徐麗新，王春秀，李彩紅，石浩田，王爽，張丹，范竹，黃艷

(華北理工大學附屬醫(yī)院呼吸內科,河北 唐山)

0 引言

肺癌嚴重影響了人類的生命健康，目前已成為發(fā)病率和病死率最高的惡性疾病[1]。由于缺乏典型表現(xiàn)和標志物，所以肺癌早期患者容易被漏診、誤診，當其有明顯的臨床癥狀時已處于癌癥的晚期，其存活率低下[2]。故早期診斷并制定合理地治療方案是防治肺癌的重要措施。但當前很難對肺結節(jié)的定性做出準確的診斷，在肺結節(jié)的切除手術中有良性結節(jié)占比約為30%，所以對肺結節(jié)性質的正確評估對于選擇正確的治療方式具有重大意義[3]?，F(xiàn)擬重點針對肺磨玻璃結節(jié)的良惡性診斷及治療的研究進展進行闡述。

1 定義與分類

1.1 定義

中國專家共識指出肺磨玻璃結節(jié)是：CT 檢查發(fā)現(xiàn)直徑≤30 mm的肺內密度增高影，但病變密度增高影中可以看到其中走行的血管和支氣管影，呈局灶狀或云霧狀。常見病因有: 感染、良惡性腫瘤、肺局部出血、肺間質性疾病等。

1.2 分類

依據(jù)是否存在實性成分，可分為單純磨玻璃樣結節(jié)和混合磨玻璃樣結節(jié)。pGGN 和 mGGN 又都被合稱為亞實性結節(jié)(subsolid nodule)[4-5]。pGGN 是指不含實性成分且磨玻璃成分不低于95%的結節(jié)，其病理為細胞沿肺泡間隔增殖，但肺泡結構完整、含氣量充分。mGGN 中的實性成分病理為纖維增生、增殖細胞的累積與侵襲、肺泡內分泌、細胞的破裂[6]。

2 血清腫瘤標志物

腫瘤標志物如癌胚抗原、神經(jīng)特異性烯醇化酶、細胞角蛋白19 片段可以幫助判斷肺結節(jié)的性質，同時還可以評估治療效果和腫瘤的預后[7]。

3 影像學表現(xiàn)

近年來，對于GGN 良惡性質和惡性程度的判定尚未達成共識，而早期肺癌CT 檢查的主要表現(xiàn)為GGN，所以對判斷肺GGN 良惡性具有重要意義。經(jīng)學者研究發(fā)現(xiàn)，肺部結節(jié)的大小和CT 值、形態(tài)(胸膜凹陷、支氣管充氣征、空泡)、實性成分可為鑒別良惡性提供重要的依據(jù)。

3.1 GGN 的大小

GGN 的大小在結節(jié)良惡性鑒別診斷中具有重要意義，這是目前研究熱點之一。有文獻指出病灶直徑有助于良惡性的鑒別，同時還是肺癌病理分類的重要參考標準。Lee[8]等認為當 pGGN 的直徑大于 15 mm 時更有可能是侵襲性腺癌。Lim[9]等則認為當 pGGN 直徑達到 10 mm 時就有可能是侵襲性腺癌。大量研究表明 GGN 的大小與肺癌預后存在一定關聯(lián)[10-11]。但目前對于 GGN 大小界值尚未達成共識。Matsuguma[12]等專家研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤侵襲性與GGN 實性區(qū)域直徑呈正相關。當GGN 的含量相同時，GGN 實性區(qū)域直徑越大，越有可能為高侵襲性肺癌。目前GGN 大小的測定方法主要為人工測量，與真實值存在一定誤差。因此，需要制定統(tǒng)一的、嚴謹?shù)腉GN大小的測量方案來提高測量準確性和減小誤差。

3.2 GGN 所占比例

越來越多的研究證實，磨玻璃結節(jié)樣肺腺癌病灶中GGN比例與肺腺癌相關[13]。Berry[14]等研究發(fā)現(xiàn)含有小部分磨玻璃改變的肺腺癌(1%～25% GGN)5 年總生存率顯著優(yōu)于純實性結節(jié)肺腺癌。Kondo 等[15]研究發(fā)現(xiàn) pGGN 樣小肺腺癌(≤2 cm)術后3 年總生存率高于mGGN 樣小肺腺癌患者，而發(fā)生癌細胞轉移率低于mGGN 樣小肺腺癌患者。Matsuguma[12]等對 335 例肺腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，GGN 比例可作為肺腺癌術后復發(fā)的預測因子，也是 DFS 的獨立預測因子。但目前由于 GGN 比例測定方法、樣本納入量和預后評估標準尚未統(tǒng)一，需進一步進行研究。

3.3 GGN 的侵襲性

Yanagawa[16]等發(fā)現(xiàn)pGGN 主要為貼壁生長模式，大多數(shù)為惰性腫瘤；而 mGGN 主要表現(xiàn)為實性結節(jié)生長模式，多伴有侵襲性。Berry[14]等認為肺腺癌組織中GGN 的存在意味著存在低侵襲性的區(qū)域，而具有高侵襲性的完全實性肺腺癌不是來源于這種區(qū)域。

3.4 GGN 的CT 值

吳漢然[17]等研究發(fā)現(xiàn)，m-CT 值對評估GGN 惡性程度具有較高的準確性， m-CT 值是判斷GGN 為浸潤性病變的m-CT 臨界值為＞-469 Hu。She[18]等通過研究發(fā)現(xiàn)侵襲前病變與侵襲性病變的m-CT 值存在一定的差異，對診斷侵襲性肺腺癌具有更高的靈敏度和特異性的m-CT 值為-560.20 Hu。而評估m(xù)GGN 惡性程度時需綜合考慮 m-CT 值、Max CT 值及其他影像學特征等。由于CT 值主要取決于病變部位的密度，因此會受到其他病變的干擾，從而可能造成漏診。因此通過 m-CT 值判斷GGN 良惡性質、評估惡性程度和預測預后時仍需謹慎。

3.5 GGN 形態(tài)

多個研究表明，腫瘤邊緣形態(tài)、腫瘤-肺界面和支氣管征等影像學特征可以提示組織學類型和侵襲性高低，輔助判斷病變性質[19]。GGN 的邊緣形態(tài)特征可分為毛刺狀、分葉狀、平滑狀以及混合樣。若GGN 出現(xiàn)分葉狀、空泡狀、毛刺狀、血管集束征或胸膜內凹征等影像特征，則惡性病變可能性較大[20]。在影像學表現(xiàn)上，GGN 樣浸潤前病變多為邊緣光滑，而 GGN 樣微浸潤性和浸潤性腺癌多為分葉狀、針狀結節(jié)或空氣支氣管征象[20-21]。相關研究表明橢圓形的 pGGN 結節(jié)為惡性病變征象，多邊形則多提示良性病變[22]。然而，有研究發(fā)現(xiàn)在影像學形狀上，GGN 樣浸潤前病變、微浸潤性腺癌和浸潤性腺癌沒有明顯的區(qū)別[23]。因此能否用GGN 的形狀來判斷GGN 惡性程度還存在爭議。

3.6 GGN 的數(shù)量

越來越多的研究聚焦于GGN 數(shù)量和肺腺癌的關系。Shimada 等[24]通過研究肺腺癌手術的患者發(fā)現(xiàn)肺腺癌患者的5 年總體生存率和無復發(fā)生存率與GGN 數(shù)量、新GGN 的出現(xiàn)無明顯聯(lián)系。Lee[25]等通過對GGN 患者進行3 年的隨訪發(fā)現(xiàn)GGN 直徑≥10 mm 和既往肺癌病史是多發(fā)性GGN 患者疾病進展的重要危險因素；同時相比孤立性GGN，多發(fā)性GGN 的生長速率并沒有異常增快。研究指出GGN 的數(shù)量與肺腺癌預后無明顯關聯(lián)。

上述研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)驗豐富的醫(yī)師根據(jù)發(fā)現(xiàn)的GGN 的大小，實性成分所占比例，CT 值，毛刺、分葉、胸膜凹陷、血管集束征等影像學特征的有無或多少等，并結合相關病史等，可以初步診斷哪類患者惡性程度高，需行經(jīng)皮肺穿刺、胸腔鏡等有創(chuàng)檢查。同時可結合患者性別、年齡、腫瘤遺傳史等相關因素更好的制定下一步診療計劃。GGN 影像學特征目前依然是臨床診斷和評估良惡性的重要因素，但對于一些重要影像學特征的預測閾值的界定尚未達成共識。

4 GGN 處理策略

2013 年Fleischner 學會發(fā)布了亞實性結節(jié) (pGGN 與mGGN)的隨診推薦方案[26]，2017 年進行了更新[27]。中華醫(yī)學會發(fā)布的“肺亞實性結節(jié)影像處理專家共識”[4]，中華醫(yī)學會發(fā)布的“肺結節(jié)診治中國專家共識(2018 年版)”[5]，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡 (NCCN)肺癌篩查指南[28]、美國胸科醫(yī)師學會 (ACCP) 發(fā)布的臨床指南[29]等均提出了對GGN 處理策略。

4.1 對于磨玻璃結節(jié)的隨訪策略

4.1.1 ＜5 mm 孤立性純磨玻璃結節(jié)

NCCN、Fleischner 協(xié)會和ACCP 指南提出不需要隨診[30,8]，亞洲共識指南建議每年復查1 次CT。

4.1.2 ≥5 mm 孤立性純磨玻璃結節(jié)

NCCN指南建議3個月、12個月、24個月、36個月復查CT。ACCP 指南強調3 個月內不需要復查CT。亞洲共識指南建議年度復查CT。Fleischner 協(xié)會建議3-6 個月復查CT，如果病灶不變或者實性成分維持在＜6 mm，需復查5 年，每年復查1 次CT。

4.2 對于多發(fā)亞實性結節(jié)的隨訪策略

NCCN 指南建議純磨玻璃密度結節(jié)≤5 mm 時，第24 個月、第48 個月復查CT；當其＞5 mm 且無主病灶時，3 個月復查1 次CT，若結節(jié)穩(wěn)定，進行12-36 個月的隨訪，每年復查1次CT；對于主要結節(jié)的實性部分，3 個月復查1 次CT，若結節(jié)穩(wěn)定，可活檢明確病理或手術切除結節(jié)[31]。Fleischner 協(xié)會指南建議純磨玻璃密度結節(jié)≤6 mm 時，3-6 個月復查1 次CT，若結節(jié)穩(wěn)定，第24 個月和第48 個月在次復查CT；當其＞6 mm 時，3-6 個月復查CT，對最有可疑的結節(jié)堅持隨訪。

亞洲共識指南建議對每個結節(jié)均需進行評估，考慮是否存在根治性治療可能，從病理學角度考慮是否存在轉移灶。

5 結語

肺癌是目前臨床上常見的一種惡性腫瘤，具有較高的病死率，由于缺乏特異性表現(xiàn)和較低的臨床診斷率，極易失去最佳的治療時期。為了最大限度地控制肺癌，提高肺癌診斷率，對于肺GGN 還有很多研究要做。例如，LDCT 篩查的對象的選擇、間隔時間的確定及社會經(jīng)濟效益等；如何建立適合我國的臨床肺癌預測模型，提高GGN 性質判斷的準確率，既要使早期肺癌患者得到最佳的及時治療，又要盡量減少過度治療，節(jié)約醫(yī)療資源；如何進一步確定暫時不宜手術的GGN 患者的隨訪時間；如何做好手術定位、減少損傷、加快術后恢復；對術后GGN 患者是否需要及如何開展輔助治療；手術以外的治療措施等等。這些都需要大量的臨床研究來進一步探索和驗證。