解雅淋，何春燕，韋思琪，姜 政

重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400016

結(jié)外淋巴瘤是指發(fā)生于淋巴結(jié)以外的淋巴組織或淋巴細胞的惡性腫瘤，其中胃是其好發(fā)部位之一，病理類型多種多樣，從惰性邊緣區(qū)淋巴瘤或黏膜相關性淋巴瘤，再到彌漫性大B細胞淋巴瘤[1]。而H.pylori作為世界最常見感染細菌之一[2]，早在1993年就已被Hussell及Wotherspoon考慮為胃黏膜相關淋巴組織性(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤的主要病因之一[3-4]，且不論病理類型如何。近年來亦有研究表明，H.pylori根除治療對胃MALT淋巴瘤不可或缺[5]。故建議針對早期(Ⅰ～Ⅱ期)H.pylori陽性的胃MALT淋巴瘤患者均進行H.pylori根除治療[6-8]，而針對H.pylori陰性的胃MALT淋巴瘤的一線治療方案則尚需商榷。

H.pylori根除療法分為三聯(lián)療法及四聯(lián)療法，目前指南[9]認為，含鉍劑的四聯(lián)療法H.pylori根除率更高，即質(zhì)子泵抑制劑(PPI)+鉍劑+兩種抗生素(甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林、四環(huán)素等)。當然也有專家認為四聯(lián)療法可不含鉍劑，即PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑[10]，但目前還未得到廣泛認同。

比較起來，H.pylori陰性胃MALT淋巴瘤更容易侵犯黏膜下層，治療難度相對較高，且由于H.pylori陰性，則對H.pylori根除治療的無反應率更高。指南[6]推薦，針對H.pylori陰性的胃MALT淋巴瘤，不論分期，均首選放射治療或利妥昔單抗治療，然后根據(jù)治療后內(nèi)鏡評估分級，決定是否加用放射治療或化學治療或單抗治療或單抗聯(lián)合化學治療等。但眾所周知，治療方案中，H.pylori根除治療不良反應最小。放射治療可導致患者放射性胃腸炎及胃腸穿孔、出血等，化學治療可導致患者骨髓抑制、消化道癥狀、過敏反應，單抗治療可導致過敏反應、發(fā)熱、消化道癥狀、血管神經(jīng)性水腫、腫瘤部位疼痛感、暫時性血壓下降、支氣管痙攣、進行性多灶性白質(zhì)腦病等[11]。有研究表明，對比H.pylori陰性的MALT淋巴瘤，H.pylori根除治療針對H.pylori陽性的胃MALT淋巴瘤有顯著優(yōu)勢，但差異無統(tǒng)計學意義[12]，且H.pylori根除治療針對H.pylori陰性的胃MALT淋巴瘤治愈率、確定隨訪年限及治療后復發(fā)率均無定論。那么，我們是否可以嘗試使用H.pylori根除治療作為早期胃MALT淋巴瘤的一線療法，且不論H.pylori感染狀態(tài)。

目前已有很多研究發(fā)現(xiàn)，H.pylori根除療法對H.pylori陰性的胃MALT淋巴瘤有效[13-17]，且經(jīng)治療后緩解人群多為低級別胃MALT淋巴瘤。具體原因可以從以下觀點中找到線索。

1 H.pylori檢測方法的假陰性

目前已知的H.pylori檢測方法分為侵入性檢測及非侵入性檢測。侵入性檢測方法有高靈敏度及準確度的優(yōu)點，視為“金標準”，但侵入性檢測方法取檢有難度，有可能無法準確取到H.pylori感染部位組織，導致H.pylori檢測結(jié)果為假陰性。非侵入檢測方法方便、快捷，但靈敏度和準確度均較侵入性檢測方法低，以及少數(shù)檢測方法因試驗方法無法廣泛推行，且易受多種環(huán)境因素影響，如尿素呼氣試驗，容易受氣體收集時間、既往服用PPI史、臨界值設定等因素影響，導致假陰性。

較常見的是，臨床上廣泛使用含抗分泌藥物(如PPI、H2受體抑制劑)的抗酸治療方案作為消化不良的一線療法，而胃MALT淋巴瘤首發(fā)癥狀多為消化道癥狀，則患者普遍存在進行組織活檢前有服用抗分泌藥物史，而抗分泌藥物會降低H.pylori的數(shù)量，從而導致很多檢測方法出現(xiàn)假陰性的結(jié)果，甚至包括組織學檢查[18]。

2 抗生素的特殊作用機制

H.pylori根除方案中，抗生素不可或缺，其中克拉霉素使用頻率更高?？死顾鼗虬⑵婷顾鼐鶎儆诖蟓h(huán)內(nèi)脂類藥物，大環(huán)內(nèi)脂類藥物又均可通過抑制BCL-XL表達引起活化的淋巴細胞凋亡[19]。在CD4+T細胞中，阿奇霉素可通過下調(diào)雷帕霉素靶蛋白在哺乳動物體內(nèi)的活性，從而有效抑制細胞增殖和細胞因子分泌。而在克拉霉素濃度較高(40 mg/L)時，亦可觀察到上述免疫抑制效應[20]。且在高劑量克拉霉素治療下(2 g/d，療程為14 d)，復發(fā)或難治性結(jié)外MALT淋巴瘤患者的完全緩解率可達到26.9%[21]。而H.pylori的定植可誘導全身和黏膜直接或間接的免疫反應，從而誘導和維持活躍的B細胞群，引起胃MALT淋巴瘤[7]。綜上所述，克拉霉素具有直接的抗腫瘤或免疫調(diào)節(jié)作用。

3 其他病原菌的存在

結(jié)外MALT淋巴瘤本身發(fā)病機制不明確，可能與感染性因素有關，那么積極根除致病病原體勢必會對疾病緩解起重要作用[22]。胃MALT淋巴瘤作為結(jié)外淋巴瘤的一種，雖然有可能出現(xiàn)H.pylori檢測假陰性，但針對H.pylori檢測真陰性的患者亦可以嘗試將H.pylori根除治療作為一線治療方案。H.pylori雖為陰性，但還有可能有多種細菌存在于胃黏膜，直接引起胃MALT淋巴瘤，或?qū)е挛嘎匝装Y，通過免疫改變間接引起胃MALT淋巴瘤。很多人懷疑導致結(jié)外淋巴瘤的不止H.pylori一種病原菌。確實，已經(jīng)有很多細菌及病毒被鑒別出與結(jié)外淋巴瘤有相關性，如空腸彎曲桿菌與免疫增生性小腸疾病，博氏包柔螺旋體與原發(fā)性皮膚B細胞淋巴瘤，鸚鵡熱嗜衣原體與眼附屬器淋巴瘤，丙型肝炎病毒與脾邊緣區(qū)淋巴瘤[23]。

有研究報道5例H.pylori陰性但H.heilmannii陽性的胃MALT淋巴瘤[24]。而這5例患者經(jīng)H.pylori根除治療類似方案(奧美拉唑40 mg+阿莫西林750 mg，3次/d，14 d)治療后，淋巴瘤均達到了完全緩解。而Okamura等[25]用H.pylori根除治療方案(雷貝拉唑10 mg+阿莫西林750 mg+克拉霉素400 mg，2次/d，7 d)治療了1例H.heilmannii陽性胃MALT淋巴瘤患者，并達到了完全緩解，且H.heilmannii亦被證實無組織學證據(jù)。且研究證實，H.heilmannii確實可以導致大鼠發(fā)生胃MALT淋巴瘤[26]。

不只是H.heilmannii，H.suis亦可引起胃MALT淋巴瘤[27]。H.suis作為人胃中非H.pylori外最常見的螺桿菌，通過改變黏蛋白組成和糖基化致病[27-28]。且因為H.suis有更低的脲酶活性，所以諸如尿素呼氣試驗對于H.suis的檢測靈敏度更低，故暫時無確切的研究表明使用H.pylori根除治療方案可以使H.suis陽性胃MALT淋巴瘤達到完全緩解或部分緩解。但已有研究建議甲硝唑?qū).suis的治療有效，尤其是當含克拉霉素的治療方案失敗的時候[28]。

4 基因易位

最近很多研究報道MALT淋巴瘤若被檢測出基因易位，則對抗生素治療方案的抵抗幾率更高，可能導致H.pylori根除治療無效或效果不佳，復發(fā)率更高，比如t(11；18)(q21；q21)，t(1；14)(p22；q32)，t(14；18)(q32；q21)，t(3；14)(q27；q32)，t(3；14)(p14；q32)[29]。這些基因易位后大多可導致相關基因融合，從而使BAL10過表達，導致細胞轉(zhuǎn)化，有利于腫瘤性B細胞存活[30]。尤其是t(11；18)(q21；q21)易位，將使機體對抗生素治療方案抵抗率更高。但亦有研究顯示，H.pylori陰性t(11；18)(q21；q21)陽性MALT淋巴瘤對H.pylori根除治療有應答[31]。若基因易位陰性，H.pylori根除治療抵抗率更低，H.pylori陰性的胃MALT淋巴瘤對H.pylori根除治療應答率更高，緩解率及治愈率均升高。

5 趨化因子受體的狀態(tài)

趨化因子受體通過與其配體結(jié)合介導淋巴細胞的遷移、活化和增強，它們的表達在淋巴細胞亞群中也受到不同的調(diào)節(jié)。CXCR3由活化的T細胞組成，并在MALT淋巴瘤的B淋巴細胞中表達。研究表明，CXCR3表達是H.pylori根除治療對胃MALT淋巴瘤無反應性的預測因子，CXCR3陽性的胃MALT淋巴瘤對H.pylori根除治療的靈敏度低于CXCR3陰性者[32]。與基因易位原理類似，CXCR3陰性的胃MALT淋巴瘤可能對H.pylori根除治療應答率更高。

6 小結(jié)

胃MALT淋巴瘤作為發(fā)生率最高的結(jié)外淋巴瘤之一，其治療方案備受關注，尤其是H.pylori陰性的低級別胃MALT淋巴瘤，過度治療在發(fā)展中國家并不罕見。目前普遍采用的H.pylori檢測方法有一定的假陰性，且抗分泌藥物的廣泛使用也導致H.pylori檢測的假陰性，可能使患者錯失最佳治療方案。針對H.pylori檢測真陰性的胃MALT淋巴瘤，仍有很多未知的病原菌可能導致胃MALT淋巴瘤，而這些病原菌均可能對抗生素有反應，如H.heilmannii與H.suis。控制基因易位和CXCR3表達亦可在一定程度上降低對H.pylori根除治療的抵抗。在H.pylori根除治療方案中，克拉霉素還可起到抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)作用，從而提高H.pylori根除率。H.pylori根除治療還可迅速降低胃黏膜的炎癥反應，亦可對延緩腫瘤的進展起協(xié)助作用[33]。因此作為治療方案中不良反應最小的H.pylori根除治療，不論H.pylori感染與否，可嘗試將其作為低級別胃MALT淋巴瘤首選治療方案[34]。

胃MALT淋巴瘤作為一種惰性淋巴瘤，發(fā)展較慢，甚至有報道稱有自發(fā)緩解的案例[35]，因此采取內(nèi)科保守治療作為H.pylori陰性胃MALT淋巴瘤的一線治療方案不會延誤低級別MALT淋巴瘤的治療時機，反而可以使更多的患者得到價格低廉、效果相當、生存質(zhì)量更佳的治療體驗。當然，經(jīng)內(nèi)科治療后，具體的允許隨訪時間仍需進一步研究。有研究顯示，一些患者經(jīng)H.pylori根除治療后，通過隨訪內(nèi)鏡，確定達到組織學緩解的時間可延長至超過30個月[36]。且有研究顯示，隨著隨訪時間的增加，緩解率會明顯升高，如Morgner報道了隨訪3個月和1年的組織學緩解率分別為61%和88%[24]。目前最長允許隨訪時間尚無定論，但綜合來講，若隨訪過程中未發(fā)現(xiàn)疾病進展，則可至少隨訪1年，再決定是否采用放射治療或化學治療[24，36]。

因此，由于胃MALT淋巴瘤的惰性、檢測方法的不足、其他致病菌的存在、抗生素的特殊機制、基因易位、趨化因子受體的狀態(tài)等原因介導，可以嘗試使用H.pylori根除治療，或者包含PPI及抗生素(克拉霉素、甲硝唑、四環(huán)素、阿莫西林其中之一)的方案作為H.pylori陰性的低級別胃MALT淋巴瘤的一線治療方案，甚至可以嘗試將克拉霉素改為半衰期較長的阿奇霉素[37]。同時，為盡量避免假陰性的出現(xiàn)，在考慮抗分泌藥物服用史基礎上，H.pylori陰性診斷指標需定為多種檢測方法均提示陰性，且同時包括侵入性檢測和非侵入性檢測，甚至可以停用抗分泌藥物4周后再次檢測H.pylori感染情況，以避免過度治療。以及由于其他致病菌不易被現(xiàn)有H.pylori檢測方法檢出，檢測H.pylori時，可增加其他致病菌的檢測，為內(nèi)科保守治療提供依據(jù)以及抗生素選擇偏向。

隨著基因治療的發(fā)展，有研究得出，H.pylori陰性的胃MALT淋巴瘤的API2-MALT1基因表達的陽性率(44.4%)要遠高于H.pylori陽性的胃MALT淋巴瘤(5.26%)[5]。而t(11；18)(q21；q21)的結(jié)果即為API2-MALT1基因融合，則H.pylori陰性的胃MALT淋巴瘤對H.pylori根除治療的抵抗與基因易位的關系需更深遠的探討及研究，確定治療方案之前，采取基因檢測確定有無基因易位，可能為胃MALT淋巴瘤的治療提供新的線索，比如若同時抑制易位基因表達及H.pylori根除治療可提高H.pylori陰性的胃MALT淋巴瘤完全緩解率。亦有研究表明，趨化因子受體可用于靶向治療和診斷，趨化因子受體也可影響H.pylori根除治療對H.pylori陰性的胃MALT淋巴瘤的療效[38]。則與基因易位類似，改變趨化因子受體狀態(tài)可提升H.pylori根除治療對H.pylori陰性的胃MALT淋巴瘤的有效率。但趨化因子受體目前研究較少，除CXCR3以外，還有許多趨化因子受體與淋巴瘤的遷移及活化有關。

H.pylori陰性的胃MALT淋巴瘤治療方案仍不明確，仍需進一步進行臨床及實驗室研究探索，制定具體的檢測方法及藥物選擇。