呂小斌，羅和生

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430060

胰腺含有外分泌細胞和內(nèi)分泌細胞。內(nèi)分泌細胞分泌胰島素、胰高血糖素和生長抑素，而外分泌細胞參與消化酶的分泌。胰腺癌是致命的惡性腫瘤，約90%的胰腺癌起源于外分泌細胞，這種胰腺癌稱為胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)。由于缺乏癥狀和位于腹膜后深部，早期診斷非常困難，僅10%～15%的胰腺癌患者在早期被診斷出來，能夠行手術(shù)切除，其余患者在診斷時已經(jīng)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或局部病變已進展為晚期[1]。本文主要從胰腺癌的流行病學(xué)、危險因素、糖尿病與胰腺癌相關(guān)機制、胰腺癌合并糖尿病患者的預(yù)后進行綜述。

1 胰腺癌流行病學(xué)

胰腺癌被列為14個最常見的癌癥之一和7個世界癌癥死亡率最高的原因之一。其發(fā)病率在不同國家之間差異顯著，歐美國家發(fā)病率最高，而在非洲和中南亞地區(qū)較低[2]?？傊l(fā)達國家的發(fā)病率普遍呈上升趨勢，Wong等[3]的研究表明，人類發(fā)展指數(shù)越高的國家，胰腺癌的發(fā)病率越高。Saad等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，1973年至2014年，胰腺癌的年齡標準化(age-standardized rate，ASR)發(fā)病率每年增長1.03%，預(yù)示著2030年時，美國胰腺癌死亡率將從癌癥死亡率中的第4位攀升到第2位[5-6]。根據(jù)2012年全球癌癥觀測站(The Global Cancer Observatory，GCO)數(shù)據(jù)顯示，全世界胰腺癌ASR發(fā)病率和死亡率分別是4.2例/10萬和4.0例/10萬，男性ASR死亡率為4.7例/10萬，女性ASR死亡率為3.4例/10萬。而在美國，胰腺癌的ASR發(fā)病率和死亡率分別為7.5例/10萬和7.0例/10萬。我國胰腺癌2012年ASR發(fā)病率為3.35例/10萬，男性ASR發(fā)病率為4.2例/10萬，女性ASR為2.72例/10萬[7]。我國胰腺癌分布有明顯的區(qū)域特征，城市發(fā)病率及死亡率高于農(nóng)村，東部發(fā)病率及死亡率高于西部[8]。根據(jù)GCO 2018年[9]數(shù)據(jù)顯示，我國胰腺癌ASR發(fā)病率和死亡率分別為5.2例/10萬和4.9例/10萬。美國胰腺癌ASR發(fā)病率和死亡率分別為7.7例/10萬和6.6例/10萬。目前我國胰腺癌發(fā)病率正逐年上升，而美國發(fā)病率漸趨于穩(wěn)定。

2 胰腺癌相關(guān)危險因素

2.1 吸煙Korc等[10]的薈萃分析表明，吸煙患者胰腺癌的風(fēng)險是從不吸煙患者的1.66倍(95%CI：1.38～1.98)。PDAC最常見的癌前病變是胰腺上皮內(nèi)瘤變(pancreatic intra-epithelial neoplasia，PanIN)，其從最開始Ⅰa期發(fā)展到Ⅲ期，最終發(fā)展到PDAC。PanIN來自腺泡導(dǎo)管上皮化生(acinar to ductal metaplasia，ADM)，有些Ⅰ～Ⅱ期PanIN患者可能永遠不會進展為PDCA，相比之下，Ⅲ期PanIN具有高度PDAC的傾向[11]。重要的是，90%～95%的PDAC攜帶了突變的KRAS，而這種突變啟動PDAC。有研究顯示，將攜帶了KRAS基因突變的小鼠暴露于香煙中(持續(xù)20周)會增加ADM的發(fā)生風(fēng)險并加速PanIN的發(fā)展，同時減少骨髓來源的抑制細胞(MDSC)的數(shù)量，并增加胰腺M2巨噬細胞和樹突狀細胞的數(shù)量，說明香煙煙霧對胰腺微環(huán)境免疫系統(tǒng)的損害[12]。另外尼古丁可以通過激活A(yù)KT-ERK-MYC信號級聯(lián)反應(yīng)降低Gata6表達并誘導(dǎo)腺泡細胞去分化以促進ADM的形成，最終導(dǎo)致PDCA[13]。

2.2 年齡約90%的胰腺癌初診患者年齡超過55歲，其中大部分為70～80歲[9，14]。各國之間發(fā)病高峰的年齡有所不同。我國和美國胰腺癌發(fā)病高峰都是在患者70歲左右[9]。

2.3 種族許多研究已經(jīng)表明，在種族之間，胰腺癌的發(fā)生率有顯著差異。非裔美國人的胰腺癌發(fā)病率高于白種人，而亞裔美國人和太平洋島民的胰腺癌發(fā)病率最低[15-16]。這可能由于基因與環(huán)境的互相作用。

2.4 家族病史和遺傳易感性約10%的胰腺癌病例具有家族背景。主要的遺傳缺陷尚待確定，但可以通過外顯率降低的常染色體顯性遺傳模式遺傳。幾種已知的遺傳綜合征或基因與患胰腺癌的風(fēng)險增加有關(guān)，約占胰腺癌的2%。這些綜合征包括遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征、Peutz-Jeghers綜合征、家族性非典型多發(fā)性黑痣、Lynch綜合征、家族性息肉病、共濟失調(diào)-毛細血管擴張和遺傳性胰腺炎[17]。另外8%的病例被分類為家族性胰腺癌，其定義是具有兩個或多個一級親屬患有胰腺癌的個體。有家族危險因素的患者發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險比無家族史的患者高9倍，如果先前已診斷出3個或更多一級親屬，則患胰腺癌的風(fēng)險會增加32倍[18]。BRCA2和PALB是家族性胰腺癌最常見的突變基因[19]。

2.5 胰腺炎Kirkegard等[20]的一項全國性隊列研究中觀察到急性胰腺炎的診斷與胰腺癌的長期風(fēng)險之間存在關(guān)聯(lián)。急性胰腺炎患者的胰腺癌風(fēng)險增加，并隨著時間的推移而降低，但在隨訪5年以上后仍保持較高水平。慢性胰腺炎與胰腺癌相關(guān)的機制主要與炎癥相關(guān)，慢性炎癥可能增加PDAC的風(fēng)險，同時PDAC腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性炎癥浸潤有助于增強腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[21]。

2.6 血型Liu等[22]的一項回顧性病例研究表明，與O型血的患者相比，A型血的患者更可能發(fā)展為胰腺癌(OR=1.522，95%CI：1.388～1.668，P<0.001)。在對339 432例患者的研究中，Sun等[23]發(fā)現(xiàn)非O型血患者的胰腺癌風(fēng)險增加。

2.7 飲食研究表明，攝入紅色或加工肉類以及高溫烹飪可能會增加胰腺癌的風(fēng)險[24]。在2016年英國的一項大型隊列研究發(fā)現(xiàn)，與普通肉食者相比，低肉食者(死亡率降低30%～45%)以及素食者和純素食者(死亡率降低約50%)具有更低的胰腺癌死亡率[24]。而攝入新鮮水果、蔬菜和堅果與胰腺癌的患病風(fēng)險呈負相關(guān)[25]。

3 糖尿病與胰腺癌相關(guān)機制

3.1 慢性炎癥在代謝綜合征中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)與肥胖經(jīng)常是共存的，患有代謝綜合征的患者可能有更高的患癌風(fēng)險，尤其是PDAC，這不僅是因為潛在的炎癥通過激活上皮細胞中的致癌途徑降低了對癌癥的免疫細胞反應(yīng)，還因為激活了相關(guān)的其他途徑影響了營養(yǎng)吸收和腸道菌群[26]。過度肥胖或T2DM引起相關(guān)的慢性亞臨床炎癥，支持了慢性炎癥與癌癥之間存在聯(lián)系[27]。代謝綜合征還可能通過增加血管內(nèi)皮細胞生長因子(the vascular endothelial growth factor，VEGF)的釋放，以及通過胰島素的促增殖作用(在大多數(shù)情況下，其水平升高)增加癌癥風(fēng)險，其結(jié)果是外周胰島素抵抗，此結(jié)果與Wu等[28]的研究結(jié)果一致。

胰腺星狀細胞(pancreatic stellate cells，PaSCs)上存在胰島素受體和胰島素樣生長因子受體(insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R)和Akt/mTOR下游信號，肥胖癥和T2DM通過對PaSCs的影響促進胰腺纖維化、異型增生和PDAC[29]。

慢性炎癥下，當(dāng)M1巨噬細胞浸潤于M2巨噬細胞之上的脂肪組織時，M1巨噬細胞產(chǎn)生的少量TNF-α，可能會通過誘導(dǎo)活性氧(reactive oxygen species，ROS)和氮等物質(zhì)而引起DNA損傷[30]。當(dāng)損傷靶細胞是胰腺導(dǎo)管細胞但主要是干細胞時，損傷后DNA修復(fù)的失敗會導(dǎo)致癌細胞的克隆擴增和腫瘤的形成。胰腺導(dǎo)管微環(huán)境中，炎癥細胞產(chǎn)生的促炎因子與腫瘤細胞產(chǎn)生的抗炎因子互相作用維持平衡。當(dāng)這種平衡被打破時，釋放與癌細胞相關(guān)的因子增多，這些因子能夠影響免疫細胞通過激活JAK2-STAT通路促進腫瘤發(fā)生，通過誘導(dǎo)VEGF及激活NF-κB信號傳導(dǎo)轉(zhuǎn)移促進血管生成。在PDAC進程中起主要作用的細胞因子里，抗炎因子有TGF-β和IL-10，促炎因子為TNF-α、IL-6、IL-17及雙重作用的IL-1β[31-34]。

3.2 高血糖癥糖尿病或高血糖癥的異常葡萄糖代謝會刺激胰腺癌的發(fā)生和發(fā)展。高血糖癥通過激活TGF-β信號傳導(dǎo)促進胰腺導(dǎo)管上皮細胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)和干細胞特性，促進胰腺腫瘤發(fā)生[35]。Luo等[36]的研究證明，高葡萄糖促進了胰腺癌細胞的生長并導(dǎo)致ROS水平升高，同時發(fā)現(xiàn)JNK通路的磷酸化降低，即高葡萄糖條件誘導(dǎo)的高水平ROS可以通過失活JNK途徑刺激胰腺癌細胞的增殖。

晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end-products，AGEs)包括一組異質(zhì)化合物，它們在衰老個體組織及糖尿病和肥胖受試者中以加速的速率積聚，其機制包括碳水化合物和脂質(zhì)底物可利用性增加，氧化和非氧化條件均利于糖化過程和排毒受損[37]。盡管有證據(jù)表明晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end-products，RAGE)具有促進腫瘤的作用，但AGEs在胰腺癌中的作用尚未得到檢驗[38]。Menini等[39]的研究證明，AGE-RAGE軸調(diào)節(jié)了胰腺癌基因工程小鼠模型中PanIN向胰腺癌的進程。這一發(fā)現(xiàn)提供了一種可能的分子機制來解釋T2DM和其他情況下AGEs積累增加所導(dǎo)致的胰腺癌風(fēng)險增加。乙酰肝素酶(降解哺乳動物糖苷聚糖硫酸乙酰肝素的唯一哺乳動物內(nèi)切糖苷酶)與PDAC進展，侵襲性和治療耐藥性密切相關(guān)。但正常胰腺組織中缺乏乙酰肝素酶的表達，最新的動物研究表明，高血糖狀態(tài)可通過AGE-RAGE軸加速PDAC細胞中乙酰肝素酶的誘導(dǎo)，強調(diào)了乙酰肝素酶在胰腺癌中優(yōu)先表達的新機制[40]。

高血糖本身具有潛在的致癌作用，因為它破壞了與DNA甲基化有關(guān)TET2蛋白的腫瘤抑制功能[41]。Li等[42]通過小鼠試驗表明高血糖能產(chǎn)生更多ROS促進胰腺癌的EMT。Ito等[43]研究表明，高血糖促進細胞增殖，并增加人胰管上皮細胞中骨橋蛋白的分泌和mRNA表達利于癌細胞轉(zhuǎn)移。Li等[44]的研究表明，高糖血癥可以上調(diào)小鼠缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α)表達，從而促進胰腺癌細胞的轉(zhuǎn)移。國內(nèi)最新研究表明，高葡萄糖促進胰腺癌細胞通過AMPK-Bmi1-GATA2-MICA/B途徑逃避免疫監(jiān)視[45]。

3.3 胰島素抵抗/高胰島素血癥T2DM患者的特征是伴高胰島素血癥和高水平的IGF-1的胰島素抵抗。IGF-1的促有絲分裂和抗凋亡活性比胰島素具有更強的作用，可以認為是表達胰島素和IGF-1R細胞的生長刺激。胰島素和IGF-1與其受體結(jié)合會激活MAPK和PI3K/Akt/mTOR通路，從而促進細胞增殖并減少細胞凋亡。

4 胰腺癌合并糖尿病預(yù)后

胰腺癌患者中糖尿病的比率為20%～50%。長期存在的糖尿病(病程>2年)使胰腺癌的風(fēng)險增加40%至100%，而新發(fā)生糖尿病(病程≤2年)與風(fēng)險增加2至7倍相關(guān)，新發(fā)糖尿病患者中有1%～2%將在3年內(nèi)發(fā)展為胰腺癌[46]。越來越多的證據(jù)表明，長期糖尿病是胰腺癌發(fā)生的危險因素，而新發(fā)糖尿病是胰腺癌的表現(xiàn)[47]。胰腺癌導(dǎo)致糖尿病的病因不明，潛在的機制可能與胰島素抵抗、自身免疫性疾病和副瘤綜合征相關(guān)[48]。與長期糖尿病不同之處可能在于新發(fā)糖尿病年齡較大，確診糖尿病時體質(zhì)量較前明顯減輕，而長期糖尿病患者通常確診時合并有肥胖。PDCA下，外分泌胰腺功能喪失是營養(yǎng)不良和體質(zhì)量減輕的主要原因之一。還與癌組織釋放的TNF相關(guān)，尤其是在肌肉消瘦中，已證明在小鼠中腹膜注射表達TNF-α的癌細胞會導(dǎo)致體質(zhì)量減輕和惡病質(zhì)。例如TNF-α對蛋白激酶C的作用導(dǎo)致泛素與肌肉蛋白的快速結(jié)合，最終導(dǎo)致細胞的蛋白體降解增強[49-50]。與非糖尿病胰腺癌患者相比，長期和新發(fā)糖尿病的胰腺癌患者預(yù)后均值得我們?nèi)ヌ接憽?/p>

早期的研究顯示，新發(fā)糖尿病患者可能會出現(xiàn)腫瘤大小增加和切除后生存期降低[51-52]。一項回顧性研究顯示，長期存在的T2DM與診斷為胰腺癌的患者死亡率增加相關(guān)，新發(fā)糖尿病的總生存期(overall survival，OS)與胰腺癌患者死亡率無關(guān)[53]。兩項薈萃分析表明，糖尿病與診斷為胰腺癌的患者死亡率增加相關(guān)，且新發(fā)糖尿病腫瘤更大且與CA19-9水平升高相關(guān)[54-55]。一項納入三項縱向研究(兩項前瞻及一項臨床)的胰腺癌患者研究中，長期存在的糖尿病與統(tǒng)計學(xué)上顯著降低的生存率相關(guān)，而近期糖尿病與生存率之間無相關(guān)性[56]。與胰頭相比，PDAC發(fā)生在胰體和胰尾中的體積更大，更易轉(zhuǎn)移且更不容易切除，切除后的生存率相近，但胰體和胰尾部中PDAC的轉(zhuǎn)移性疾病生存率略低[57]。近3年來的文獻大多數(shù)表明在可切除的PDAC類型患者中伴長期糖尿病與死亡率增加相關(guān)，與新發(fā)糖尿病無關(guān)[58-59]?？汕谐颊咧刑悄虿』颊逴S與非糖尿病患者相比低的原因可能是高血糖促進癌細胞向胰腺周圍神經(jīng)浸潤及轉(zhuǎn)移[60]。

現(xiàn)階段公認糖尿病對整體生存的影響與腫瘤的階段和糖尿病的持續(xù)時間有關(guān)。我國早期(Ⅰ～Ⅱ期)切除率低于20%，大多數(shù)已進展到了局部晚期(Ⅲ期)和已經(jīng)遠處轉(zhuǎn)移(Ⅳ期)，這也使我國的糖尿病患者生存率低于發(fā)達國家[61]。近期研究表明，對于臨界可切除和局部晚期的胰腺癌患者進行新輔助治療，可以改善其預(yù)后并促進手術(shù)進程，但患者5年總體生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[62-65]。早期診斷可以改善預(yù)后，在新發(fā)老年糖尿病患者中，CA19-9水平可能有助于胰腺癌早期篩查[66]。

5 結(jié)語與展望

我國胰腺癌發(fā)病率正逐年上升，而胰腺癌總體5年生存率世界范圍差異不大，但國外發(fā)達國家的可切除率和中位生存期均大于我國。已經(jīng)證明糖尿病與胰腺癌相關(guān)，尤其是新發(fā)糖尿病伴體質(zhì)量明顯減輕的老年患者中，約有1%的患者3年內(nèi)發(fā)展為胰腺癌。長期糖尿病是胰腺癌發(fā)生的危險因素，而新發(fā)糖尿病可能是胰腺癌的臨床表現(xiàn)。臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)提高警惕，重點篩查并囑托這類人群定期行超聲、CT、CA-199等檢查，提高早期診斷胰腺癌幾率，這樣可使患者得到早期診治，改善預(yù)后。這需要消化醫(yī)師和內(nèi)分泌醫(yī)師的共同努力。相信隨著社會的進步，我國胰腺癌患者的預(yù)后將會得到改善。