(lián)系在一起，重點(diǎn)關(guān)注鐵在導(dǎo)致鐵依賴型細(xì)胞死亡中的作用[19-21]。特別是溶酶體介導(dǎo)的自噬條件下的鐵蛋白降解釋放出的游離亞鐵，從而導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡和鐵介導(dǎo)的ROS生成[10,22]。據(jù)報(bào)道，自噬是一種能夠被青蒿素激活的細(xì)胞過程，但對癌癥細(xì)胞存活和細(xì)胞毒性的影響尚不明確[22]。顯然，自噬、溶酶體活性、游離性亞鐵及鐵依賴性的細(xì)胞鐵死亡之間的關(guān)系是青蒿素抗癌研究機(jī)制的未知領(lǐng)域。另外，鑒于免疫調(diào)調(diào)節(jié)藥物在癌癥治療中的復(fù)雜作用，青蒿素通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性和產(chǎn)生發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的潛在能力值得關(guān)注[23-25]。

除了抗癌活性，青蒿素在治療其他疾病領(lǐng)域方面的潛力也在被廣泛研究。特別是針對自身免疫疾病的抗炎作用已在一系列疾病模型中得到驗(yàn)證[26]。青蒿素對皰疹、乙型和丙型肝炎病毒表現(xiàn)出了較強(qiáng)的抗病毒作用，并且對包括血吸蟲病在內(nèi)的其他寄生蟲表現(xiàn)出治療作用[27-28]。因此，青蒿素也有可能替代抗生素，在畜牧業(yè)領(lǐng)域發(fā)揮其潛在的價(jià)值。青蒿素具有作用迅速、效力高、毒性低、半衰期短等特性，是目前在人類醫(yī)學(xué)研究中的相對透徹的中草藥提取物，有廣泛的藥用價(jià)值，可以與抗生素相媲美的天然活性藥物，同樣具有價(jià)格低廉的特性。最為重要的是，青蒿素不容易出現(xiàn)耐藥性，后期若發(fā)生類似的情況，可適當(dāng)延長用藥時(shí)間，或更換青蒿素聯(lián)合療法中已產(chǎn)生抗藥性的輔助藥物，未來完全有希望控制好青蒿素抗藥性的現(xiàn)象。當(dāng)然，也必須盡一切努力確保在不損害當(dāng)前應(yīng)用的前提下充分發(fā)揮青蒿素的潛力。

3 小 結(jié)

青蒿素類藥物給世界抗瘧事業(yè)帶來了曙光。青蒿素的有效性、安全性及廉價(jià)性使其成為抗瘧疾的一線藥物，挽救了數(shù)以百萬的生命。自從青蒿素被發(fā)現(xiàn)以來，國際社會的共同努力已經(jīng)使其成為最理想的抗瘧藥物。其他領(lǐng)域的研究成果同樣也表明，青蒿素在抗癌方面也具有廣泛的應(yīng)用前景。未來的研究將確保青蒿素在以往優(yōu)勢領(lǐng)域發(fā)揮更大的作用。