遲宏杰，陳麗霞

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院，北京)

1 鳶尾素的結(jié)構(gòu)和受體

鳶尾素是一種多肽激素，它是由含有纖連蛋白III 型域的5(FNDC5)蛋白進(jìn)行蛋白水解切割而得。運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄共激活因子PPAR-γ 共激活因子1α(PGC1-α)表達(dá)增加，促進(jìn)包FNDC5 裂解為鳶尾素[1]。免疫組織化學(xué)分析表明，鳶尾素位于細(xì)胞間隙肌纖維之間。急性運(yùn)動(dòng)后鳶尾素水平的增加是肌肉細(xì)胞生理分泌增加的結(jié)果還是由于肌肉損傷而釋放的結(jié)果尚不清楚[2]。迄今為止，尚未鑒定出虹膜素的特異性受體。最近的研究結(jié)果表明，鳶尾素在骨骼和脂肪組織中與αV 整聯(lián)蛋白結(jié)合發(fā)揮作用，對(duì)αV 整聯(lián)蛋白的化學(xué)抑制可阻斷骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中的鳶尾素信號(hào)傳導(dǎo)。為對(duì)鳶尾素作用的進(jìn)一步研究奠定基礎(chǔ)[3]。

2 鳶尾素的多效性

2.1 鳶尾素對(duì)控制骨量和維持肌肉健康的作用

長時(shí)間臥床、脊髓損傷、肢體殘疾或骨折后，長期制動(dòng)可能導(dǎo)致肌肉萎縮和骨丟失。新發(fā)現(xiàn)的肌動(dòng)蛋白鳶尾素，對(duì)維持骨量和肌肉質(zhì)量有重要的積極作用，可能成為解決這一問題的新方法。

肌肉和骨骼作為一個(gè)整體，除了在解剖位置上密切關(guān)聯(lián)以外，還通過旁分泌或內(nèi)分泌方式相互影響[4]。運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)骨骼肌釋放的鳶尾素，與骨骼和肌肉健康狀態(tài)密切相關(guān)[5][6]。

Colaianni G 等人對(duì)34 名健康兒童(9.82±3.2 歲) 血清的鳶尾素和骨代謝標(biāo)記物進(jìn)行檢測，并通過定量超聲評(píng)估了骨礦物質(zhì)狀態(tài)，通過回歸分析發(fā)現(xiàn)，鳶尾素與兒童骨礦化狀態(tài)的相關(guān)性甚至比常規(guī)指標(biāo)骨堿性磷酸酶和甲狀旁腺激素更大[7]。Soininen S 等人也發(fā)現(xiàn)，鳶尾素與所有兒童的骨密度(BMD)呈獨(dú)立正相關(guān)[8]。在超重的年輕女性中，鳶尾素濃度與肌肉力量也顯現(xiàn)出明顯相關(guān)關(guān)系[9]。相反，低血清濃度與鳶尾素骨折風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[10]。并且研究表明，循環(huán)鳶尾素水平低是肌肉無力和萎縮的敏感標(biāo)志?？梢宰鳛榧∪夤δ苷系K的潛在生物標(biāo)志物，幫助預(yù)測肌少癥和監(jiān)測與年齡相關(guān)的肌肉變化[11]。生理狀態(tài)下，在骨修復(fù)過程中，鳶尾素水平出現(xiàn)升高，在骨折愈合過程中起到一定的積極作用[12]。

動(dòng)物模型中，重組鳶尾素體內(nèi)注射可以促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞的肥大和力量增加，促進(jìn)成骨和維持骨量。在小鼠營養(yǎng)不良模型中鳶尾素注射可誘導(dǎo)骨骼肌肥大，提高肌肉力量并減少壞死和纖維化組織[13]。促進(jìn)肌細(xì)胞增大可能機(jī)制是通過激活I(lǐng)L6 信號(hào)來增加肌原性分化和成肌細(xì)胞融合。并且，鳶尾素還可以增強(qiáng)衛(wèi)星細(xì)胞活化，增強(qiáng)的蛋白質(zhì)合成，減少蛋白質(zhì)降解來挽救失神經(jīng)后骨骼肌萎縮[14][15]。同樣，用重組鳶尾素處理的骨細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)骨細(xì)胞功能增強(qiáng)，凋亡減少[16]，破骨細(xì)胞分化減少[17]，成骨細(xì)胞增殖增加，成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的表達(dá)、成骨細(xì)胞分化標(biāo)志物上升。其機(jī)制可能是通過激活p38 絲裂原激活的蛋白激酶和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶介導(dǎo)的[18]。此外，不同劑量的鳶尾素對(duì)骨代謝、脂代謝的影響可能有差異。低劑量的重組鳶尾素(每周100 μg/kg)促進(jìn)成骨分化，小鼠皮質(zhì)骨質(zhì)量、骨礦化程度和骨強(qiáng)度顯著增加。而較高的鳶尾素劑量(每周3500 μg/kg)則會(huì)導(dǎo)致脂肪組織褐變[19]。

2.2 鳶尾素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用

神經(jīng)退行性疾病，例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、血管性癡呆等在老年人中普遍存在。研究表明，運(yùn)動(dòng)可以改善阿爾茨海默氏病學(xué)習(xí)和記憶障礙[20]，降低血管性癡呆風(fēng)險(xiǎn)[21]，對(duì)帕金森病也有一定的改善作用[22]。而運(yùn)動(dòng)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的有益作用可能與鳶尾素相關(guān)。研究表明，腦中海馬體FNDC5/鳶尾素表達(dá)在運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)顯著升高，并能促進(jìn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的表達(dá)增加[23]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子能夠發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)和改善認(rèn)知的作用[24]，還是抗抑郁的關(guān)鍵因子[25]。因此有學(xué)者提出，PGC1α/ FNDC5(鳶尾素前體)/ BDNF 途徑和其在退行性疾病中具有神經(jīng)保護(hù)中的作用[26]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，鳶尾素能夠促進(jìn)小鼠胚胎干細(xì)胞的神經(jīng)分化，并增加神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF 的表達(dá)。

Belviranlι M 等人比較了年輕、年老和運(yùn)動(dòng)干預(yù)的大鼠認(rèn)知功能及海馬BDNF，F(xiàn)NDC5，PGC-1α 表達(dá)，結(jié)果顯示衰老引起的認(rèn)知功能障礙與海馬表達(dá)PGC-1α，F(xiàn)NDC5 和BDNF減少有關(guān)，并且運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可能會(huì)通過激活這些基因和蛋白質(zhì)來改善認(rèn)知功能[27]。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)鳶尾素能夠促進(jìn)小鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞增殖，并且其作用是劑量依賴性的。生理濃度的鳶尾素5 至10nmol/L 對(duì)細(xì)胞增殖沒有影響。藥理濃度50至100nmol/L 的鳶尾素可增加細(xì)胞增殖[28]。為明確鳶尾素對(duì)神經(jīng)功能的保護(hù)作用，Lourenco MV 等人利用基因編輯敲除FNDC5/鳶尾素基因后小鼠出現(xiàn)記憶力降低，而提高FNDC5 /鳶尾素的在腦組織中表達(dá)則可以改善阿爾茲海默癥小鼠模型中的突觸可塑性和提高記憶力。同時(shí)，外周過度表達(dá)FNDC5/鳶尾素則對(duì)記憶障礙有改善作用，而阻斷外周或腦組織中FNDC5/鳶尾素則減弱了體育鍛煉對(duì)阿爾茲海默癥小鼠突觸可塑性和對(duì)記憶的神經(jīng)保護(hù)作用。由此證明，F(xiàn)NDC5/鳶尾素介導(dǎo)了運(yùn)動(dòng)對(duì)阿爾茲海默癥的有益作用[29-30]。

由此可見，鳶尾素發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用可能直接作用于腦組織和促進(jìn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子這兩條途徑實(shí)現(xiàn)的。

3 影響鳶尾素釋放的因素

寒冷刺激和運(yùn)動(dòng)被認(rèn)為可以促進(jìn)鳶尾素釋放[1]，然而，運(yùn)動(dòng)的時(shí)間、模式、強(qiáng)度對(duì)鳶尾素的影響程度有差異。由于鳶尾素的效應(yīng)與劑量相關(guān)[19,28]，因此，探究不同運(yùn)動(dòng)對(duì)鳶尾素釋放的影響很有意義。

研究表明，急性運(yùn)動(dòng)增加鳶尾素的釋放[31]，而長期運(yùn)動(dòng)似乎不能增加靜息態(tài)鳶尾素水平[32]。Norheim F 等人發(fā)現(xiàn)，40-65 歲之間的男性進(jìn)行每周四次，共12 周的耐力和力量訓(xùn)練相結(jié)合的干預(yù)后，肌肉活檢顯示鳶尾素降低。但在進(jìn)行一次70%最大耗氧量下，進(jìn)行45 分鐘的耐力訓(xùn)練后即刻循環(huán)虹膜素增加(約1.2 倍)[33]。而Tibana RA 的實(shí)驗(yàn)表明，16 周抗阻訓(xùn)練后，鳶尾素水平無變化[34]。

運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度可能對(duì)鳶尾素釋放產(chǎn)生影響。Qiu S 等人發(fā)現(xiàn)，急性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的鳶尾素釋放受訓(xùn)練模式的影響。17 名健康成年人使用隨機(jī)交叉設(shè)計(jì)進(jìn)行兩項(xiàng)訓(xùn)練—騎自行車和跑步，并在運(yùn)動(dòng)前，運(yùn)動(dòng)后0、10、60 分鐘采血。在整個(gè)運(yùn)動(dòng)和恢復(fù)過程中，跑步對(duì)鳶尾素的增加較騎自行車有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[35]。Daskalopoulou SS 等人的研究也表明，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度可能與鳶尾素釋放相關(guān)。35 名健康的非吸煙者按照隨機(jī)順序分別進(jìn)行了三種訓(xùn)練方案：(1)最大負(fù)荷(最大耗氧量)；(2)相對(duì)負(fù)荷(最大攝氧量的70%，10 分鐘)；(3) 絕對(duì)負(fù)荷(75 W，10 分鐘)。運(yùn)動(dòng)前和運(yùn)動(dòng)后3 分鐘抽血，最大耗氧量下運(yùn)動(dòng)后，鳶尾素釋放明顯高于中、低負(fù)荷的兩種訓(xùn)練方式[36]。同樣，Archundia-Herrera C 等人對(duì)肥胖青少年女性進(jìn)行了以下兩種訓(xùn)練方案。一種為以65%的峰值心率騎車40 分鐘；另一種為以85-95%的峰值心率進(jìn)行1 分鐘搏擊，共6 次。均進(jìn)行1 分鐘的恢復(fù)后評(píng)估骨骼肌樣品(蛋白質(zhì)印跡)和血漿(ELISA)中的鳶尾素水平。結(jié)果顯示，高強(qiáng)度訓(xùn)練組骨骼肌中鳶尾素的表達(dá)水平顯著增加而有氧騎車對(duì)鳶尾素的水平?jīng)]有影響[37]。

相同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度下運(yùn)動(dòng)方式不同可能不會(huì)對(duì)鳶尾素釋放產(chǎn)生影響。17 名健康的男性隨機(jī)進(jìn)行交叉實(shí)驗(yàn)：高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練(1.短間隔; 2.長間隔)和抗阻訓(xùn)練。在基線和運(yùn)動(dòng)后0、1、3、24、48 和72h 測量鳶尾素水平無差異[38]。Tsuchiya Y 等人的研究也顯示，每天訓(xùn)練一次，和隔天訓(xùn)練兩次的高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練，連續(xù)4 周后，靜息狀態(tài)下血清鳶尾素濃度無差異[39]。

除了常規(guī)有氧和抗阻訓(xùn)練，一些其他的訓(xùn)練方式也可以促進(jìn)鳶尾素的釋放。Huh JY 等人發(fā)現(xiàn)，急性全身振動(dòng)鍛煉的可有效提高循環(huán)鳶尾素水平，但長期訓(xùn)練不會(huì)改變?nèi)梭w內(nèi)基線鳶尾素水平[40]。Korkmaz A 等人探究了北歐式步行對(duì)鳶尾素釋放的影響。144 名超重男性，隨機(jī)分配到每周3 次，每次60 分鐘，為期12 周的抗阻訓(xùn)練組或北歐式步行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練組。在基線和干預(yù)后取靜脈血和骨骼肌樣本。結(jié)果顯示，北歐式步行可以有效提高血漿中鳶尾素水平，而抗阻訓(xùn)練沒有相同效果[41]。Kim JH 還發(fā)現(xiàn)，水中運(yùn)動(dòng)16 周后，血清鳶尾素和神經(jīng)源性生長因子水平明顯高于對(duì)照組[42]。因此，新的運(yùn)動(dòng)方式如振動(dòng)療法、北歐步行訓(xùn)練、水中運(yùn)動(dòng)等為康復(fù)訓(xùn)練提供了更多選擇。

4 小結(jié)

近年來對(duì)鳶尾素的研究不僅局限于促進(jìn)脂代謝，在維持骨量和維持肌肉健康中的作用也逐漸被人們發(fā)掘。運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的鳶尾素可以逆轉(zhuǎn)由于長期制動(dòng)、脊髓損傷、肢體殘疾等狀態(tài)導(dǎo)致的骨質(zhì)丟失及肌肉萎縮。并且鳶尾素可以介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的有益作用，通過直接作用于腦組織(特別是海馬區(qū))和促進(jìn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子釋放兩種方式，改善認(rèn)知功能障礙，在神經(jīng)退行性疾病中起到保護(hù)作用。

鳶尾素是劑量依賴性肌動(dòng)蛋白，因此，探究何種運(yùn)動(dòng)方式和運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度最有利于鳶尾素的釋放非常重要。目前研究顯示，急性運(yùn)動(dòng)后鳶尾素水平增高，并迅速回到基線，而長期運(yùn)動(dòng)不能增加鳶尾素的基線水平。運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度可能是影響鳶尾素釋放的因素，但仍待大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。目前研究表明，不同的運(yùn)動(dòng)模式對(duì)鳶尾素釋放的影響存在差異，今后需要更多研究以明確最有利于促進(jìn)鳶尾素釋放的運(yùn)動(dòng)模式，探究鳶尾素發(fā)揮作用的劑量反應(yīng)關(guān)系，以指導(dǎo)康復(fù)訓(xùn)練計(jì)劃及運(yùn)動(dòng)方案的制定。