馬姝璇 吳文娟 張 濤 董紹興

1990年，Wiggins等[1]首次報道了8例上肺表現(xiàn)為肺氣腫，下肺表現(xiàn)為間質(zhì)纖維化的病例，提出這一共存現(xiàn)象的存在。2005年Cottin等[2]回顧性分析了61例間質(zhì)纖維化合并肺氣腫患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)所有患者的影像學表現(xiàn)與Wiggins等報道的一樣；肺功能檢查提示，彌散功能顯著下降而肺容積相對正常，據(jù)此首次提出了肺纖維化合并肺氣腫(combined pulmonary fibrosis and emphysema, CPFE)綜合征的概念。CPFE綜合征是一個總稱，其涵蓋了同時存在的肺氣腫和肺纖維化改變。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，不同程度的肺氣腫或肺纖維化改變的臨床表型不同。為了進一步評估量化CPFE綜合征患者肺氣腫或肺纖維化病變的程度，Ryerson等[3]于2013年提出了修改的CPFE診斷標準，即高分辨率CT(high resolution computerized tomography，HRCT)檢查顯示肺氣腫的嚴重程度≥10%。Yoon等[4]的研究選擇了209例特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)合并肺氣腫患者，通過分析不同肺氣腫的病變程度對患者FVC年變化率和肺一氧化碳彌散功能(DLCO)年變化率的影響；結果顯示，當肺氣腫的嚴重程度≥10%時，患者的FVC、DLCO的年變化率顯著高于單純性IPF患者，且預后較單純性IPF患者更差；表明肺氣腫≥10% 可以用來定義CPFE綜合征， 這也進一步驗證了Ryerson的想法。

1 病因和發(fā)病機制

CPFE綜合征的發(fā)病是環(huán)境因素、遺傳易感性和多種細胞因子、信號通路在易感機體相互作用的結果。環(huán)境因素：吸煙是目前最明確的環(huán)境致病因素[5]；職業(yè)暴露，包括焊接、輪船等作業(yè)者，以及石棉、煤塵、農(nóng)藥、稀土元素等接觸，均與CPFE綜合征發(fā)生密切相關[5]；CPFE綜合征也可繼發(fā)于病毒、細菌、寄生蟲等的感染[6]。遺傳易感性：CPFE綜合征的發(fā)生被證實與某些基因的突變有關，目前已報道的有肺表面活性物質(zhì)C(SFTPC)基因突變[7]、三磷酸腺苷結合盒轉運體A3(ABCA3)基因突變[8]和在肺組織中高度表達的微纖絲關聯(lián)蛋白4(MFAP4)基因缺陷[9]。2016年Stanley等[10]研究發(fā)現(xiàn)，核裝配因子1(nuclear assembly factor 1，NAF-1)作為一種RNA生物合成因子，其功能喪失會降低端粒酶RNA水平，使端?？s短，從而加速肺老化，降低與CPFE綜合征發(fā)生相關的環(huán)境觸發(fā)損傷的閾值[11]。炎性反應：煙草中的焦油、尼古丁等化學物質(zhì)經(jīng)氧化應激刺激機體發(fā)生多種炎性反應，可使中性粒細胞活化，通過CXCL5和CXCL8聚集到靶部位，釋放蛋白酶，降解肺組織彈性蛋白，發(fā)生肺氣腫；在修復過程中，又由于膠原纖維和細胞外基質(zhì)大量增生而導致肺間質(zhì)纖維化發(fā)生[12-13]。細胞因子：TGF-β、TNF-α、血小板衍生因子(platelet derived growth factor, PDGF)和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endotheial growth factor, VEGF)過度表達均可能產(chǎn)生肺纖維化和肺氣腫共存的復雜表型[14-15]。

2 臨床表現(xiàn)

CPFE綜合征的發(fā)病多見于老年男性吸煙者(平均年齡為65歲)，常隱匿起病，主要表現(xiàn)為日益加重的呼吸困難，伴或不伴咳嗽、咳痰、胸痛、發(fā)紺、乏力等癥狀[2,5]，常合并肺動脈高壓(pulmonary hypertension, PAH)，且易在活動時發(fā)生嚴重的低氧血癥，但很少發(fā)生高碳酸血癥。87%的患者下肺聽診能聞及Velcro啰音，43%的患者體格檢查可見杵狀指[2]。

幾乎所有的CPFE綜合征患者肺功能檢查提示，彌散功能顯著下降而肺容積相對正常[16]。研究[17-18]發(fā)現(xiàn)，CPFE綜合征患者的通氣功能得以保存，首先是由于肺纖維化的限制性通氣和肺氣腫的過度充氣之間相互抵消；其次，肺纖維化可導致牽拉性支氣管擴張，避免呼氣時氣道塌陷，使FEV1/FVC保持不變。此外，肺纖維化和肺氣腫都會使肺毛細血管床和肺交換面積減少，加之纖維化造成肺泡膜增厚，使得肺的氣體交換發(fā)生嚴重障礙，導致彌散功能顯著降低[19]。具體的肺功能情況取決于肺氣腫和(或)肺纖維化的程度。在臨床上，即使患者的肺容積正常，也不能除外肺纖維化可能，需結合患者的彌散功能具體分析。

CPFE綜合征典型的影像學表現(xiàn)為上葉肺氣腫合并下葉間質(zhì)纖維化[2]，肺氣腫以間隔旁為主[20-21]，也可與小葉中心型或大泡型混合存在，纖維化則以蜂窩影為主[17]。CPFE綜合征的另一個顯著的特征是纖維化區(qū)域內(nèi)的厚壁囊性病變，由Inomata等[22]發(fā)現(xiàn)，約在73%的CPFE綜合征患者中可見。由于這些厚壁囊性病變(即厚壁囊腫)常常與肺纖維化病變在同一區(qū)域內(nèi)共存，鑒別診斷較困難。Sugino等[23]通過對氙增強雙能CT的研究發(fā)現(xiàn)，行氙增強雙能CT掃描后，肺上氙增強區(qū)域百分比與阻塞性通氣障礙具有相關性；由此，可通過氙增強雙能CT來確定纖維化區(qū)域中的囊性病變是由肺氣腫，還是由蜂窩狀改變、細支氣管擴張導致，亦或是由肺氣腫改變、肺蜂窩狀改變，甚至是肺厚壁囊性病變等多種病變共同引起這些實體的組合導致，尚有待進一步研究。由于CPFE綜合征患者PAH和肺癌發(fā)生率較高，應仔細觀察此類患者有無肺動脈擴張征象[16]，注意鑒別肺實質(zhì)出現(xiàn)的纖維化性結節(jié)或腫塊[24]。

3 病理類型

CPFE綜合征患者的病理表現(xiàn)多樣，最常見的是普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)，還可見非特異性間質(zhì)性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia, NSIP)、呼吸性細支氣管炎伴間質(zhì)性肺病(respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease, RBILD)、急性間質(zhì)性肺炎(acute interstitial pneumonia, AIP)和脫屑性間質(zhì)性肺炎等[12]。需要關注的是，CPFE綜合征患者纖維化病理類型的異質(zhì)性與疾病自然史間的關系仍待進一步研究闡明。

4 并發(fā)癥

CPFE的并發(fā)癥主要為PAH、肺癌、急性肺損傷(acute lung injury, ALI)。以PAH最為常見，幾乎半數(shù)患者會發(fā)生PAH，常提示預后不佳[12]，患者1、5年的生存率分別約為60%、22%[25]；目前PAH已被確定為CPFE綜合征患者預后的獨立預測因子。肺癌以鱗狀細胞癌為主[26]，較易發(fā)生在纖維化病變區(qū)域[27]，發(fā)生風險為42.3%，患者1、3、5年的生存率分別為63.2%、32.0%、17.6%，中位生存期僅為19.5個月[26]；考慮到肺纖維化和肺氣腫均是吸煙相關性疾病，考慮CPFE綜合征患者肺癌的發(fā)生可能由吸煙、肺氣腫和肺纖維化等所有相關聯(lián)因素共同所致。CPFE綜合征合并肺癌患者手術、化學治療、放射治療過程中ALI的發(fā)生率分別為27.3%、20.0%、16.7%。

5 診斷和治療

傳統(tǒng)的肺功能測試對診斷CPFE綜合征的作用受限，主要依靠HRCT檢查，有時需要結合病理學資料?，F(xiàn)大多采用Cottin等[2]提出的影像學診斷標準：肺氣腫，邊界清楚的低密度影，無壁或薄壁，或肺大泡，病變以上肺為主；肺纖維化，表現(xiàn)為小葉間隔增厚、胸膜下網(wǎng)狀陰影、蜂窩肺和牽張性支氣管擴張等，病變以下肺為主。目前越來越多的學者提出，診斷CPFE綜合征時需要滿足肺氣腫病變范圍至少占全部受損肺組織的10%[3-4]。近年來，一些新型的診斷方法不斷被提出。2014年He等[28]研究發(fā)現(xiàn)，通過M型超聲檢測患者深呼吸時膈肌的運動幅度，CPFE綜合征患者的運動幅度最小，COPD患者次之，IPF患者正?；蚪咏?。2017年，Santiago-Fuentes等[29]提出，通過多渠道對肺聲音(lung sound，LS)進行采集和線性分析，可為CPFE綜合征的診斷提供幫助。除了上述診斷方法以外，實驗室指標的檢測也不容忽視。最新的研究[30]結果顯示，CPFE綜合征患者血液中克拉拉細胞蛋白、肺表面活性蛋白D、肺表面活性蛋白A和涎液化糖鏈抗原等水平明顯升高。

針對CPFE綜合征的治療，目前尚無有效手段。一般治療措施包括戒煙、避免環(huán)境暴露，以及視患者情況采取氧療、抗炎、改善氣道阻塞等對癥支持治療。對于終末期患者，肺移植是唯一可以根治的手段[17]。目前市場上的一些新型抗纖維化治療藥物(如吡非尼酮和尼達尼布)在CPFE綜合征治療中的研究甚少，具體治療效果不明，仍需要更多的研究來探討其在CPFE綜合征患者治療中的作用。另外，考慮到諸多細胞因子參與CPFE綜合征的發(fā)生和發(fā)展，有學者提出細胞因子抑制劑可能會延緩CPFE的進展，但有待于進一步研究證實。

6 預后評估

目前對于CPFE綜合征預后的評估標準仍不明確。相比于單純的肺氣腫或肺纖維化患者，CPFE綜合征患者的預后可能更好、相當或更差。導致結果相互矛盾的原因可能是納入研究對象的標準不同，有的研究只納入IPF合并肺氣腫患者，有的研究納入一些潛在預后較好的纖維化間質(zhì)性肺病，如NSIP、脫屑性間質(zhì)性肺炎患者，目前絕大多數(shù)研究并沒有量化肺氣腫和肺纖維化的嚴重程度。因此，應該綜合評估CPFE綜合征患者的預后，除了需考慮上述并發(fā)癥對患者預后的影響，還應注意以下方面：①吸煙史，2015年Chae等[31]研究發(fā)現(xiàn)正在吸煙的患者中，72.7%的患者影像學(如HRCT)顯示上肺氣腫和(或)纖維化病變區(qū)域呈進行性加重；曾經(jīng)吸煙者(現(xiàn)已戒煙)，多達95.0%的患者影像學上肺氣腫和(或)纖維化病變未見明顯進展。②目前已明確FVC和DLCO的年變化率是影響IPF預后的獨立危險因素,其對CPFE綜合征是否有相同的預測作用仍有待研究；Schmidt等[32]的研究結果表明，F(xiàn)EV1的年變化率能更好地反映CPFE綜合征患者的預后。③HRCT顯示的肺纖維化程度為CPFE綜合征患者生存率的一個顯著預測因子[33]，而肺氣腫及其嚴重程度對患者的生存率無影響[34]。④高水平的肺泡2型細胞表面抗原和涎液化糖鏈抗原也可作為患者急性進展的預測因子[21]。

CPF綜合征也是結締組織疾病患者的肺部表現(xiàn)，臨床特征類似于特發(fā)性CPFE綜合征，以男性患者居多(約68%)，發(fā)病年齡更為年輕，可發(fā)生在任何類型的結締組織疾病中，最常見的有類風濕關節(jié)炎和系統(tǒng)性硬化癥[6-7]。Kono等[35]報道了1例IgG4陽性的自身免疫性胰腺炎合并CPFE綜合征的患者，可見與IgG4相關性疾病也可發(fā)生CPFE綜合征。

綜上所述，CPFE綜合征，不管其來源，作為一個獨特的、全新的臨床實體，其發(fā)病機制、病理、診斷分類標準、治療方法和預后等均有待進一步研究。