賀慧慧，侯俊秀

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，內(nèi)蒙古 呼和浩特）

1 ATO 發(fā)病機(jī)制

1.1 TSHR 在TAO 發(fā)病中的作用

甲狀腺刺激激素受體（TSHR）是G 蛋白偶聯(lián)受體家族的成員[1]。刺激甲狀腺的免疫球蛋白和（TSH）與TSHR 的結(jié)合會導(dǎo)致受體激活和甲狀腺激素產(chǎn)生失控。這是共認(rèn)的甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)和甲狀腺腫大的基礎(chǔ)。GD 和TAO 可能有共同的病因，也可能有共同的自身抗原。除甲狀腺上皮外，還可以在眼眶內(nèi)的結(jié)締組織和脂肪中檢測到TSHR。與健康捐獻(xiàn)者相比，TAO 患者的眼眶成纖維細(xì)胞似乎更高。在培養(yǎng)的眼眶成纖維細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了TSHR mRNA，其表達(dá)可以通過誘導(dǎo)這些細(xì)胞的脂肪細(xì)胞分化來增強(qiáng)。免疫熒光可以將強(qiáng)烈的TSHR 染色定位在眼眶成纖維細(xì)胞的核周區(qū)域。軌道成纖維細(xì)胞通過TSHR 信號激活后，會產(chǎn)生cAMP、pAkt 和透明質(zhì)酸，這在TAO 的發(fā)病機(jī)理中起著重要作用。因此，將來TSHR 抑制劑可能被證明對TAO 的治療或預(yù)防有效。

1.2 淋巴細(xì)胞在TAO 發(fā)病中的作用

TAO 的炎癥期以T 細(xì)胞浸潤為特征，通常伴有肥大細(xì)胞，B 淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。在沒有共同刺激的情況下，T 細(xì)胞受體（TCR）的內(nèi)源性連接不足以激活T 細(xì)胞，但會導(dǎo)致T 細(xì)胞無反應(yīng)性，耐受性或耗竭?；罨腃D4+CD45RO+T 細(xì)胞出現(xiàn)在早期軌道浸潤眾多。它們產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子，進(jìn)而進(jìn)一步放大免疫反應(yīng)。B 細(xì)胞除了具有分泌抗體的漿細(xì)胞的前體功能外，還可以有效地呈遞抗原并產(chǎn)生重要的細(xì)胞因子。缺乏B 細(xì)胞的小鼠在用TSHR 免疫后無法產(chǎn)生T 細(xì)胞反應(yīng)，因此這些細(xì)胞可能是引發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病所必需的[2]。早期漿細(xì)胞存活可以通過B 細(xì)胞活化因子（BAFF），其出現(xiàn)于自身抗體的產(chǎn)生臨界受體來介導(dǎo)，自身抗體產(chǎn)生還依賴于B 和T 細(xì)胞之間復(fù)雜的相互作用。

1.3 眼眶成纖維細(xì)胞在ATO 中作用

眼眶成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的糖胺聚糖（GAG）和脂肪組織的增生可使眼球突出，并可能導(dǎo)致視神經(jīng)受壓。一旦淋巴細(xì)胞浸潤并激活眼眶成纖維細(xì)胞，這些細(xì)胞就會產(chǎn)生GAG，并分化為成肌纖維細(xì)胞或脂肪細(xì)胞。在TAO 中看到的重塑的主要特征是透明質(zhì)酸的無序積累。透明質(zhì)酸的非凡親水性會引起眼眶組織內(nèi)的體積膨脹。與真皮成纖維細(xì)胞相反，眼眶成纖維細(xì)胞暴露于白細(xì)胞調(diào)節(jié)蛋白，IFN-γ 和IL-1β 時，通過誘導(dǎo)UDP-葡萄糖脫氫酶和透明質(zhì)酸合酶顯示透明質(zhì)酸的產(chǎn)生顯著增加。TGF-β 可調(diào)節(jié)透明質(zhì)酸生產(chǎn)。PPARγ 激活被證明可以抑制TGF-β 誘導(dǎo)的纖維化相關(guān)過程的激活。

1.4 IGF-1R 途徑

英格巴等首先描述了TSH 和IGF-1 通路之間的功能關(guān)系后，許多證據(jù)已經(jīng)證明可以加強(qiáng)這種提議的連通性。他們證明了IGF-1 促進(jìn)大鼠甲狀腺上皮細(xì)胞增殖并增強(qiáng)TSH 對DNA 合成的作用。隨后，報告了TSHR 和胰島素樣生長因子-1 受體（IGF-1R）下游信號之間的實質(zhì)重疊。已經(jīng)從許多患有GD 的個體的血清中檢測到了抗-IGF-1R 抗體，而在健康對照的絕大多數(shù)血清中卻沒有。這些抗體中至少有一部分似乎可以激活I(lǐng)GF-1R 并啟動可以被顯性陰性IGF-1R 以及單克隆抗IGF-1R 阻斷抗體破壞的信號傳導(dǎo)。此外，與健康組織相比，TAO 眼眶成纖維細(xì)胞的IGF-1R 水平升高。當(dāng)用患者的IGF-1 或IgG 處理TAO 眼眶成纖維細(xì)胞時，細(xì)胞產(chǎn)生了透明質(zhì)酸和兩種強(qiáng)大的T 細(xì)胞趨化因子，即IL-16和RANTES。此外，來自GD 患者的T 細(xì)胞和B 細(xì)胞也向IGF-1R+表型傾斜。顯示IGF-1R 的可以預(yù)防Fas 介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的B 細(xì)胞，并與由這些細(xì)胞產(chǎn)生抗TSHR 抗體有關(guān)[3]。

2 中、重度ATO 免疫治療方案

2.1 糖皮質(zhì)激素治療

皮質(zhì)類固醇通常改善眼瞼和結(jié)膜腫脹和發(fā)紅和復(fù)視，但在減少突眼方面作用較小。2011 年對1045 例IVMP 的回顧顯示IVMP 與急性和嚴(yán)重的肝損害有關(guān)，有時導(dǎo)致致命的肝衰竭。IVMP 的主要癥狀為近期肝炎、肝臟功能障礙（肝酶增加一倍）、心血管疾病、嚴(yán)重高血壓、不受控制的糖尿病和青光眼，累積劑量＞8 g，并應(yīng)避免連續(xù)給藥（除甲狀腺功能失調(diào)的視神經(jīng)病，由眼眶組織對視神經(jīng)的壓力引起）[4]。

2.2 利妥昔單抗

利妥昔單抗是一種針對CD20的單克隆抗體，由B 細(xì)胞表達(dá)，但不表達(dá)干細(xì)胞或B 細(xì)胞前體。它導(dǎo)致B 細(xì)胞耗竭，但抗體的產(chǎn)生可以維持，因為CD20不是由骨髓中產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞表達(dá)的。利妥昔單抗在Graves 眼病中的作用可能是由于B 細(xì)胞在抗CD20誘導(dǎo)的溶解后抗原提呈被阻斷，導(dǎo)致T細(xì)胞活性降低。

2.3 成纖維細(xì)胞的靶向性

TSH 受體刺激抗體對體外培養(yǎng)的人眼眶成纖維細(xì)胞產(chǎn)生透明質(zhì)酸和脂肪生成的刺激作用可被TSH 受體阻斷單克隆抗體和小分子TSH 受體拮抗劑。阻斷TSH 受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)具有很大的前景，因為它直接干擾刺激免疫球蛋白的作用，這是Graves'病的直接原因。TSH 受體和IGF-1 受體的后信號通路重疊，IGF-1 受體與IGF-1 受體的結(jié)合也會增加透明質(zhì)酸生成和脂肪遺傳學(xué)。有證據(jù)表明，IGF-1 受體阻斷抗體（例如，特普利木單抗）可以阻斷這些體外效應(yīng)。隨機(jī)對照試驗中，與安慰劑相比，特普利木單抗在活性、中度至-重度Graves'眼病中已經(jīng)完成。眼眶FI 成纖維細(xì)胞表達(dá)PDGF受體。PDGF 亞型AA、AB 和BB 在眶內(nèi)均增加。有活動性和非活動性Graves 眼病患者的組織，由獨立的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生。PDGF 通過抑制配體結(jié)合受體的自磷酸化而抑制眶FI 細(xì)胞的增殖、透明質(zhì)酸和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，增加TSH 受體的表達(dá)。酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼和尼洛替尼通過阻止配體結(jié)合的受體自磷酸化而抑制眶間質(zhì)細(xì)胞的PDGF-受體信號，但有嚴(yán)重的副作用，如眶周水腫、周圍動脈閉塞性疾病和腦血管事件。

2.4 T、B 細(xì)胞的靶向性研究

針對淋巴細(xì)胞的抗體可作為一種潛在的治療手段。例如，CD3抗體消耗T 細(xì)胞，并在1 型糖尿病患者早期給予β 細(xì)胞功能方面顯示出一些好處。另一種方法可能是使用CTLA 4 的類似物，可限制T 細(xì)胞的進(jìn)一步活化，該方法已被用于抗皮質(zhì)類固醇類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。誘導(dǎo)T 細(xì)胞對合成肽靶抗原的耐受性也引起了廣泛的興趣。肽免疫治療對抑制自身免疫性腦脊髓炎的自身免疫反應(yīng)非常有效。然而，這些T細(xì)胞導(dǎo)向的干預(yù)措施都沒有應(yīng)用于自身免疫性甲狀腺疾病。

2.5 細(xì)胞因子靶向治療

有些細(xì)胞因子（如白細(xì)胞介素1β，2，6，8，10）在活動狀態(tài)下眼眶脂肪和結(jié)締組織中細(xì)胞因子mRNA 的表達(dá)明顯高于非活躍疾病，但其他兩組（如腫瘤壞死因子α、干擾素γ、白細(xì)胞介素1RA）的表達(dá)相似。60 例Graves 眼病患者的腫瘤壞死因子-α 阻斷尚未在隨機(jī)對照試驗中測試，小病例系列的結(jié)果不太成功。10 例患者中有6 例依那西普改善Graves 眼病，其活動度（即臨床活動評分）高于病情嚴(yán)重程度；有報告顯示甲狀腺視神經(jīng)病變患者的臨床活動評分、色覺和視力在注射亞胺昔單抗后均有改善。10 例給予阿達(dá)利莫單抗的患者中，嬰兒的炎癥評分有所改善(僅在嬰兒彈藥基線得分較高的患者中注意到)；嘔吐或運動能力沒有改善。有充分證據(jù)表明，白細(xì)胞介素-1 受體拮抗劑或可溶性白介素-1 受體可抑制培養(yǎng)的人眶間質(zhì)成纖維細(xì)胞產(chǎn)生糖胺多糖，但這種治療尚未在患者中試驗過[5]。

3 總結(jié)

Graves 眼病是眼外肌和眼眶脂肪或結(jié)締組織的自身免疫性疾病組織，其具體發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。皮質(zhì)類固醇是治療的主要手段但新的證據(jù)免疫機(jī)制為探索其他藥物類別提供了基礎(chǔ)。靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍脈沖口服潑尼松治療活動性、中度至重度Graves 病的療效和耐受性還建議使用利妥昔單抗作為靜脈內(nèi)皮質(zhì)類固醇的可能替代方案。在證據(jù)的基礎(chǔ)上到目前為止，利妥昔單抗不能取代靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍脈沖，但可能應(yīng)用于在抗皮質(zhì)類固醇的病例。對細(xì)胞因子靶向治療的藥物目前還缺乏大量的臨床樣本數(shù)據(jù)，ATO 病因機(jī)制的探討或阻斷促甲狀腺激素受體的拮抗劑還需要更深層次的研究，對前景充滿希望。