狄潘潘，賈淑云，梁 海

0 引言

腱鞘巨細胞瘤(Tenosynovial giant cell tumor，TGCT)是一種良性軟組織腫瘤，也可稱之為色素性結(jié)節(jié)性腱鞘炎、黃色肉芽腫、良性滑膜瘤或滑膜纖維性黃瘤[1]，在極少數(shù)情況下TGCT可能會發(fā)生惡變和轉(zhuǎn)移[2]。TGCT常見于手部，只有3%～10%的TGCT出現(xiàn)在足部，約5%～10%的TGCT會出現(xiàn)骨侵蝕[3]。有報道，TGCT的全球發(fā)病率約為43/1 000 000，且女性發(fā)病率是男性發(fā)病率的1.6～2.1倍[4]。目前治療TGCT的首選方法是手術(shù)切除腫瘤組織，但手術(shù)切除的主要缺點是TGCT的復(fù)發(fā)和關(guān)節(jié)的破壞[5]。手術(shù)切除是導(dǎo)致TGCT高復(fù)發(fā)率的主要原因[6]。

酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitor，TKI)為一類能抑制酪氨酸激酶活性的化合物。TKI可作為三磷酸腺苷(ATP)與酪氨酸激酶結(jié)合的競爭性抑制劑，也可作為酪氨酸的類似物，阻斷酪氨酸激酶的活性，抑制細胞增殖，因此可作為抗腫瘤藥物的作用靶點。培西達替尼(商品名為TuralioTM)是由第一三共株式會社研發(fā)的用于成人TGCT的酪氨酸激酶抑制劑，2019年8月2日FDA批準培西達替尼用于存在嚴重功能限制，且不適合手術(shù)改善的TGCT患者的全身治療。培西達替尼是第一個批準用于TGCT患者的全身治療藥物[7]。本文主要對培西達替尼的作用機制、用法用量、用藥劑量調(diào)整、用藥注意事項、藥動學、臨床研究及不良反應(yīng)等進行敘述。

1 作用機制

集落刺激因子-1受體(Colony-stimulating factor-1 receptor，CSF-1R)又稱巨噬細胞集落刺激因子受體(Macrophage colony-stimulating factor receptor，M-CSFR)，是一種跨膜受體酪氨酸激酶，廣泛表達于單核細胞、巨噬細胞、粒細胞和腫瘤細胞。已知CSF-1R具有2種配體：集落刺激因子(Colony-stimulating factor-1，CSF-1)和白細胞介素-34 (Interleukin 34，IL-34)[8]。CSF-1R由原癌基因c-Fms編碼產(chǎn)生并在人體免疫系統(tǒng)中起著重要的調(diào)節(jié)作用[9]。CSF-1與CSF-1R結(jié)合成二聚體后，引起CSF-1的自身磷酸化，從而活化單核-巨噬細胞，進而促進腫瘤的生長、腫瘤新血管的生成及腫瘤細胞的侵襲與轉(zhuǎn)移等[10]。

TGCT是與CSF-1R過度表達相關(guān)的罕見腫瘤，CSF-1R的過度表達會促進滑膜中細胞的增殖和積累。而培西達替尼可選擇性地抑制CSF-1R、c-KIT原癌基因受體酪氨酸激酶以及Fms樣酪氨酸激酶-3基因的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(Internal tandem duplication mutations in Fms-like tyrosine kinase-3，F(xiàn)LT3-ITD)，進而抑制腫瘤細胞的增殖[11]。

2 用法用量

培西達替尼的推薦劑量為2次/d，400 mg/次。培西達替尼應(yīng)在空腹、飯前1 h或飯后2 h服用，直至出現(xiàn)疾病進展或者不可接受的毒性。培西達替尼為膠囊制劑，應(yīng)整粒吞服，不可打開、折斷或者咀嚼。如果患者嘔吐或者忘記服用1劑，則應(yīng)在預(yù)定時間服用下一劑[12]。

3 不良反應(yīng)用藥劑量調(diào)整

若患者對培西達替尼的不良反應(yīng)不耐受，則每天的劑量可減至600 mg，分為早上服用200 mg，晚上服用400 mg。若仍不耐受，每天劑量可減至400 mg，分2次服用。如果2次/d、200 mg/次仍不耐受，則永久停用培西達替尼[12]。主要嚴重不良反應(yīng)的考察指標包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)，堿性磷酸酶(ALP)，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)，直接膽紅素(DB)，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)及總膽紅素(TB)等。具體劑量調(diào)整推薦如下[12]。

3.1 ALT/AST升高的劑量調(diào)整 ①ALT/AST升高超正常上限3～5倍，每周檢測肝功能1次，如果連續(xù)4周內(nèi)ALT和AST小于或等于正常上限的3倍，恢復(fù)用藥并減少劑量。如果連續(xù)4周內(nèi)ALT和AST高于正常上限的3倍以上，停用培西達替尼。②ALT/AST升高超正常上限5～10倍，每周檢測肝功能2次，如果連續(xù)4周內(nèi)ALT和AST小于或等于正常上限的3倍，恢復(fù)用藥并減少劑量。如果連續(xù)4周內(nèi)ALT和AST高于正常上限的3倍以上，停用培西達替尼。③ALT/AST升高超正常上限10倍以上，停用培西達替尼，每周檢測肝功能2次直至ALT和AST小于或等于正常上限的5倍，然后每周檢測肝功能1次直至ALT和AST小于或等于正常上限的3倍。

3.2 ALP/GGT升高的劑量調(diào)整 ALP升高超正常上限2倍以上并且GGT升高超正常上限2倍以上，停用培西達替尼，每周檢測肝功能2次直至ALP小于或等于正常上限5倍，然后每周檢測1次肝功能直至ALP小于或等于正常上限2倍。

3.3 TB/DB升高的劑量調(diào)整 ①TB超正常上限但小于正常上限2倍或者DB超正常上限但小于正常上限1.5倍，每周檢測肝功能2次。如果膽紅素上升的另一個原因已確認，且膽紅素在4周內(nèi)低于正常上限，恢復(fù)用藥并減少劑量。如果膽紅素4周內(nèi)沒有恢復(fù)至正常上限以下，停用培西達替尼。②TB超正常上限2倍以上或者DB超正常上限1.5倍以上，停用培西達替尼，每周檢測肝功能2次直至膽紅素低于或等于正常上限。

3.4 藥物相互作用時的劑量調(diào)整 由于培西達替尼可引起肝毒性，因此應(yīng)避免合用其他已知可致肝毒性的藥物。培西達替尼與強CYP3A抑制劑或尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)抑制劑同時使用，會增加培西達替尼的不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴重程度。若是無法避免使用強效CYP3A抑制劑或者UGT抑制劑，需要減少培西達替尼用量。如原來每天用量為800 mg或600 mg，可改為400 mg/d，分2次服用。若原來為400 mg/d，可改為200 mg/d，一次服用[12]。培西達替尼與強CYP3A誘導(dǎo)劑使用，會降低其療效，包括貫葉金絲桃。培西達替尼應(yīng)避免與質(zhì)子泵抑制劑(Proton pump inhibitors，PPIs)一起使用，可使用局部作用的抗酸藥或H2受體拮抗劑代替PPIs。也要避免和葡萄柚或者葡萄柚汁同服[12]。

3.5 腎功能損害時的劑量調(diào)整 培西達替尼用于輕度至重度腎病(肌酐清除率15～89 ml/min)患者的劑量為早上200 mg，晚上400 mg[12]。

4 警告與注意事項

4.1 肝毒性 培西達替尼可能會導(dǎo)致嚴重的和潛在的致命性肝損傷。根據(jù)臨床試驗，在768例接受培西達替尼治療的患者中，有2例發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的膽汁淤積性肝損傷。1例患者死于晚期癌癥并持續(xù)存在肝毒性，另1例患者需要進行肝移植。膽汁淤積性肝毒性的機制尚不清楚，且無法預(yù)測。已經(jīng)出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高的患者避免使用培西達替尼[12]。

4.2 胚胎-胎兒毒性 培西達替尼禁用于孕婦，因其對胎兒有潛在的致畸風險。在使用培西達替尼期間，無論男女都要注意避孕[12]。

5 不良反應(yīng)

由于臨床試驗是在各種不同的條件下進行的，因此，一種藥物在臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與藥物在另一臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率進行直接比較，并且可能不能反映在臨床實踐中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率。

根據(jù)研究報告，在接受培西達替尼治療的患者中，有13%的患者出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)[12]。培西達替尼最常見和最為嚴重的不良反應(yīng)為肝毒性[11-14]。需要永久停藥的常見不良反應(yīng)包括ALT升高(4.9%)、AST升高(4.9%)和肝毒性(3.3%)。

接受培西達替尼治療的患者中有38%出現(xiàn)劑量減少或中斷的情況。需要減少劑量的常見不良反應(yīng)包括ALT升高(13%)、AST升高(13%)、惡心(8%)、ALP升高(7%)、嘔吐(4.9%)、膽紅素升高(3.3%)、GGT增加(3.3%)、頭暈(3.3%)和腹痛(3.3%)[12]。

其他不良反應(yīng)還包括頭發(fā)顏色變化、疲勞、中性粒細胞減少、膽固醇增加、淋巴細胞減少、眼水腫、血紅蛋白減少、皮疹、消化不良和磷酸鹽減少等[11-14]。

6 藥動學

根據(jù)培西達替尼血漿半衰期估算，800 mg/d，分2次給藥，血藥濃度約在第7天達到穩(wěn)態(tài)。單次口服培西達替尼，血漿藥物濃度峰值(Cmax)和血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUC0-INF)會隨著給藥劑量(200～2 400 mg)的增加而呈線性遞增。培西達替尼的穩(wěn)態(tài)暴露(中值)：Cmax為8 625 (2 746) ng/ml，AUC0-12h為77 465(24 975) ng·h/ml[12]。

6.1 吸收 培西達替尼達到Cmax的時間(Tmax)中值為2.5 h。高脂肪膳食會使培西達替尼的Cmax和AUC0-INF增加100%，并使Tmax延遲2.5 h。這里所定義的高脂肪膳食是指攝入能量的50%來自于脂肪[12]。

6.2 分布 體外研究顯示，培西達替尼與血漿蛋白的結(jié)合率超過99%。與人血清白蛋白的結(jié)合率為99.9%，與α-1酸性糖蛋白的結(jié)合率為89.9%。單次口服培西達替尼400 mg，其表觀分布容積(Vd)均值為187 L(27%)[12]。

6.3 代謝 在體內(nèi)影響培西達替尼代謝的酶主要為CYP3A4和UGT1A4。培西達替尼的無活性代謝產(chǎn)物為N-葡萄糖醛酸結(jié)合物，此結(jié)合物主要是由UGT1A4所代謝的，單次給藥后，其暴露量比培西達替尼高約10%[12]。

6.4 消除 單次口服培西達替尼400 mg，培西達替尼的表觀清除率中值為5.1 L/h (36%)。血漿半衰期(T1/2)為26.6 (6.5) h。

6.5 排泄 培西達替尼的排泄途徑主要為糞便和尿液。其中經(jīng)糞便排泄約65%(44%為原藥)，27%的代謝產(chǎn)物經(jīng)尿液排泄(≥10%的代謝產(chǎn)物為N-葡萄糖醛酸結(jié)合物)[12]。

7 臨床研究

關(guān)于培西達替尼治療TGCT的臨床試驗，公開發(fā)表的試驗結(jié)果有3份報告，Ⅰ期臨床試驗2份，試驗編號分別為NCT01004861[13]和NCT02371369[14]；Ⅲ期臨床1份，試驗編號為NCT02371369[11]。

7.1 臨床試驗一 Tap等[13]對培西達替尼進行了一項多中心、單隊列的Ⅰ期臨床研究(NCT01004861)，此次研究的主要目的是評估培西達替尼在晚期、無法治愈的實體瘤患者中的安全性、藥代動力學和藥物活性。

患者的平均治療時間為70.7 d (3～575 d)。在至少完成1個療程的35例患者中，有8例(23%)患者病情穩(wěn)定。在參加劑量遞增研究的41例患者中，發(fā)生1級不良事件(AEs)者3例(7%)，發(fā)生2級AEs者18例(44%)，發(fā)生3級AEs者16例(39%)，發(fā)生4級AEs者3例(7%)，且研究期間沒有患者死亡。其中有11例(27%)所發(fā)生的3級或更高的AEs可能與研究藥物有關(guān)。在41例患者中，有5例(12%)總共發(fā)生了8項劑量限制性不良反應(yīng)。與治療相關(guān)的3級或更高級別的AEs包括貧血，AST水平升高和淋巴細胞計數(shù)降低。最終確定的最大耐受劑量(MTD)和推薦的Ⅱ期臨床試驗劑量為1 000 mg/d。

通過對41例患者的血漿進行藥代動力學分析，結(jié)果顯示，藥物的血漿濃度一般是在第15天達到穩(wěn)態(tài)，Cmax和AUC0-24中值隨著劑量的增加而增加。Cmax持續(xù)時間很短，中值范圍為1～2 h。根據(jù)對19例患者第1天藥代動力學的研究，估計培西達替尼的t1/2中值為16.8 h。

在擴展隊列研究中，Tap等[13]選擇了23例TGCT患者，平均年齡為46歲，其中18例患者曾接受過外科手術(shù)，4例患者之前接受過伊馬替尼或厄洛替尼的治療。中位治療時間為244 d(8個月)，平均為254 d (15～585 d)。其中有14例患者(61%)降低用藥劑量，7例(30%)暫停用藥。在參與研究的23例TGCT患者中，有12例患者出現(xiàn)部分緩解(PR)，總緩解率(ORR)為52% (95%CI：32～73)。有7例患者疾病穩(wěn)定，病情控制率為83%(95%CI：67～98)。其中1例患者在病情穩(wěn)定8個月后出現(xiàn)病灶轉(zhuǎn)移。2例患者因AEs而中止研究，擴展研究隊列中沒有患者死亡。

研究結(jié)果表明，培西達替尼可明顯縮小腫瘤體積。在可評估的14例患者中，有11例患者的腫瘤體積減少了50%甚至更多。之前接受過伊馬替尼或厄洛替尼治療的患者，其腫瘤體積縮小了40%～55%。培西達替尼可明顯改善患者的日?；顒幽芰Γ瑴p輕癥狀。

7.2 臨床試驗二 Lee等[14]報道了培西達替尼在亞洲晚期實體瘤患者中的Ⅰ期臨床研究(NCT02734433)。此次非隨機、開放性的多劑量臨床試驗?zāi)康氖菫榱嗽u估培西達替尼在亞洲晚期實體瘤患者中的安全性和藥代動力學特征，并確定Ⅱ期試驗時的推薦劑量。該實驗最終納入11例成年腫瘤患者，男6例，女5例，中位年齡為64歲(23～82歲)。該研究設(shè)計了2個給藥劑量方案(隊列1和隊列2)。在最開始治療的前2周，隊列1給藥方案為早200 mg，晚400 mg；隊列2為早400 mg，晚600 mg。從第3周開始，隊列1和隊列2的給藥方案統(tǒng)一為早晚各400 mg。每個治療周期為28 d。若患者同意撤藥，或者出現(xiàn)疾病進展和不可接受的毒性，則終止治療。

試驗結(jié)果顯示，患者在所有劑量水平上都發(fā)生了治療相關(guān)不良事件(Treatment-emergent adverse events，TEAEs)，其中有5例至少出現(xiàn)了1次3～4級的TEAEs，3級及以上的AEs與劑量無關(guān)。最常見的TEAEs是AST升高。有2例患者出現(xiàn)嚴重TEAEs，其中1例出現(xiàn)ALT、AST、ALP和血液膽紅素升高，另1例患者出現(xiàn)貧血和惡性腫瘤進展并最終死亡，但研究認為死亡與試驗藥物無關(guān)。有2例患者因TEAEs而中斷治療，有4例患者出現(xiàn)肝毒性。上述TEAEs中，只有膽紅素增加無法恢復(fù)和解決，研究認為與試驗藥物無關(guān)。

此次試驗沒有劑量限制性毒性(Dose-limiting toxicities，DLTs)的報道，MTD確定為1 000 mg/d，推薦Ⅱ期臨床試驗的前2周劑量為1 000 mg/d，然后改為800 mg/d。根據(jù)藥動學分析，隨著培西達替尼的給藥劑量由600 mg/d增加至1 000 mg/d，AUC0-8h和Cmax增加，Tmax不變(中間值1.0～2.1 h)。此研究結(jié)果和William等[13]研究結(jié)果一致。根據(jù)對谷濃度的觀察，培西達替尼2次/d給藥，在第8天血藥濃度會達到穩(wěn)態(tài)，AUC0-8h和Cmax分別增加了3倍和4倍?？傮w疾病控制率為63%，ORR為13%，4例患者病情穩(wěn)定(平均3.9個月)，3例患者出現(xiàn)疾病進展。其中1例TGCT患者出現(xiàn)PR并繼續(xù)進行超過1年的培西達替尼治療。該患者出現(xiàn)緩解的時間為1.9個月，繼續(xù)接受近7個月(207 d)培西達替尼的治療后，根據(jù)MRI檢查，其病變部位最長直徑明顯減少(病變部位1由26.0 mm減至13.6 mm，病變部位2由18.1 mm減至7.8 mm)。

該項研究首次證明了培西達替尼在治療亞洲實體瘤患者中安全、有效，且證明了亞洲患者和西方患者在藥物耐受性和藥代動力學特征等方面相似。但是需要進一步的研究來確定培西達替尼的最佳給藥方案和聯(lián)合用藥方案。

7.3 臨床試驗三 Tap等[11]開展了一項針對培西達替尼的全球性、雙盲、隨機、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究(NCT02371369)，此次研究共納入120例不適合手術(shù)的成人TGCT患者，并將試驗分為2個部分。在第1部分的研究中，將晚期且不適合手術(shù)的TGCT患者隨機分為2組(1∶1)，培西達替尼組61例，安慰劑組59例。在試驗的前2周分別給予口服培西達替尼或安慰劑，1 000 mg/d(早400 mg，晚600 mg)，然后將培西達替尼和安慰劑的劑量降低為800 mg/d(2次/d，400 mg/次)，繼續(xù)給藥22周。

在試驗過程中，對患者進行多項評估，包括體格檢查、血液檢查、影像學檢查、心電圖和問卷調(diào)查。其中MRI掃描將用于評估腫瘤對治療的反應(yīng)。完成第1部分臨床試驗的患者繼續(xù)進行第2部分的試驗，第2部分的試驗是培西達替尼對所有患者進行的開放性研究。在所有有意向治療的患者中，評估的主要終點是在第25周根據(jù)實體瘤的療效評價標準(Response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)評估所有參與患者的ORR。

根據(jù)試驗結(jié)果，在24周的治療結(jié)束后，使用培西達替尼組的ORR為39%，使用安慰劑組的ORR為0[絕對差39%(95%CI：27～53)，P<0.000 1]。培西達替尼組的61例患者中，有8例(13%)發(fā)生了嚴重不良事件(Serious adverse events，SAEs)，安慰劑組的59例患者中有1例(2%)發(fā)生SAEs。在接受培西達替尼治療的患者中，有3例患者轉(zhuǎn)氨酶升高至正常上限的3倍以上，TB和ALP是正常上限的2倍以上。經(jīng)活檢證實，這些患者出現(xiàn)了混合型或膽汁淤積性肝臟毒性。

此項試驗進一步證實，作為一種全身治療方案，培西達替尼在TGCT方面顯示出來強大的治療作用，可顯著改善患者臨床癥狀和功能。在TGCT患者不能通過手術(shù)治療的情況下，培西達替尼是一種可行的治療方法。該實驗預(yù)計2019年底完成，目前還沒有公開更多的試驗數(shù)據(jù)和結(jié)果。

同時，關(guān)于培西達替尼在其他類型腫瘤中的治療作用正在研究中，包括難治性霍奇金淋巴瘤、多形膠質(zhì)母細胞瘤和轉(zhuǎn)移性乳腺癌等[15]。

8 結(jié)語

培西達替尼作為首個批準用于TGCT患者全身治療的藥物，為TGCT的藥物治療提供了新的選擇。培西達替尼可有效抑制TCGT的進展，緩解TGCT相關(guān)癥狀，如疼痛、腫脹、運動受限等。此外，培西達替尼作為多靶點TKI，對多種類型的腫瘤，如乳腺癌、霍奇金淋巴瘤等也顯示出了較好的治療效果。還有許多培西達替尼與其他藥物聯(lián)合治療的臨床試驗正在開展，如帕姆單抗、紫杉醇、西羅莫司等[16-18]。