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單基因遺傳性腦小血管病的研究進(jìn)展

2020-12-29 16:26李瑩喻明陳小容徐磊
實(shí)用心腦肺血管病雜志 2020年1期
關(guān)鍵詞:遺傳性白質(zhì)認(rèn)知障礙

李瑩,喻明,,陳小容,徐磊

腦小血管?。╟erebral small vessel disease,CSVD)是一種腦小靜脈、小動(dòng)脈及其穿支動(dòng)脈、毛細(xì)血管等病變導(dǎo)致的腦功能損傷綜合征,可引發(fā)大腦白質(zhì)、灰質(zhì)核團(tuán)等病變[1]。CSVD 主要病理改變?yōu)槟X小血管呈淀粉樣或纖維素樣變性、狹窄、閉塞或出血,進(jìn)而出現(xiàn)新發(fā)皮質(zhì)下梗死、腦白質(zhì)高信號(hào)、腔隙性梗死、微出血、血管周圍間隙擴(kuò)大及腦萎縮[2]。相關(guān)研究表明,年齡、吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥等是CSVD 的危險(xiǎn)因素,但CSVD 具體發(fā)病機(jī)制目前尚不完全明確,部分患者受遺傳因素影響[3-4]。

CSVD 是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的重要原因之一[5]。根據(jù)單基因遺傳病導(dǎo)致血管病變的機(jī)制可將CSVD 分為血管平滑肌細(xì)胞病〔包括伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈?。–ADASIL)、伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦動(dòng)脈?。–ARASIL)〕、血管間質(zhì)性疾病〔包括腦淀粉樣血管?。–AA)、遺傳性膠原蛋白病〕、血管內(nèi)皮細(xì)胞病〔如染色體顯性遺傳視網(wǎng)膜血管病伴大腦白質(zhì)腦?。ˋD-RVLC)〕、血管代謝性疾病〔Fabry 病、線粒體腦肌病、乳酸酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合征(MELAS)〕等,本文主要綜述了單基因遺傳性CSVD 的遺傳方式、病理特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)等,以期為臨床有效診治此類疾病提供參考。

1 血管平滑肌細(xì)胞病

1.1 CADASIL CADASIL 是 第19 號(hào) 染 色 體 上 的Notch 3 基因位點(diǎn)突變所致的一種常染色體顯性遺傳性CSVD[6],其動(dòng)脈病變?yōu)榉堑矸蹣幼冃?、非?dòng)脈硬化性病變,可累及全身動(dòng)脈,患者常呈卒中樣表現(xiàn)。CADASIL 主要發(fā)病機(jī)制為Notch 3基因位點(diǎn)突變、類表皮生長(zhǎng)因子重復(fù)序列(EGFR)結(jié)構(gòu)改變及Notch 3 ECD 異常沉積[7],其中Notch 3 基因位點(diǎn)突變包括框內(nèi)插入及缺失,剪切、錯(cuò)義突變,其中約95%為錯(cuò)義突變,80%基因位點(diǎn)突變?yōu)閴A基C →T,可進(jìn)一步導(dǎo)致EGFR結(jié)構(gòu)和功能改變,致使其有害性增加、復(fù)合物沉積及異常聚合物沉積而損傷腦小血管,導(dǎo)致小動(dòng)脈平滑肌壞死,造成血管壁增厚、管腔狹窄,但其具體致病機(jī)制尚未完全明確[8];Notch3ECD 可使細(xì)胞外基質(zhì)過多沉積,進(jìn)而對(duì)腦小血管造成多重毒性損傷[9],因此臨床將Notch3ECD 蛋白異常沉積并于血管平滑肌細(xì)胞表面形成嗜鋨顆粒作為診斷CADASIL 的“金標(biāo)準(zhǔn)”[10]。

CADASIL 起病慢,好發(fā)于青年人群,主要臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能進(jìn)行性下降、先兆性偏頭痛、精神障礙、抑郁、情感障礙(為主)、躁狂、幻覺和妄想等[11]。有研究表明,50%以上認(rèn)知障礙患者可在65 歲前逐漸發(fā)展為癡呆[10]。CADASIL 所致認(rèn)知障礙患者主要表現(xiàn)為執(zhí)行力、注意力下降,與皮質(zhì)下梗死相關(guān)[11],影像學(xué)檢查可見皮質(zhì)下多發(fā)腔隙性損傷[12]、腦室周圍和深部白質(zhì)廣泛異常白質(zhì)信號(hào)(顳葉及外囊常見),雙側(cè)顳葉前部和外囊受損對(duì)診斷CADASIL 致認(rèn)知障礙的敏感度和特異度均較高。有研究表明,約90%的CADASIL 致認(rèn)知障礙患者存在中重度顳葉前部受損,93%存在外囊受損[10];顱腦磁共振成像(MRI)檢查可見腦部多發(fā)微出血,因此MRI 也是其重要的檢查手段。

1.2 CARASIL CARASIL 是第10 號(hào)染色體上的HTRA1 基因突變引起的常染色隱性遺傳性CSVD[13-14],患者臨床表現(xiàn)、病理特征與CADASIL 相似,但CARASIL 病理表現(xiàn)為血管平滑肌缺失和排列紊亂,無(wú)嗜鋨顆粒及淀粉樣蛋白沉積。CARASIL 導(dǎo)致HTRA1 蛋白酶活性降低,成熟轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β 信號(hào)增多[15],進(jìn)而促使組織纖維化,導(dǎo)致多功能蛋白聚糖和纖連蛋白EDA 結(jié)構(gòu)域在腦小血管內(nèi)膜大量沉積[16]。CARASIL 基因突變類型包括純合突變、無(wú)義/錯(cuò)義突變、雜合缺失、純合錯(cuò)義或無(wú)義等,CAI 等[17]發(fā)現(xiàn)CARASIL 一種新型突變?yōu)榧兒弦拼a突變(c.161_162insAG;p.Gly56Alafs*160),主要特征性表現(xiàn)為多發(fā)微出血。

CARASIL 是一種罕見的常染色體隱性遺傳性CSVD,目前日本、中國(guó)及印度等東南亞國(guó)家病例報(bào)道較多,一般男性發(fā)病率高于女性。CARASIL 發(fā)病年齡主要為20~40 歲,多數(shù)患者在30 歲左右即出現(xiàn)進(jìn)行性認(rèn)知功能下降,約50%患者呈卒中樣發(fā)?。?8]。CARASIL 伴卒中樣反復(fù)發(fā)作或進(jìn)行性認(rèn)知功能下降者主要表現(xiàn)為注意力、執(zhí)行力、信息加工能力降低等,可進(jìn)一步發(fā)展為癡呆;CARASIL 無(wú)卒中樣發(fā)病者主要表現(xiàn)為假性球麻痹、癇性發(fā)作和錐體束征、情感障礙,非神經(jīng)系統(tǒng)癥狀主要表現(xiàn)為反復(fù)腰痛、關(guān)節(jié)退行性病變、椎間盤突出等[7]。CARASIL 患者顱腦MRI 檢查可見丘腦、基底核區(qū)或腦干腔隙性梗死,彌漫性腦白質(zhì)病變及多發(fā)皮質(zhì)下梗死[16],疾病晚期可見彌漫性腦萎縮和微出血。

2 血管間質(zhì)性疾病

2.1 CAA CAA 是以β 淀粉樣蛋白(Aβ)沉積在軟腦膜和皮質(zhì)的中小動(dòng)脈、靜脈和毛細(xì)血管血管壁為病理改變的CSVD[19]。CAA 是非老年高血壓患者自發(fā)性腦出血的重要誘因[20],患者主要臨床表現(xiàn)為認(rèn)知障礙、腦缺血發(fā)作及血管炎[21],伴認(rèn)知障礙者腦白質(zhì)病變速度較快[22]。目前CAA 的具體發(fā)病機(jī)制尚不完全明確,可能與載脂蛋白E(ApoE)表達(dá)致Aβ 在血管壁大量沉積有關(guān)。相關(guān)研究表明,大量Aβ 異常沉積于血管壁可介導(dǎo)血管免疫反應(yīng),導(dǎo)致血管炎性反應(yīng),進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞[23]。CAA 分為散發(fā)型和遺傳型,其中散發(fā)型CAA 常發(fā)生于非老年高血壓患者,發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而逐漸升高,CAA 并發(fā)認(rèn)知功能損傷患者的臨床特征與血管性癡呆相似[22];有研究表明,散發(fā)型CAA 與α 抗糜蛋白酶基因、早老素基因、ApoE、腦啡肽酶基因突變有關(guān)[23]。遺傳型CAA 可分為冰島型腦出血伴淀粉樣病變、荷蘭型腦出血伴淀粉樣病變及家族性淀粉樣多發(fā)神經(jīng)病,其中冰島型腦出血伴淀粉樣病變是第20 號(hào)染色體半胱氨酸蛋白酶抑制劑C 突變所致的常染色體顯性遺傳病,其中亮氨酸被谷氨酸所替代并形成淀粉樣蛋白沉積于腦小動(dòng)脈或微動(dòng)脈[20];荷蘭型腦出血伴淀粉樣病變是一種常染色體顯性遺傳病,臨床較多見,且發(fā)病年齡早于散發(fā)型CAA[21],以血管性癡呆、反復(fù)出血及腦白質(zhì)病變?yōu)橹饕卣?;家族性淀粉樣多發(fā)神經(jīng)病是第18號(hào)染色體上甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因突變所致,易損傷直徑較小的自主神經(jīng)及感覺神經(jīng),可導(dǎo)致腦出血、腦膜淀粉樣變或蛛網(wǎng)膜下腔出血[24]。

多數(shù)CAA 患者無(wú)明顯癥狀,僅少數(shù)出現(xiàn)腦出血、腦缺血發(fā)作、認(rèn)知障礙、癡呆、局灶性神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)作等[20]。相關(guān)研究表明,CAA 伴認(rèn)知障礙患者主要表現(xiàn)為特定認(rèn)知領(lǐng)域功能下降,可導(dǎo)致定向力、記憶力、計(jì)算力、注意力等認(rèn)知功能下降,尤其是感知速度及情感記憶損傷較重[20]。大部分阿爾茨海默病患者合并CAA,其中約50%認(rèn)知障礙患者可發(fā)展為老年癡呆[25]。CAA 影像學(xué)表現(xiàn)為皮質(zhì)下梗死或出血,其中采用MRI 檢查可見早期缺血、出血灶,磁敏感加權(quán)成像(SWI)較敏感[18],額葉、頂葉、顳葉病灶較枕葉少,深部白質(zhì)、基底核區(qū)和丘腦極少受累[26]。

2.2 遺傳性膠原蛋白病 遺傳性膠原蛋白病是COL4A1/COL4A2 基因突變導(dǎo)致的可累及多組織器官的CSVD,COL4A1/COL4A2 編碼上的Ⅳ型膠原是腦血管內(nèi)皮細(xì)胞基底膜的主要成分[27]。

COL4A1 基因位于第13 號(hào)染色體,編碼為Ⅳ型膠原α1鏈,基因突變主要集中在編碼α 膠原蛋白區(qū)域序列的外顯子24~49 區(qū)域[28],其中GLY-X-Y 序列突變較常見[18],可導(dǎo)致甘氨酸殘基改變,進(jìn)而致使血管基底膜結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定[29]。膠原蛋白沉積在細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外而使腦小血管脆性增加,在一定條件下可導(dǎo)致出血[30]。有研究表明,遺傳性膠原蛋白病除與基因突變、腦出血相關(guān)外,基因的單核苷酸多態(tài)性還可能影響患者出血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[27]。COL4A1 基因突變可能是常染色體隱性遺傳或顯性遺傳,GOULD 等[31]研究表明,COL4A1 基因突變與常染色體顯性遺傳的小兒腦癱和腦室穿通畸形有關(guān);劉子良等[15]研究表明,COL4A1 基因突變引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變包括自發(fā)性腦出血、偏頭痛、老年癡呆、小兒偏癱、癲癇、肌張力異常及精神障礙等。對(duì)于青年COL4A1 基因突變者,首發(fā)癥狀為卒中,此外還可出現(xiàn)血尿、肌痙攣、雷諾現(xiàn)象等。COL4A1 基因突變致CSVD 患者主要病理改變?yōu)槟X白質(zhì)病變、腔隙性腦梗死及微出血,部分患者出現(xiàn)視網(wǎng)膜動(dòng)脈病變、腎病、動(dòng)脈瘤等[15]。COL4A1 基因突變導(dǎo)致的不同表型取決于遺傳及環(huán)境因素,其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)是其核心癥狀[18],影像學(xué)主要表現(xiàn)為深部白質(zhì)多發(fā)缺血,其中出血與微出血較常見,部分可見腦室穿通畸形[32]。

COL4A2 基因突變?yōu)槌H旧w顯性遺傳性疾病,與COL4A1 基因呈成對(duì)分布,患者主要臨床表現(xiàn)與COL4A1 基因突變相似,但RANNIKM?E 等[29]研究表明,COL4A2 基因突變與癥狀性小血管病尤其是深部腦出血存在關(guān)聯(lián),因此COL4A2 基因突變患者腦出血較常見。

3 血管內(nèi)皮細(xì)胞病

AD-RVLC 是視網(wǎng)膜血管病變和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變參與的一種常染色體顯性遺傳性疾病,包括伴視網(wǎng)膜病-腎病-卒中的遺傳性內(nèi)皮細(xì)胞?。℉ERNS)、遺傳性血管視網(wǎng)膜?。℉VR)及大腦視網(wǎng)膜血管?。–RV)。AD-RVLC 是第3 號(hào)染色體上羧基末端TREX1 基因轉(zhuǎn)移(移碼突變)導(dǎo)致血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)受損而影響物質(zhì)交換,導(dǎo)致血管硬化甚至閉塞[33]。TREX1 基因突變有37 種,包括無(wú)義/錯(cuò)義突變18 種、大的插入1 種、小的缺失5 種、小的插入13 種[34]。AD-RVLC首先在中國(guó)報(bào)道,而關(guān)于TREX1 基因突變的相關(guān)報(bào)道較少,且TREX1 基因不同位點(diǎn)突變患者的臨床表現(xiàn)不同。近期有研究表明,TREX1 基因突變位點(diǎn)為c.531 C>T、c.734dupC 時(shí),可能會(huì)導(dǎo)致Aicardi-Goutieres 綜合征1 型、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、家族性凍瘡狼瘡等免疫系統(tǒng)疾?。?5]。

HERNS 是一種極其罕見的常染色體顯性遺傳性疾病,早期表現(xiàn)為視神經(jīng)和腎臟損傷,并逐漸出現(xiàn)腦功能損傷等,其中神經(jīng)系統(tǒng)受累主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能損傷、短暫性腦缺血發(fā)作、癲癇、卒中、偏頭痛、情感障礙。HERNS 患者除有ADRVLC 表現(xiàn)外,還可出現(xiàn)高血壓、肝病、腎病及輕度雷諾現(xiàn)象等多器官受累表現(xiàn),故又稱為AD-RVLC 和多系統(tǒng)損傷,其血管病理變化主要發(fā)生在額頂葉白質(zhì)、基底核區(qū)、腦橋及小腦[36];影像學(xué)表現(xiàn)為不規(guī)則深部白質(zhì)增強(qiáng)病灶,有明顯水腫占位效應(yīng),而后可逐漸發(fā)展為多發(fā)病灶[37],造成腔隙性腦梗死。

4 血管代謝性疾病

4.1 Fabry 病 Fabry 病是一種進(jìn)展緩慢的X 染色體連鎖的遺傳鞘糖脂類代謝性疾病,是一種罕見的遺傳性溶酶體貯積癥[38],主要因GLA 基因突變導(dǎo)致鞘糖脂積聚于血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞而使各器官受累。GLA 基因編碼上α-半乳糖苷酶A 突變可導(dǎo)致α-半乳糖苷酶A 活性降低,導(dǎo)致神經(jīng)酰胺三己糖苷(Gb3)沉積于神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、腎臟、心臟、眼等各系統(tǒng)細(xì)胞內(nèi)而引起血管壁改變,造成腦功能紊亂、血管壁擴(kuò)張,最終導(dǎo)致腦血管狹窄、閉塞,造成大腦局部血供減少、慢性腦白質(zhì)缺血、缺血性卒中及周圍神經(jīng)病變等[39],且相應(yīng)病變組織細(xì)胞(包括腦小血管、眼、腎臟等)中可見嗜鋨樣髓樣小體[32]。

Fabry 病患者體內(nèi)堆積的Gb3 可通過血漿進(jìn)入神經(jīng)元,進(jìn)而影響離子通道蛋白等重要蛋白功能,引發(fā)周圍及中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷[38],其中周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷包括神經(jīng)疼痛、肢體感覺異常、運(yùn)動(dòng)障礙、自主神經(jīng)受累(少汗或無(wú)汗),并常以神經(jīng)疼痛為首發(fā)癥狀;中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷表現(xiàn)為短暫性腦缺血發(fā)作和缺血性腦卒中[40],其中缺血性腦卒中表現(xiàn)為顱內(nèi)多發(fā)小血管病變致眩暈、偏癱、偏盲、構(gòu)音障礙和共濟(jì)失調(diào)等[38],也可表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)非特異性損傷,如認(rèn)知障礙、頭痛、注意力下降等[41]。Fabry 病患者腦血管損傷最易累及后循環(huán)系統(tǒng)血管,顱腦MRI 檢查可見雙側(cè)丘腦對(duì)稱性T2 呈高信號(hào)影,但影像學(xué)陽(yáng)性率較低[18]。有研究顯示,F(xiàn)abry 病患者存在進(jìn)展性腦白質(zhì)損傷,可能與認(rèn)知功能損傷和無(wú)癥狀性腦卒中有一定關(guān)系[42]。

4.2 MELAS MELAS 是一種罕見的母系遺傳病,主要由線粒體DNA 或核DNA 缺陷導(dǎo)致線粒體功能缺陷,該疾病患者神經(jīng)系統(tǒng)及肌肉損傷嚴(yán)重,可導(dǎo)致腦局部代謝紊亂和神經(jīng)元興奮性損傷[43]。線粒體DNA 缺陷或核DNA 缺陷為遺傳性或獲得性[44],多數(shù)MELAS 患者基因突變?yōu)榫幋a亮氨酸t(yī)RNA 上A3243G 基因位點(diǎn)突變[45]。研究表明,同一位點(diǎn)突變的臨床表現(xiàn)可不同,不同位點(diǎn)堿基置換的臨床表現(xiàn)可相同[46],提示MELAS 具有遺傳異質(zhì)性。相關(guān)研究表明,MELAS 患者肌肉組織活檢可見肌纖維大小不等及破碎的紅纖維;腦組織病理特征為腦組織海綿狀變性,病變神經(jīng)元有變性、缺失或繼發(fā)性脫髓鞘改變及星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖,周圍組織出現(xiàn)小片狀軟化或壞死、小血管異常增多,血管狹窄甚至閉塞[44]。

MELAS 患者發(fā)病年齡常<45 歲,多伴神經(jīng)系統(tǒng)損傷,兒童主要臨床表現(xiàn)為癲癇、智力發(fā)育遲緩、頭痛等;成年人以認(rèn)知障礙為主,并可伴有卒中樣發(fā)作、頭痛、語(yǔ)言障礙、癲癇發(fā)作等,其他系統(tǒng)損傷可出現(xiàn)聽力下降、肌無(wú)力、肌萎縮、運(yùn)動(dòng)不耐受、心肌病、腎病等[44]。MELAS 患者多有家族史,但典型的MELAS 家系患者較少,急性期患者顱腦MRI 檢查可見顳枕部皮質(zhì)下彌散加權(quán)成像(DWI)呈高信號(hào)影,大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)層狀壞死,此外還可表現(xiàn)為部分基底核區(qū)鈣化、腦室擴(kuò)大、腦萎縮[18],病灶可隨治療逐漸縮小或消失。

5 小結(jié)

CSVD 是認(rèn)知障礙的重要原因之一,而遺傳是導(dǎo)致CSVD發(fā)生的重要因素。不同基因突變可致腦小血管結(jié)構(gòu)或功能改變而引發(fā)卒中、認(rèn)知功能下降等腦功能損傷表現(xiàn)。對(duì)于發(fā)病年齡早、出現(xiàn)典型腦功能損傷癥狀但缺乏相應(yīng)血管危險(xiǎn)因素患者需考慮遺傳性CSVD。

作者貢獻(xiàn):李瑩進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì),文獻(xiàn)/資料收集、整理,負(fù)責(zé)撰寫論文;喻明進(jìn)行文章的可行性分析,對(duì)文章整體負(fù)責(zé),監(jiān)督管理;陳小容進(jìn)行論文及英文的修訂;徐磊負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

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