陸 晟， 嚴 超， 李 琛， 張 俊， 燕 敏， 朱正綱

(上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院a.外科，b.腫瘤科，c.上海消化外科研究所，d.上海市胃腫瘤重點實驗室，上海 200025)

由上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院外科、上海消化外科研究所、上海市胃腫瘤重點實驗室主辦的“2019中國胃腸腫瘤圓桌會議”于2019年12月28日至29日在上海召開。本屆會議主題是“局部進展期胃癌圍術期綜合治療的若干關鍵問題”，朱正綱擔任會議主席，季加孚、徐惠綿、梁寒、鄭民華等擔任會議共同主席。徐惠綿代表中國抗癌協(xié)會胃癌專業(yè)委員會致辭，對會議的召開表示熱烈祝賀與高度肯定。會議同時邀請日本、韓國和中國胃癌綜合治療領域的專家、代表約200位。專業(yè)涵蓋胃腸外科、腫瘤內(nèi)科、放射診斷、放射治療、病理科及基礎研究等領域。會議圍繞局部進展期胃癌（locally advanced gastric cancer,LAGC）新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）以及晚期胃癌轉(zhuǎn)化治療若干熱點問題進行學術交流與討論。并在12月27日進行4場會前會，分別為：全國胃癌專業(yè)委員會基礎醫(yī)學與病理學組研討會；Her-2陽性胃癌診療策略研討會；胃癌腹腔內(nèi)化療專題研討會；胃癌多學科會診研討會。現(xiàn)將大會的核心內(nèi)容整理如下。

RESOLVE 研究（NCT01534546）[1]

北京大學腫瘤醫(yī)院李子禹的首場發(fā)言回顧LAGC NAC領域的現(xiàn)有臨床研究證據(jù)以及各國權(quán)威指南對NAC的推薦意見，同時結(jié)合臨床實踐解讀RESOLVE臨床研究的結(jié)果。

一、設計

RESOLVE研究是隨機、多中心、開放標簽的Ⅲ期試驗，比較胃癌D2根治術后使用XELOX方案（奧沙利鉑+卡培他濱）(A組）、SOX方案（奧沙利鉑+替吉奧）(B組）與圍術期使用SOX方案（C組）的療效與安全性。

二、結(jié)果

主要研究終點[3年無病生存率（3y-DFS）]表明，圍術期使用SOX方案的3y-DFS（62.02%）相比術后使用XELOX方案（54.78%）有顯著提高（HR=0.79，95%CI：0.62～0.99，P=0.045）。術后使用SOX方案的3y-DFS不劣于術后使用XELOX方案（HR=0.85，95%CI：0.67～1.07，P=0.162）。 圍術期使用 SOX 方案相比術后使用XELOX方案，不增加術后并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率以及化療相關不良反應。

三、結(jié)論

圍術期 SOX方案化療可作為cT4aN+M0或cT4bNxM0期LAGC的標準治療方案，且術后SOX方案為胃癌D2根治術后輔助化療提供新的選擇。

胃癌圍術期治療的日本經(jīng)驗

來自日本的Yoshida分享了日本胃癌圍術期治療的經(jīng)驗，包括胃癌術后輔助化療的發(fā)展歷程、S-1（替吉奧）用于胃癌輔助化療的優(yōu)勢、Ⅲ期胃癌輔助化療的臨床研究以及Ⅳ期胃癌圍術期診療策略等專題。其主要論點歸納為：①日本腫瘤臨床研究組 （Japan Clinical Cancer Research Organization，JACCRO）GC-07 研究（UMIN000031675）[2]的結(jié)果表明，S-1聯(lián)合多西他賽可作為Ⅲ期胃癌D2根治（R0切除）術后輔助化療的標準治療。②Ⅳ期胃癌根據(jù)轉(zhuǎn)移程度可分4個類型，并采取不同診療策略。YoshidaⅠ型為轉(zhuǎn)移灶可切除，包括單發(fā)肝轉(zhuǎn)移、少量腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、CY1。YoshidaⅡ型為轉(zhuǎn)移灶臨界可切除，包括多發(fā)肝轉(zhuǎn)移、腫瘤侵犯重要血管、Virchow淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移等。YoshidaⅢ型為轉(zhuǎn)移灶不可切除但無其他器官轉(zhuǎn)移。YoshidaⅣ型為轉(zhuǎn)移灶不可切除且存在其他器官轉(zhuǎn)移。YoshidaⅠ型、Ⅱ型應爭取轉(zhuǎn)化治療后作R0切除，Ⅲ型可嘗試經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后作減瘤手術，Ⅳ型則以姑息性化療為主。③CONVO-GC-1 研究（UMIN000022321）[3]為探索轉(zhuǎn)化手術在晚期胃癌中的應用?；仡櫺约{入中國、日本、韓國55個中心1902例病人，其中1206例行手術治療，接受R0切除病人的中位生存期為56.6個月，其中YoshidaⅠ型49.1個月，Ⅱ型82.2個月，Ⅲ型44.9個月。故Ⅳ期胃癌經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后，行R0切除或可有效延長病人生存時間。

同樣，來自日本的Terashima結(jié)合日本臨床腫瘤研究學組（Japan Clinical Oncology Group，JCOG）開展的臨床試驗研究結(jié)果，介紹了日本學界對胃癌NAC的看法與經(jīng)驗。Terashima指出：①NAC的適應證包括可R0切除后復發(fā)風險較高（cT4、cN+、無遠處轉(zhuǎn)移）以及潛在可 R0/R1切除（Bulky淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或BormannⅢ型、Ⅳ型巨大腫瘤）的胃癌病例。②盡管NAC在西方國家被認為是LAGC的標準治療，但其療效在東亞地區(qū)仍缺乏有力證據(jù)，有待相關臨床試驗的結(jié)果。③由于東、西方國家的生存數(shù)據(jù)存在顯著差異，東方國家需更謹慎地看待胃癌NAC的適應證。

PRODIGY 研究（NCT01515748）[4]

韓國的Yang分享了韓國首爾國立大學醫(yī)院胃癌NAC的經(jīng)驗，報告4個精彩病例，建議開展全球多中心臨床試驗，以進一步證實NAC對LAGC的生存獲益。Noh則進一步總結(jié)東、西方國家胃癌NAC的現(xiàn)狀，并詳細解讀PRODIGY臨床研究。

一、設計

PRODIGY研究是探索NAC在可切除的LAGC中療效的多中心隨機對照試驗 （randomized controlled trial，RCT）。試驗組（CSC組）使用DOS方案（多西他賽+奧沙利鉑+替吉奧）NAC序貫手術，術后S-1單藥輔助化療8個周期，對照組（SC組）僅使用S-1進行術后輔助化療。

二、結(jié)果

主要研究終點[3年無進展生存率（3y-PFS）]顯示，CSC組的 3y-PFS優(yōu)于 SC 組（66.3%比 60.25，HR=0.70，95%CI：0.52～0.95，P=0.023），兩組總生存率差異無統(tǒng)計學意義（HR=0.84，95%CI：0.60～1.19，P=0.338 3）。

三、結(jié)論

對于可切除的LAGC，予以DOS術前NAC序貫手術及S-1輔助化療可延長胃癌術后病人PFS。

NEO-CRAG 研究（NCT01815853）

中山大學腫瘤醫(yī)院的周志偉講解了美國、德國、澳大利亞等國家在LAGC新輔助放、化療領域的探索，并介紹由中山大學腫瘤醫(yī)院牽頭的NEO-CRAG臨床研究的設計與初步結(jié)果。

一、設計

NEO-CRAG研究對比XELOX方案NAC聯(lián)合放療與單純NAC的療效，主要研究終點為3y-DFS。

二、初步結(jié)果

顯示新輔助放、化療有較明顯的腫瘤退縮分級（tumor regression grading,TRG）獲益（TRG：3.1%比 22.0%；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰率：23.4%比62.7%），且不增加術后并發(fā)癥發(fā)生率。但較高比例的病理完全緩解能否轉(zhuǎn)化為生存獲益，仍有待進一步研究結(jié)果驗證。

胃癌圍術期治療的中國經(jīng)驗

天津醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院的梁寒全面回顧了國內(nèi)、外Ⅳ期胃癌轉(zhuǎn)化治療領域的研究進展，包括姑息性手術聯(lián)合化療、D2根治聯(lián)合腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃、腹腔聯(lián)合全身新輔助化療（neoadjuvant intraperitoneal and systemic chemotherapy，NIPS）、減瘤手術（cytoreductive surgery，CRS）聯(lián)合腹腔溫熱灌注化療 （hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）等。其總結(jié)如下：①姑息手術不能改善Ⅳ期胃癌病人的遠期生存；②以紫杉醇為基礎的三藥化療可獲得60%的Ⅳ期胃癌R0切除手術轉(zhuǎn)化率；③NIPS治療可提高腹膜轉(zhuǎn)移病例（YoshidaⅢ型）的遠期生存；④NIPS治療聯(lián)合HIPEC可進一步提高有腹膜轉(zhuǎn)移病例的R0切除手術轉(zhuǎn)化率；⑤抗血管靶向藥阿帕替尼聯(lián)合化療安全、可靠，可用于Ⅳ期胃癌的轉(zhuǎn)化治療；⑥PD-1抑制劑+阿帕替尼+雙藥化療可能成為Ⅳ期胃癌轉(zhuǎn)化治療的新模式。

來自復旦大學附屬中山醫(yī)院的汪學非介紹了中山醫(yī)院胃癌NAC的經(jīng)驗：①圍術期使用XELOX方案對比EOX方案（表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱）效果相似，但毒性反應更輕；②圍術期使用DOS方案的效果優(yōu)于XELOX方案，且不增加毒性反應；③相比于術后輔助化療，病人對NAC的耐受性更好；④XELOX方案聯(lián)合PD-1抑制劑可獲得更好的病理緩解率。

我院嚴超總結(jié)并回顧NIPS治療的發(fā)展歷程，同時公布DRAGON-I 研究（ChiCTR-IIR-16009802）[5]Ⅱ期試驗結(jié)果。65例單一腹膜轉(zhuǎn)移胃癌病例經(jīng)NIPS治療后，1年生存率66.2%，2年生存率30.8%，中位生存時間18.7個月，轉(zhuǎn)化手術率63.1%（41/65），其中R0切除率51.2%（21/44）。其對比10年前我院（1年總生存率26.5%）以及目前日本（1年總生存率56.0%～80.0%）治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病例的生存數(shù)據(jù)，總結(jié)為：①NIPS是治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的有效方法。②單因素分析顯示，男性、接受轉(zhuǎn)化手術（尤其是R0切除）以及ypN0/1的病例，更能從NIPS治療中獲益。③術前NIPS治療一般5～6個周期即可，術后腹腔聯(lián)合全身化療 （intraperitoneal and systemic chemotherapy，IPSC）則需維持2～3年。此外，我院張歡和袁菲分別從影像學及病理學角度報告影像學預判胃癌術前化療療效的進展，以及TRG判斷胃癌病人預后的價值。表明NAC前后，通過MDCT對比RECIST標準評判結(jié)果，并結(jié)合原發(fā)癌灶碘攝取濃度值改變，有助于預判胃癌NAC的療效。對于接受NAC手術后的病人，應高度重視TRG與ypTNM分期，為病人預后判斷和后續(xù)輔助治療提供準確的依據(jù)。

專家討論

與會專家對胃癌NAC及轉(zhuǎn)化治療的若干熱點問題進行討論。針對胃癌卵巢轉(zhuǎn)移灶是否需在發(fā)現(xiàn)后立即切除，存在一定爭議。有認為胃癌卵巢轉(zhuǎn)移灶印戒細胞成分多，大多對化療不敏感，故應在治療前予以切除。但也有專家指出，卵巢轉(zhuǎn)移灶化療的有效率在30%左右，其余病人相當一部分原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移灶對化療都不敏感。即使切除卵巢轉(zhuǎn)移灶也不能獲益，故不建議在確診時即切除卵巢轉(zhuǎn)移灶。但如經(jīng)治療后原發(fā)病灶有效降期，但卵巢轉(zhuǎn)移灶進展，則建議切除卵巢。對于其他問題的討論，主要觀點為：①白蛋白紫杉醇在腹腔灌注化療中的應用目前缺乏相關經(jīng)驗，需謹慎應用；②以腫瘤退縮的百分比來代替TRG分級或可更準確地評估NAC的療效；③腹腔癌胚抗原mRNA測定可幫助判斷腹膜轉(zhuǎn)移治療后的療效；④腹腔灌注毒性反應低，耐受性好，腹膜轉(zhuǎn)移病人術后需長期應用（至少2年）；⑤以印戒細胞癌為主的胃癌，術前NAC應首選包含紫衫類的化療方案。

小 結(jié)

對于胃癌NAC，盡管FLOT方案（氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑+多西他賽）在西方國家已被認為是可切除胃癌NAC的金標準方案。但在東方國家，截至目前尚無臨床指南推薦對可切除胃癌行NAC。盡管近期的兩個Ⅲ期研究（PRODIGY研究和RESOLVE研究）顯示NAC的生存優(yōu)于術后輔助化療，但仍缺乏有說服力的生存數(shù)據(jù)。將期待更多的隨機對照研究結(jié)果，以期進一步闡明對進展期胃癌病人實施NAC的合理指征與生存獲益等。胃癌的轉(zhuǎn)化治療與NAC在治療策略上有異曲同工之處，如經(jīng)過治療能達到R0切除，往往能獲得較好的療效，但目前國內(nèi)在胃癌術前治療方面的臨床研究數(shù)據(jù)仍很有限，亟待積累更多的數(shù)據(jù)以進一步總結(jié)與評估。