許曉珩 張琳 孟文霞

南方醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)院黏膜病科（廣州510280）

口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）是一種常見的病因不明的口腔黏膜慢性炎性疾病，患病率為0.1%～4.0%。OLP易反復(fù)發(fā)作，長期糜爛有癌變風(fēng)險，世界衛(wèi)生組織將其列入口腔黏膜潛在惡性疾患的范疇［1］。OLP病損可發(fā)生于口腔黏膜的任何部位，好發(fā)于磨牙后區(qū)的前庭溝及對應(yīng)頰黏膜、牙齦及舌等部位，還會影響生殖器的黏膜、皮膚、指甲和頭皮，常常對稱分布，復(fù)發(fā)期伴有明顯的疼痛不適。目前尚無有效的根治方法，以去除局部刺激、對癥治療為主［2］。

OLP患者多數(shù)為中老年人，隨著年齡增加，缺失牙患者增多，影響著美觀、咀嚼等功能。由于口腔黏膜的脆弱，以往傳統(tǒng)的活動義齒隨著使用時間延長，易導(dǎo)致局部黏膜出現(xiàn)潰瘍類疾病，并伴隨明顯疼痛［3］。因此，尋找一種既美觀舒適，又能長期使用的修復(fù)方式成為醫(yī)患雙方共同的需求。曾有學(xué)者［4-5］認(rèn)為OLP患者不宜行種植修復(fù)，但隨著美觀舒適的種植修復(fù)適應(yīng)證不斷擴(kuò)大，越來越多學(xué)者認(rèn)為OLP在適當(dāng)狀態(tài)下可選擇種植修復(fù)。筆者就目前臨床上存在的這一問題結(jié)合國內(nèi)外研究現(xiàn)狀進(jìn)行討論，提出可行性防治策略，為臨床醫(yī)生更合理地處理兩者之間關(guān)系提供參考依據(jù)。

1 OLP組織病理變化對種植修復(fù)的影響

OLP光學(xué)顯微鏡下可見，非特異性的炎癥表現(xiàn)以及具有典型特征的病理變化，即廣泛的炎癥細(xì)胞的浸潤，基底層液化變性，T淋巴細(xì)胞條狀致密炎性浸潤，正常上皮成熟，鋸齒狀解剖突出，Civatte小體（膠體）和過度角化（角化或角化不全）。OLP的病理改變使得病變部位的口腔黏膜組織或（和）牙周組織發(fā)生了變化，與正?？谇卉浻步M織產(chǎn)生了差異。

1.1 OLP相關(guān)細(xì)胞炎癥因子OCZAKIR等［6］報道了24例各種系統(tǒng)性疾病和先天性缺陷的案例，包括唐氏綜合征、慢性白血病、扁平苔蘚、唇腭裂等，其中1例患OLP的患者接受4個下頜種植體支持的固定義齒修復(fù)，隨訪6年未發(fā)現(xiàn)種植體周圍炎等并發(fā)癥。OCZAKIR等［6］認(rèn)為OLP和系統(tǒng)性疾病同種植修復(fù)的成功與否并無直接關(guān)系。ANITUA等［7］將66個短種植體（L ≤ 8.5 mm）植入23例OLP患者的缺牙區(qū)后，隨訪68個月，種植體的存活率為98.5%（67/68），且糜爛型及網(wǎng)型的種植成功率差異無統(tǒng)計學(xué)意義；其中1個種植體可因疾病的炎癥發(fā)作而失敗，并得出種植體周圍骨在發(fā)作期糜爛型OLP中不穩(wěn)定的結(jié)論。OLP的特點是Th1和Th2免疫反應(yīng)失衡。研究［8］發(fā)現(xiàn)，OLP發(fā)生發(fā)展過程中伴隨有諸多炎癥細(xì)胞因子，如白介素-1β、白介素-6、白介素-8、白介素-10和腫瘤壞死因子-α等的異常表達(dá)，對OLP病情及周圍組織微環(huán)境均產(chǎn)生重要影響。其中，活動期OLP患者的白介素-6水平升高，可加重局部炎癥反應(yīng)，加劇患者不適，影響骨結(jié)合。白介素-10是調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡、抑制炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生和T淋巴細(xì)胞增殖的重要細(xì)胞因子［9-10］。最近有學(xué)者［11］報道，OLP患者外周血CD4+T細(xì)胞發(fā)生異常組蛋白修飾，可能影響炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。學(xué)者使用高通量陣列系統(tǒng)最終確定了5種可能與組蛋白修飾有關(guān)的細(xì)胞因子，分別是白介素-4、白介素-16、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、纖維化相關(guān)組織金屬蛋白酶抑制劑-2和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α。以上提及的這些細(xì)胞因子被認(rèn)為在局部骨吸收中起重要作用，并可能導(dǎo)致種植體周圍的牙槽骨丟失。

LOPEZ-JORNET等［12］對已行種植修復(fù)并形成骨整合的OLP患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)OLP患者中出現(xiàn)黏膜炎和種植體周圍炎的比例分別為17.9%（10/56）和25.0%（14/56），無OLP組中兩種并發(fā)癥出現(xiàn)的比例分別為18.0%（9/50）和16.0%（8/50），兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義，學(xué)者就此提出OLP不是種植體周圍炎的危險因素。然而發(fā)生OLP或種植體周圍炎的組織中存在的相同的炎癥因子。有研究［13］證實，種植體周圍炎的齦溝液中炎癥因子白介素-1β、腫瘤壞死因子-α、白介素-6的含量比健康種植體組和對照組高。白介素-1β可激活破骨細(xì)胞；腫瘤壞死因子-α是牙周病中產(chǎn)生破壞作用的主要炎癥因子，可促進(jìn)炎癥細(xì)胞進(jìn)入感染部位；白介素-6作為促炎因子，可以刺激破骨細(xì)胞前體生長并促進(jìn)其分化，加快牙槽骨的破壞，且炎癥吸收因子通過協(xié)同作用調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，破壞骨組織，進(jìn)而發(fā)生骨吸收，并逐漸破壞種植體周圍的支持骨，形成種植體牙周袋，導(dǎo)致種植術(shù)失敗。研究［14］表明，發(fā)作期的OLP患者中種植術(shù)后的失敗率為76.4%（42/55）。OLP炎癥發(fā)作或炎癥未緩解時，牙周組織處于炎癥微環(huán)境，炎癥因子水平高，存在著影響種植體骨結(jié)合與種植并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險。

1.2 細(xì)胞黏附分子反對OLP缺牙區(qū)種植修復(fù)的學(xué)者［15］認(rèn)為，OLP上皮細(xì)胞的黏附力下降，影響?zhàn)つづc種植體鈦表面的結(jié)合，細(xì)菌進(jìn)入種植體周圍，增加種植體周圍炎的風(fēng)險導(dǎo)致種植失敗。

細(xì)胞黏附分子是參與細(xì)胞與細(xì)胞之間及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間相互作用的分子。細(xì)胞黏附指細(xì)胞間的黏附，是細(xì)胞間信息交流的一種形式。細(xì)胞黏附分子都是跨膜糖蛋白。結(jié)合上皮位于牙齦溝底部的一個重要的界面處，并在炎癥過程中起著積極作用，是抵抗微生物侵襲的第一道防線。研究［16］表明，結(jié)合上皮僅由少數(shù)橋粒和部分間隙連接相互連接，并顯示出較寬的細(xì)胞間隙。緊密連接蛋白（Claudins）是緊密連接的跨蛋白，在調(diào)節(jié)緊密連接和連接處的上皮屏障中起著重要作用，口腔上皮最上層見Claudins-1。E-鈣黏蛋白（E-cadherin）是黏附連接和橋粒形成中的關(guān)鍵分子，由于結(jié)合上皮細(xì)胞主要通過橋粒相互連接，因此E-cadherin是防止細(xì)菌侵入結(jié)合上皮的關(guān)鍵分子，在維持結(jié)構(gòu)完整性方面起著至關(guān)重要的作用。正常的結(jié)合上皮中可檢測到E-cadherin的表達(dá)。HAMALAINEN等［17］通過免疫組化檢測得出，與正常口腔黏膜相比較，Claudins-1、Claudins-4和E-cadherin的表達(dá)在OLP上皮顯著降低，這可能干擾上皮細(xì)胞緊密連接、細(xì)胞間連接和上皮通透性，引起上皮屏障功能紊亂，有助于OLP發(fā)生，與上皮-間質(zhì)化相關(guān)。早些年，有學(xué)者［18］指出OLP中上皮細(xì)胞骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP-4）的表達(dá)高于正?？谇火つぁMP-4是轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-beta）家族的成員，參與神經(jīng)外胚層發(fā)育過程中的各種功能，包括細(xì)胞凋亡。然而研究證明高濃度的BMP-4可以引起口腔黏膜上皮細(xì)胞凋亡，進(jìn)而影響OLP上皮的完整性。

種植體與牙周組織間形成良好的軟組織封閉及骨結(jié)合是口腔種植成功的一個重要標(biāo)志。OLP中牙齦上皮屏障功能受損，軟組織的封閉功能受到了影響，在種植修復(fù)體植入后，基臺表面是形成生物密封性降低，存在病原體和刺激物滲透到體內(nèi)并到達(dá)下面的軟組織和骨組織的風(fēng)險，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥和隨后的骨吸收，引起種植體相關(guān)并發(fā)癥。另外，在成人牙周炎中［19-20］，結(jié)合上皮無法檢測到Claudins-1及E-鈣黏著蛋白，可見Claudins及E-cadherin與牙周疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)聯(lián)，這也對控制種植修復(fù)患者的牙周穩(wěn)定性不利。

2 OLP常用藥物對種植修復(fù)的潛在影響

2.1 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素作為OLP的一線用藥長期使用可能引起真菌感染及骨質(zhì)疏松［21］。糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡，減少前成骨細(xì)胞數(shù)目，和促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞向脂肪系細(xì)胞分化；另外，糖皮質(zhì)激素延長破骨細(xì)胞壽命，通過促進(jìn)骨吸收并降低成骨細(xì)胞活性來增強實驗性牙周炎對牙槽骨的破壞作用并改變?nèi)硇怨莵G失［22-24］。在下頜骨中，糖皮質(zhì)激素改變了骨骼的生物力學(xué)行為，并降低了整體皮質(zhì)骨的質(zhì)量和強度［25-26］。ALEMI等［27］通過皮下給藥潑尼松龍，通過放射學(xué)及組織學(xué)分析，結(jié)果得下頜骨總體積和骨小梁厚度減小，骨礦物質(zhì)密度降低，最顯著的作用是下頜磨牙周圍的小梁骨丟失，損害了下頜骨的生物學(xué)和機(jī)械完整性。ABTAHI等［28］同樣通過實驗證明了口服曲安奈德1 mg/（kg·d）能通過增加牙槽骨的吸收而增加家兔的正畸牙移動。而骨質(zhì)疏松可協(xié)同種植體周圍的骨質(zhì)吸收，影響種植體穩(wěn)定性。

但仍有不少學(xué)者認(rèn)為，適當(dāng)?shù)募に刂委熓筄LP得到控制，有利于減少炎癥反應(yīng)，患者唾液中炎性細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α、白介素-1α、白介素-6和白介素-8濃度顯著降低。在HERNANDEZ等［29］的前瞻性研究中，隨訪了18例接受種植修復(fù)的OLP患者53個月，期間局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療潰瘍和糜爛，種植存活率為100%。KHAMIS等［30］為了維持病情的緩解狀態(tài)，讓患者在種植術(shù)后每天口服糖皮質(zhì)激素4 mg，以抑制活化的免疫系統(tǒng)。實驗過程中，低劑量激素控制OLP的患者與無OLP患者種植邊緣骨丟失（marginal bone loss，MBL）差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但發(fā)作期OLP的MBL增加，4年后達(dá)到2.53 mm。組織病理學(xué)檢查示，緩解期OLP患者的組織結(jié)構(gòu)健康，而活動期OLP患者則觀察到炎癥細(xì)胞浸潤和經(jīng)典破壞組織的征象。該研究證明在口服糖皮質(zhì)激素的患者中，種植術(shù)后均表現(xiàn)出成功的骨整合，且OLP癥狀體征得到改善。在疾病緩解期的種植體植入，OLP患者種植體的存活率與無 OLP 患者相當(dāng)，不存在影響［7，12，31］。PETRUZZI等［32］建議應(yīng)在種植體植入前對OLP患者進(jìn)行適當(dāng)激素治療，并指出OLP發(fā)作期應(yīng)避免行種植修復(fù)。

2.2 其他免疫抑制劑他克莫司是一種高效的新型免疫抑制劑，已被廣泛應(yīng)用于各類器官移植、特異性皮炎、OLP等自身免疫性疾病的治療［33］。顧亮［34］研究表明，在治療濃度的他克莫司條件下，患者的牙槽骨沒有發(fā)生臨床上明顯的負(fù)面改變，也能夠建立成功的種植體骨整合。該學(xué)者提出以口服形式攝入的低濃度（10 μg/L）的他克莫司潛在促成骨細(xì)胞增殖、分化和礦化。然而，濃度較高（1 000 μg/L）的他克莫司可抑制成骨細(xì)胞分化和礦化。NABAVI等［35］證明：含有他克莫司的膠原蛋白水凝膠可促進(jìn)骨組織的細(xì)胞增殖，用于骨組織工程，在3個實驗濃度中，以1 000 μg/mL的成骨效果最佳。O′NEILL等［36］在短期內(nèi)（＜24 h）于體外使用小分子他克莫司（FK-506）誘導(dǎo)植入聚合物支架的骨祖細(xì)胞的成骨分化，發(fā)現(xiàn)小分子他克莫司可顯著增強骨祖細(xì)胞和原代細(xì)胞培養(yǎng)物中的長效成骨反應(yīng)，并且可以減輕許多成骨小分子常見的不良影響。PAREDES等［37］提出，肝移植患者的免疫抑制藥物（強的松、環(huán)孢素、他克莫司）既不是種植失敗的危險因素，也不是種植體周圍疾病發(fā)生的危險因素。在檢查檢查了環(huán)孢素和他克莫司對大鼠骨代謝的影響的實驗中，KANDA等［38］每天喂養(yǎng)大鼠15 mg/kg環(huán)孢素或1.5 mg/kg他克莫司治療4周，通過骨組織形態(tài)計量學(xué)分析，結(jié)果顯示2種藥物的使用都會導(dǎo)致小梁的骨體積，數(shù)量和厚度減少，并增加小梁分離，并指出環(huán)孢菌素增加了骨形成和骨吸收，從而導(dǎo)致高周轉(zhuǎn)骨質(zhì)流失，而他克莫司增加了骨吸收而不影響骨形成，導(dǎo)致骨質(zhì)流失。有研究［39］表明，環(huán)孢素A可抑制成骨細(xì)胞的增殖分化，故使用環(huán)孢素A的患者應(yīng)盡量減少種植修復(fù)治療。

3 種植修復(fù)后對OLP轉(zhuǎn)歸的影響

2000年，ESPOSITO等［40］研究1例OLP患者行種植修復(fù)及另外2例OLP患者行種植覆蓋義齒修復(fù)的臨床病例，獲得滿意修復(fù)效果及未發(fā)現(xiàn)OLP的復(fù)發(fā)或惡化。2013年，CZERNINSKI等［31］對14例種植修復(fù)成功的OLP患者進(jìn)行回顧性研究，并比較了行種植修復(fù)與無種植修復(fù)患者1～2年內(nèi)的OLP臨床表現(xiàn)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因此提出OLP不是種植的禁忌證。但目前也有多篇報道關(guān)于OLP患者行種植修復(fù)后出現(xiàn)病變復(fù)發(fā)或惡化的情況：2006年，REICHART等［41］報道2例女性患者分別在植入種植體10和12年后發(fā)現(xiàn)種植體周圍出現(xiàn)OLP癥狀體征。同年，CZERNINSKI等［42］報道1例有20年吸煙史的52歲女性O(shè)LP患者，行種植修復(fù)3年后原OLP病損轉(zhuǎn)變?yōu)轺[狀細(xì)胞癌。GALLEGO等［43］學(xué)者于2008年發(fā)現(xiàn)1例OLP患者因口腔鱗癌切除術(shù)后行種植修復(fù)缺失牙，3年后于種植體鄰近部位復(fù)發(fā)口腔鱗癌。2015年，AGHAHOSSEINI等［44］發(fā)現(xiàn)47歲男性患者與62歲女性患者，種植術(shù)后1年罹患OLP，兩者皆無吸煙史及飲酒史等不良習(xí)慣。因此部分學(xué)者認(rèn)為種植修復(fù)后可引起OLP的發(fā)生、甚至惡性轉(zhuǎn)變。

目前口腔種植研究的材料包括，鈦及其合金、氧化鋯、聚醚醚酮復(fù)合材料、高分子材料及納米材料等。現(xiàn)有觀點［45］認(rèn)為最常用的口腔種植材料——鈦有良好的生物兼容性，發(fā)生排異風(fēng)險很小，對人體的危害較小，并且其成分與人骨相符合，骨結(jié)合可達(dá)到預(yù)期的結(jié)果，有著不易腐蝕溶解、對牙髓無刺激和化學(xué)性能穩(wěn)定不易變色等優(yōu)勢，不影響食物本身味道，并且其耐腐蝕性與抗疲勞性，且種植體支持的義齒修復(fù)相對活動義齒可減少與口腔黏膜的接觸，增加義齒穩(wěn)定性，從而避免義齒與口腔黏膜間的摩擦，減少對黏膜刺激和創(chuàng)傷，有利于OLP病情的控制。而種植手術(shù)的創(chuàng)傷可能導(dǎo)致病損處黏膜破損、出血和疼痛，甚至引起復(fù)發(fā)［46］，有學(xué)者建議擬行種植修復(fù)的OLP患者應(yīng)選擇微創(chuàng)手術(shù)，以減少對組織的創(chuàng)傷［30］。

種植體周圍病變是種植修復(fù)后最常見的并發(fā)癥，有兩種不同的臨床表現(xiàn)：一是種植體周圍黏膜炎，指僅見于種植體周圍軟組織的病損；另一種是種植體周圍炎，種植體骨結(jié)合部位的軟組織和骨組織都發(fā)生病損；其主要臨床特征為種植體周圍軟硬組織的炎癥感染，輕則表現(xiàn)為種植體周圍黏膜紅腫、疼痛，重則探診出血、溢膿甚至導(dǎo)致牙周附著喪失和骨組織破壞吸收［47］。種植體周圍病變可加速種植體周圍骨的吸收，增加種植失敗風(fēng)險［48］。發(fā)生種植術(shù)后并發(fā)癥時，齦溝液中含有的大量炎癥因子如白介素-1β、腫瘤壞死因子-α、白介素-6、纖維化相關(guān)組織金屬蛋白酶-9及其抑制劑等，形成炎性微環(huán)境，一方面可促進(jìn)牙槽骨吸收，影響種植體的支持作用；另一方面，相同的炎癥因子可能直接或間接影響著OLP的發(fā)生發(fā)展。抗感染治療可成功減少周圍軟組織炎癥，抑制疾病進(jìn)展。良好的菌斑控制可有效降低種植體周炎的發(fā)生率。

4 結(jié)語

綜上，OLP患者行種植修復(fù)后是否會對種植體或OLP疾病自身產(chǎn)生影響，目前研究尚無明確定論。通過兩者相互影響因素的分析，筆者提出應(yīng)注意以下幾方面考慮：（1）對OLP病情的評估，處于活動期的OLP患者，建議暫緩種植修復(fù)治療，待病情穩(wěn)定后再行考慮；（2）OLP患者伴有牙周炎時應(yīng)在治療并控制牙周炎的基礎(chǔ)上再行考慮種植。（3）OLP患者全身系統(tǒng)病史及用藥的評估，對伴有可能影響到OLP疾病進(jìn)展與轉(zhuǎn)歸的系統(tǒng)疾病時，建議種植科醫(yī)師與黏膜科醫(yī)師共商協(xié)作，加強溝通，全面評估后考慮是否行種植。種植修復(fù)后為避免誘發(fā)OLP復(fù)發(fā)或加重應(yīng)考慮以下方面：（1）選擇與口腔黏膜有良好生物兼容性的種植體與修復(fù)體，且應(yīng)具有良好的外展隙設(shè)計，便于清潔；（2）OLP患者種植術(shù)后應(yīng)根據(jù)病情，進(jìn)行適當(dāng)?shù)乃幬锏戎委熆刂起つげp；（3）患者應(yīng)維持良好的生活習(xí)慣，避免辛辣刺激，清淡飲食及保持口腔衛(wèi)生習(xí)慣；（4）定期復(fù)診隨訪，預(yù)防種植體周病的發(fā)生。種植體周黏膜炎、種植體周圍炎發(fā)生時，由于局部的炎癥遷延反復(fù)，進(jìn)而影響OLP的發(fā)生發(fā)展。