夏明星，胡 冰

（海軍軍醫(yī)大學附屬東方肝膽外科醫(yī)院消化內科 內鏡科，上海 200438）

肝門膽管惡性狹窄可由多種惡性腫瘤引起，包括肝門膽管癌、膽囊癌、肝細胞肝癌、肝內膽管細胞癌及其他轉移性腫瘤等。疾病早期往往無癥狀，所以難以早期診斷。一經確診，大多數(shù)病人失去了根治的機會，預后很差[1-2]。手術切除是肝門膽管惡性狹窄病人唯一的根治療法，然而臨床上只有少數(shù)病人能獲得根治性切除的機會。傳統(tǒng)放療和化療對于其提高生存期的療效十分有限。內鏡治療目前逐漸成為無法手術切除病人的主要姑息治療手段[3]。我國是全球肝門膽管惡性狹窄疾病發(fā)生率和病死率較高的國家[4]，且有逐年上升的趨勢，嚴重危害生命健康。目前肝門膽管惡性狹窄的臨床診治存在早期難以診斷、治療困難等困境，致使近年來臨床預后無明顯改善。本文著眼于無法手術切除的肝門膽管惡性狹窄疾病的內鏡治療，探討內鏡毀損治療和內鏡支架引流模式。

無法手術切除的肝門膽管惡性狹窄的內鏡毀損治療

傳統(tǒng)的化療和放療對于無法手術切除的肝門膽管惡性狹窄未能獲得滿意的生存效益[5-6]。其內鏡毀損治療包括光動力治療 （photodynamic therapy,PDT）和射頻消融（radiofrequency ablation,RFA）治療。研究顯示其在腫瘤的生存獲益方面有一定的前景[7-9]。

PDT的原理是：注射入病人體內的光敏劑被吸收后，選擇性聚集于惡性腫瘤部位。經一定波長的激光照射后，激發(fā)光敏反應，產生自由基和單態(tài)氧，引起組織凋亡或壞死，使腫瘤的滋養(yǎng)血管閉塞，并激發(fā)機體免疫功能[7]。2003年，Ortner等[7]報道了第一項針對肝門膽管癌PDT的RCT研究，Photofrin作為光敏劑。共納入70例無法手術切除肝門膽管癌病人。其中39例被隨機分為支架+光動力組以及單純支架組，31例進行光動力+支架的非隨機研究。結果顯示支架+光動力組中位生存時間顯著長于單純支架組（493 d比98 d），支架+光動力組耐受性良好，只有少數(shù)非致命性并發(fā)癥發(fā)生，其中皮膚光毒性的發(fā)生率為10%。2005年，Zoepf等[8]報道第2項Photosan作為光敏劑的RCT研究，同樣針對無法手術切除的32例肝門部膽管癌病人。結果顯示光動力組中位時間也顯著延長（21個月比7個月）。光動力組有4例出現(xiàn)感染相關并發(fā)癥，而對照組只有1例。大多數(shù)通過抗生素可控制感染；未觀察到皮膚光毒性。2006年，Witzigmann等[10]報道包含184例病人的大樣本回顧性研究，分為手術治療組、單純支架治療組、光動力+支架治療組，對預后進行比較。結果顯示，R0切除病人預后最佳，5年生存率達到27%；光動力+支架治療與單純支架治療比較，明顯延長生存期（360 d比192 d，P＜0.01）；光動力+支架治療與非根治手術切除（R1/R2）生存期相似（360 d 比 366 d,P＞0.05）。

內鏡逆行胰膽管造影 （endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP）引導下的RFA是近10年來報道的新治療方法。其原理是將一根射頻消融導管通過內鏡導入膽管中。通過高頻電流使組織中帶電粒子高速運動形成高溫場，導致腫瘤組織脫水、凝固、壞死。研究表明，ERCP引導RFA可改善肝外膽管癌病人的總體生存時間，安全性令人滿意[9，11-12]。 Sharaiha等[11]對 66例膽管惡性狹窄病人，包括37例膽管癌病人，進行RFA與金屬支架置入的回顧性對比研究。結果顯示RFA是獨立的生存預測因素；兩組并發(fā)癥均較輕微，發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。將其臨床發(fā)現(xiàn)與美國國家癌癥協(xié)作注冊（SEER）數(shù)據(jù)庫的結果進行比較。發(fā)現(xiàn)內鏡RFA治療改善膽管癌病人中位生存時間（17.7個月比6.2個月，P＜0.000 1）[12]。 2018 年，Yang 等[9]報道目前唯一的不能切除的肝外膽管癌病人的隨機對照研究 （65例）。結果顯示RFA+支架植入組的平均生存時間明顯優(yōu)于單純支架組[（13.2±0.6）個月比（8.3±0.5）個月]。 多變量分析顯示，RFA 的使用是影響生存的主要保護因素，兩組并發(fā)癥發(fā)生率相似。但這些研究大多樣本量小，具有很多異質性。仍有若干RFA的問題未解。如內鏡引導RFA是否對所有類型膽管惡性狹窄均有延長生存時間的作用？RFA需幾個療程？RFA后需放置什么類型的支架？因此，筆者近期開展了一項目前世界上最大樣本量的回顧性研究，嘗試回答這些問題?？偣布{入2012年1月至2019年6月接受ERCP的968例無法手術切除的膽管惡性狹窄病人。其中174例接受RFA+支架置入術，794例單純支架置入術。結果顯示，肝門膽管癌組、遠端膽管癌組和壺腹癌組的生存時間均有改善（P＜0.01），而膽囊癌、肝細胞肝癌、肝內膽管細胞癌、胰腺癌和其他轉移癌等5個亞組生存時間無明顯改善（P＞0.05）。經RFA治療的肝外膽管癌和壺腹癌病人的支架類型（金屬或塑料）和RFA治療次數(shù)（1 次、2 次、3 次、≥3 次）對生存時間無明顯影響（P＞0.05）。目前此項研究結果正在國際期刊投稿過程中。

無法手術切除的肝門膽管惡性狹窄的內鏡支架引流

由于復雜的膽道梗阻、不完全引流和術后膽管炎的高風險，內鏡支架置入術在該病人群體中極具挑戰(zhàn)性。與經皮經肝膽管穿刺引流術相比，更符合生理，無體液丟失，病人生活更方便。內鏡支架引流已成為無法手術切除的肝門膽管惡性梗阻病人姑息性減黃的主要方法之一。然而目前對于最佳內鏡引流方式，包括支架類型（塑料或金屬）和引流范圍（單側或雙側）仍存在爭議。

2012年，Sangchan等[13]關于肝門膽管癌的RCT研究顯示，金屬支架54例，塑料支架54例，金屬支架組比塑料支架組的通暢期較長，中位生存時間也較長。2013年，Mukai等[14]關于肝門膽管癌的RCT研究顯示，各有30例分別使用金屬支架和塑料支架進行引流，金屬支架組通暢期較長、干預次數(shù)較少、性價比較高。因此，金屬支架在總體上優(yōu)于塑料支架。

2001年，de Palma等[15]使用塑料支架治療肝門膽管惡性狹窄的RCT研究顯示，與單側支架相比，雙側支架的技術成功率和臨床成功率并無優(yōu)勢，早期不良事件發(fā)生率較高。因此，認為無法手術切除的肝門膽管惡性狹窄病人常規(guī)置入多個塑料支架不合理。2013年，Mukai等[14]發(fā)表第2項使用塑料支架和金屬支架的RCT研究，顯示單側與雙側支架置入的支架通暢性差異無統(tǒng)計學意義，但約50%單側引流病人需進一步雙側引流來治療黃疸或膽管炎。2017年，第3項Lee等[16]的RCT研究主要使用金屬支架。雙側支架術后臨床成功率和支架通暢率較高，但生存率未提高。這3項RCT研究得出相互矛盾的結果，可能是由于支架類型、使用技術、入組病人的不均一性以及相對較小的樣本量。所以，目前對于無法手術切除肝門膽管惡性狹窄的病人，單側引流還是雙側引流仍存在爭議。

因此，為深入研究無法手術切除肝門膽管惡性狹窄病人的最佳內鏡引流模式，筆者所在單位牽頭完成一項大型、多中心、回顧性隊列研究[17]。納入肝門膽管癌、肝細胞肝癌、肝內膽管細胞癌、膽囊癌和肝臟轉移性腫瘤5種腫瘤，比較單側金屬支架置入（unilateral metal stent,UMS）、雙側金屬支架置入（bilateral metal stent,BMS）、單側塑料支架置入（unilateral plastic stent,UPS）與雙側塑料支架置入（bilateral plastic stent,BPS）4種內鏡支架置入方法。筆者回顧4個三級中心1 239例接受晚期肝門膽管惡性狹窄病人內鏡支架置入術。將633例符合條件的病人分為BMS組、UMS組、BPS組和UPS組。為使4組基線資料更均衡，筆者進行傾向性評分匹配。BMS組、UMS組、BPS組和UPS組的臨床成功率分別為98.9%、83.5%、71.4%和 65.4%（P＜0.001）。無癥狀支架通暢中位時間分別為 9.6、6.8、4.6 和 4.2 個月（P＜0.001）。 病人的中位生存期分別為 7.1（95%CI：6.0～8.2）、4.4（95%CI：3.8～4.9）、4.1（95%CI：2.9～5.2）和 2.7（95%CI：1.8～3.7）個月（P=0.001）。金屬支架組在所有結果參數(shù)上均優(yōu)于塑料支架組 （P≤0.001）；在臨床成功率（P=0.024）、支架通暢期（P=0.018）和生存時間（P=0.040）方面，雙側支架優(yōu)于單側支架。本研究表明，在技術上可行的情況下，BMS置入術是治療不能手術的肝門膽管惡性狹窄病人的首選方法。此項研究結果于2020年初正式在線發(fā)表在國際權威期刊上。

同時，由于膽管炎是肝門膽管惡性狹窄病人ERCP術后最常見的嚴重不良事件，應高度重視。筆者在國際上首次系統(tǒng)性地研究了肝門膽管惡性狹窄病人ERCP術后急性膽管炎的風險[18]。本研究納入502例無法手術切除的高位肝門部膽管惡性狹窄病人（BismuthⅡ～Ⅳ型），其過去16年間在兩個內鏡中心接受內鏡支架治療。ERCP術后膽管炎及其嚴重程度根據(jù)東京指南[19]進行分級。結果顯示，108例（21.5%）發(fā)生ERCP術后膽管炎，其中輕度膽管炎 51例（10.1%），中度膽管炎42例（8.4%），重度膽管炎15例（3.0%）。多變量分析顯示，金屬支架置入與塑料支架相比，相對危險度0.328,95%CI：0.200～0.535，P＜0.001，Bismuth Ⅳ型與Ⅲ/Ⅱ型相比，相對危險度2.499,95%CI：1.150～5.430。兩者是急性ERCP術后膽管炎和急性中、重度膽管炎的獨立預測因素。與未發(fā)生膽管炎的病人相比，發(fā)生ERCP術后膽管炎的病人臨床成功率較低（86.3%比 41.7%，P＜0.001），早期死亡率較高（6.5%比0.5%，P＜0.001），支架通暢期較短 （4.9個月比6.4個月，P＜0.001），總生存時間較短（2.6 個月比 5.2 個月，P＜0.001）。因此筆者認為，高位肝門膽管惡性狹窄的病人經內鏡支架置入后，約21.5%可能發(fā)生急性膽管炎，應高度重視。BismuthⅣ型病人ERCP術后膽管炎風險很高，但可通過使用金屬支架來降低風險。

展 望

在內鏡腫瘤毀損方面，目前有些問題尚未明確。如PDT對哪些類型膽管惡性腫瘤有效？PDT或RFA的最佳方案（包括能量、療程等）是什么？PDT和RFA的療效孰優(yōu)孰劣？PDT聯(lián)合RFA能否進一步改善病人的生存時間？

在內鏡支架引流方面，也有尚未解決的問題：金屬支架堵塞后的最佳干預方式是什么？是否有藥物可降低金屬支架的堵塞率？新型全覆膜金屬支架能否應用于肝門膽管來克服非覆膜支架不能取出的缺點？因此，需更多的大樣本、前瞻性、RCT臨床研究來提供更強的循證醫(yī)學證據(jù)。

總之，無法手術切除的肝門膽管惡性狹窄病人預后很差，目前的治療手段還非常有限。未來選擇性采用內鏡腫瘤毀損方法（如PDT或RFA），使腫瘤體積縮小，然后再放置合適的支架來保持膽管通暢，同時聯(lián)合系統(tǒng)性抗腫瘤治療，在改善肝門膽管腫瘤的臨床預后上將發(fā)揮越來越大的作用。