彭徐云, 陶冶
(1. 宣城職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)護(hù)學(xué)院, 安徽 宣城242000; 2. 中國科技大學(xué)生命科學(xué)院)
周圍神經(jīng)是大腦和脊髓之外的神經(jīng)。 周圍神經(jīng)疾病有100 多種, 它們可以影響一個(gè)神經(jīng)或多個(gè)神經(jīng)。 周圍神經(jīng)損傷(PNI) 是臨床上最常見的疾病之一。 每年每10 萬人中約有13 ~23 人罹患PNI[1], 傷后的感覺和運(yùn)動(dòng)障礙導(dǎo)致的神經(jīng)痛和癱瘓對(duì)患者生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。 目前的神經(jīng)修復(fù)方法有一定的緩解患肢功能的作用, 但仍存在不同程度的后遺癥, 因此, 選擇合適的治療方法仍然是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的問題, 在方法和結(jié)果上有很大的差異。 直接無張力的端到端修復(fù)可以實(shí)現(xiàn)可預(yù)測的結(jié)果。 對(duì)于神經(jīng)內(nèi)部損傷, 當(dāng)神經(jīng)末端沒有張力不能接近時(shí), 自體神經(jīng)移植是首選的重建方法[2]。 神經(jīng)修復(fù)的發(fā)展仍是一個(gè)重要的研究領(lǐng)域, 未來神經(jīng)再生和修復(fù)領(lǐng)域的臨床發(fā)展可能會(huì)改善患者的預(yù)后。
周圍神經(jīng)包括12 對(duì)腦神經(jīng)和31 對(duì)脊神經(jīng), 由感覺神經(jīng)元、 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、 中間神經(jīng)元組成。 神經(jīng)元包括胞體和突起(即軸突、 樹突), 軸突被神經(jīng)膜和/或髓鞘包裹形成神經(jīng)纖維, 其髓鞘是施萬細(xì)胞的突起包繞神經(jīng)元軸突形成, 施萬細(xì)胞能分泌神經(jīng)生長因子, 能幫助神經(jīng)纖維的再生修復(fù)[3]。根據(jù)有無髓鞘分為有髓神經(jīng)纖維和無髓神經(jīng)纖維,髓鞘上每隔一段有間斷, 稱之為郎飛結(jié), 有髓神經(jīng)纖維的神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)就是從一個(gè)郎飛結(jié)跳躍至下一個(gè)郎飛結(jié), 呈跳躍式傳導(dǎo)。 無髓神經(jīng)纖維以局部電流形式傳導(dǎo), 所以有髓神經(jīng)纖維較無髓神經(jīng)纖維傳導(dǎo)速度更快。 神經(jīng)纖維被疏松結(jié)締組織構(gòu)成神經(jīng)內(nèi)膜包裹, 而后多根神經(jīng)纖維組合被神經(jīng)束膜包裹形成神經(jīng)束, 神經(jīng)束沿神經(jīng)全長反復(fù)組和分離, 形成復(fù)雜叢樣結(jié)構(gòu)。 多條神經(jīng)束組合與外面包裹一層由疏松結(jié)締組織構(gòu)成的神經(jīng)外膜構(gòu)成神經(jīng)[4]。 周圍神經(jīng)有兩套血管系統(tǒng): 外來系統(tǒng), 即局部營養(yǎng)血管和神經(jīng)外膜血管; 內(nèi)在系統(tǒng),即神經(jīng)內(nèi)膜內(nèi)縱行走向的毛細(xì)血管網(wǎng)。 在PNI 的修復(fù)中, 了解神經(jīng)束、 血管的位置, 對(duì)神經(jīng)的再生、 功能恢復(fù)有一定意義。
神經(jīng)功能的的正常運(yùn)行依賴于神經(jīng)結(jié)構(gòu)的完整性。 在美國有2 000 萬PNI 患者[5]。 在中國PNI的發(fā)病率也在不斷升高, 預(yù)后不佳。 患者多表現(xiàn)為相應(yīng)神經(jīng)的感覺運(yùn)動(dòng)功能障礙、 頑固性神經(jīng)痛和肌肉萎縮, 癱瘓更是對(duì)患者生理心理造成巨大創(chuàng)傷。 目前PNI 主要有以下幾種類型: (1) 與拉伸有關(guān), 是最常見損傷類型[6]。 周圍神經(jīng)天生具有彈性, 但如其拉伸力大于本身收縮力就會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)損傷, 若超過足夠的拉伸力甚至可使神經(jīng)撕裂甚至離斷, 如產(chǎn)傷引起的臂叢神經(jīng)損傷。 (2)刀割傷(包括30%嚴(yán)重割傷), 如電鋸傷、 玻璃割傷是導(dǎo)致神經(jīng)離斷傷另一常見類型, 在神經(jīng)損傷的研究模型中多為此類。 (3) 壓縮傷, 如骨折脫位神經(jīng)損傷, 這些損傷主要是神經(jīng)受壓和包埋神經(jīng)病變, 一般不涉及神經(jīng)撕裂和離斷。 (4) 其他:缺血性、 醫(yī)源性、 火器傷、 燒傷等。
澳大利亞學(xué)者Sunderland[5]分類描述了5 種不同程度的PNI 的病理組織學(xué)和預(yù)后: 一級(jí)損傷相當(dāng)于神經(jīng)失用, 在軸突完整性方面沒有損失; 二級(jí)損傷描述完整的神經(jīng)管內(nèi)軸突損傷, 允許神經(jīng)管內(nèi)重新生長; 在三級(jí)損傷中, 神經(jīng)內(nèi)膜管受損,由此產(chǎn)生的神經(jīng)再支配與原發(fā)神經(jīng)不完全相同,可能導(dǎo)致瘢痕內(nèi)纖維瘤、 軸突內(nèi)不熟悉的神經(jīng)內(nèi)膜管生長和腫脹; 在四級(jí)損傷中, 只有神經(jīng)外膜仍然完好無損, 而且除了神經(jīng)內(nèi)膜損傷外, 還有肌束間生長、 紊亂和纖維性阻滯經(jīng)常發(fā)生, 需要手術(shù)切除和重建; 五級(jí)損傷損害神經(jīng)干。
PNI 發(fā)生后神經(jīng)元的軸突和胞體會(huì)出現(xiàn)變性,其中軸突的瓦勒氏變性起主導(dǎo)作用[7]。 這種變性開始于病后的1 ~2 d, 持續(xù)7 ~14 d, 主要發(fā)生在離斷的遠(yuǎn)端神經(jīng)軸突, 在神經(jīng)離斷后由于蛋白酶和神經(jīng)代謝資源被分離, 神經(jīng)遠(yuǎn)端軸突開始退化然后壞死, 無法傳遞神經(jīng)沖動(dòng), 幾天內(nèi)軸突完全破碎消失[8]。 髓鞘破壞較慢, 逐漸變?yōu)榱字w粒,髓鞘病變導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)減慢或阻斷(傳導(dǎo)阻滯)。瓦勒氏變性結(jié)束后, 施萬細(xì)胞在遠(yuǎn)端的神經(jīng)內(nèi)膜內(nèi)形成Bungner 帶, 促進(jìn)和引導(dǎo)新生的軸芽[9]通過損傷部位順利進(jìn)入遠(yuǎn)端神經(jīng)內(nèi)膜管吞噬細(xì)胞, 如巨噬細(xì)胞和施萬細(xì)胞, 清除髓鞘和軸突碎片。 除了清除磷脂碎片, 巨噬細(xì)胞和施萬細(xì)胞還產(chǎn)生細(xì)胞因子(IL-6), 增強(qiáng)軸突生長[10]。 清除碎片后,軸突芽再生開始于近端殘端并繼續(xù)向遠(yuǎn)端殘端生長, 施萬細(xì)胞有助于引導(dǎo)軸突向遠(yuǎn)端目標(biāo)生長。軸突的生長速度大約1 mm/d, 所以神經(jīng)缺損較大, 其再生時(shí)間較長, 部分甚至無法長入遠(yuǎn)端髓鞘, 而在斷端形成假性神經(jīng)瘤。 即使完全長入也可能出現(xiàn)神經(jīng)束支對(duì)位偏差從而造成運(yùn)動(dòng)感覺功能無法恢復(fù)正常[10]。 而相比中樞神經(jīng)系統(tǒng), 周圍神經(jīng)系統(tǒng)的再生能力較好。
隨著周圍神經(jīng)修復(fù)再生研究的深入, 世界范圍內(nèi)的神經(jīng)修復(fù)研究已經(jīng)取得了很大進(jìn)步[11]。 精細(xì)的顯微外科技術(shù)、 周圍神經(jīng)地形學(xué)的進(jìn)步以及對(duì)神經(jīng)損傷的病理生理學(xué)和分子基礎(chǔ)的深入了解,都使轉(zhuǎn)化神經(jīng)生理學(xué)領(lǐng)域發(fā)生了決定性的飛躍[12]。神經(jīng)修復(fù)、 神經(jīng)移植和神經(jīng)轉(zhuǎn)移都有了顯著的改善, 神經(jīng)功能及預(yù)后也得到了持續(xù)改善[12]。 在扎實(shí)的臨床實(shí)踐中, 一些外科技術(shù)策略已經(jīng)被引入,如端對(duì)端神經(jīng)吻合術(shù)、 人造神經(jīng)套管術(shù)、 神經(jīng)移植術(shù)、 組織工程材料、 基因工程材料[13]、 中醫(yī)康復(fù)技術(shù)[14]等。
4.1 手術(shù)治療
4.1.1 神經(jīng)松懈術(shù) 包括神經(jīng)外膜和神經(jīng)內(nèi)膜松懈術(shù), 主要是神經(jīng)受壓、 瘢痕形成等。 游離顯露神經(jīng)后, 將神經(jīng)外膜或神經(jīng)內(nèi)膜上的疤痕組織分離切除, 注意保護(hù)周圍血管[15], 以解除神經(jīng)受壓,便于神經(jīng)修復(fù)。
4.1.2 神經(jīng)移位術(shù) 將神經(jīng)位置改變, 如由深層移到淺層, 適用于神經(jīng)長度相對(duì)不夠而結(jié)構(gòu)相對(duì)完整的患者[15]。 Lui[16]描述了一種內(nèi)鏡下輔助的尺神經(jīng)前皮下移位術(shù), 即通過內(nèi)鏡釋放深筋膜、支撐架、 肌間隔, 并將尺神經(jīng)開放釋放并調(diào)動(dòng)至肘管隧道遠(yuǎn)端, 使得肘部水平的尺神經(jīng)得到充分的減壓。
4.1.3 神經(jīng)外膜縫合術(shù) 僅縫合神經(jīng)外膜以保持神經(jīng)結(jié)構(gòu)的連續(xù)性, 不縫合神經(jīng)質(zhì), 此手術(shù)方式相對(duì)簡單, 縫合時(shí)間較短, 對(duì)神經(jīng)、 血管的損傷小。 既往研究表明, 神經(jīng)外膜縫合術(shù)是神經(jīng)修復(fù)的常用方式之一[17]。
4.1.4 神經(jīng)束膜縫合術(shù) 1917 年由Langleg 最先提出, 直到1964 年Smith 才用于臨床[18]。 該手術(shù)需在顯微鏡下操作, 分離神經(jīng)束, 切除兩斷端約1 cm外膜, 清除疤痕, 用縫線無張力縫合兩神經(jīng)束支, 該縫合法在分離神經(jīng)時(shí)容易造成神經(jīng)損傷,神經(jīng)對(duì)位時(shí)也可能出現(xiàn)神經(jīng)對(duì)位錯(cuò)誤, 且神經(jīng)束直徑小, 對(duì)術(shù)者的縫合技術(shù)要求較高, 縫合時(shí)間相對(duì)延長, 所以該縫合方法較外膜縫合法在效果上并未提高。 劉耿等[19]在研究80 例尺神經(jīng)損傷患者中分別采用神經(jīng)外膜縫合術(shù)和神經(jīng)束膜縫合術(shù),發(fā)現(xiàn)雖然束膜縫合后神經(jīng)傳導(dǎo)速度、 波幅較好,但對(duì)設(shè)備、 手術(shù)操作要求高, 而外膜縫合操作相對(duì)簡單, 血管保護(hù)較好, 利于神經(jīng)修復(fù), 對(duì)技術(shù)和設(shè)備不夠的基層醫(yī)院更優(yōu)。
4.1.5 神經(jīng)外膜束膜縫合術(shù) 在顯微鏡下, 分離兩端神經(jīng)外膜, 顯露神經(jīng)束。 將一段神經(jīng)外膜及一段神經(jīng)束膜縫至另一段的神經(jīng)束膜和外膜。 神經(jīng)中間部分做間斷束膜縫合。 鄧永上等[20]在研究128 例斷肢再植的PNI 患者中, 分別采用神經(jīng)外膜縫合術(shù)和神經(jīng)外膜束膜縫合術(shù), 發(fā)現(xiàn)神經(jīng)外膜束膜縫合術(shù)在手指功能恢復(fù)時(shí)間上明顯低于神經(jīng)外膜縫合術(shù), 說明神經(jīng)外膜束膜縫合術(shù)在修復(fù)斷肢再植的PNI 中效果顯著, 具有較高臨床意義。
4.1.6 神經(jīng)端端縫合法和神經(jīng)端側(cè)縫合法 主要適用于神經(jīng)缺損無法行無張力神經(jīng)縫合時(shí)。 神經(jīng)端端縫合將受體神經(jīng)斷端和供體神經(jīng)斷端縫合,神經(jīng)端側(cè)縫合則為受體神經(jīng)斷端和供體神經(jīng)側(cè)方縫合。 Tateshita 等[21]在研究神經(jīng)端端縫合和神經(jīng)端側(cè)縫合在面神經(jīng)損傷修復(fù)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn), 大直徑神經(jīng)端對(duì)小直徑神經(jīng)(縫合神經(jīng)直徑比2 ∶1) 的端對(duì)端縫合, 在神經(jīng)縫合后6 周, 再生軸的數(shù)量和再生率均顯著高于端側(cè)縫合, 然而, 2 組在12周時(shí)沒有顯著差異; 在6 周或12 周時(shí)軸突直徑也沒有差異, 盡管端端縫合和端側(cè)縫合在12 周時(shí)出現(xiàn)了等效的軸突再生, 但端端縫合的再生可能會(huì)減少目標(biāo)器官肌肉萎縮, 因此, 在將粗神經(jīng)與細(xì)神經(jīng)縫合時(shí), 端對(duì)端縫合可能更理想。 既往研究表明, 端端吻合術(shù)是周圍神經(jīng)修復(fù)的金標(biāo)準(zhǔn)[22]。
4.1.7 神經(jīng)移植術(shù)和神經(jīng)導(dǎo)管 當(dāng)PNI>2.5 cm時(shí), 傳統(tǒng)神經(jīng)縫合方法已經(jīng)無法吻合, 就需要行神經(jīng)移植術(shù)。 其可分為自體神經(jīng)移植和異體神經(jīng)移植, 自體神經(jīng)移植是連接回縮的神經(jīng)末梢和末端器官之間的間隙。 理想情況下, 每一個(gè)再生軸突都與之前連接的相同類型的末端器官相匹配,從而恢復(fù)完整的功能。 然而, 這通常是不可能的,即使是顯微外科技術(shù), 因?yàn)楦杏X和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元大量丟失, 感覺和運(yùn)動(dòng)纖維不匹配, 以及目標(biāo)器官位置變化, 所以即使自體神經(jīng)移植被認(rèn)為是修復(fù)神經(jīng)的最有效的方法, 移植物中再生的有髓神經(jīng)纖維數(shù)、 髓鞘厚度、 軸突直徑等均較常規(guī)方法顯著升高[23], 但它有一個(gè)主要的缺陷, 即需要破壞健康神經(jīng)[24], 在供體造成神經(jīng)功能損害, 受體也可能造成神經(jīng)大小、 束支錯(cuò)配等問題。 異體神經(jīng)移植主要問題是免疫排斥反應(yīng)[25], 如何去除供體免疫原性, 成為學(xué)者研究的熱點(diǎn)。 方法有各種物理、 化學(xué)方法, 如低溫冷凍、 X 線放射、 化學(xué)試劑去細(xì)胞等方法以去除免疫原性, 利于神經(jīng)修復(fù)再生[26]。 為加強(qiáng)神經(jīng)再生效果, 很多學(xué)者嘗試運(yùn)用小間隙套接吻合術(shù)修復(fù)神經(jīng)損傷, 即采用神經(jīng)導(dǎo)管在神經(jīng)損傷的近端和遠(yuǎn)端橋接, 構(gòu)成一個(gè)密閉的有利于神經(jīng)修復(fù)的微環(huán)境。 構(gòu)成神經(jīng)導(dǎo)管的材料有自體材料神經(jīng)導(dǎo)管和生物材料神經(jīng)導(dǎo)管。自體導(dǎo)管如動(dòng)脈、 靜脈、 軟組織(肌肉、 肌腱)等, 靜脈導(dǎo)管是目前最受歡迎的神經(jīng)導(dǎo)管, 眾多實(shí)驗(yàn)證明靜脈導(dǎo)管在神經(jīng)的傳導(dǎo)速度、 神經(jīng)束的排列等方面具有優(yōu)勢, 但是靜脈管壁薄, 容易塌陷, 支撐效果欠缺[27]。 動(dòng)脈導(dǎo)管雖然在厚度彈性方面較靜脈導(dǎo)管好, 對(duì)動(dòng)物模型很有價(jià)值, 但無法應(yīng)用于臨床[28]。 生物材料導(dǎo)管如I 型膠原、 殼聚糖、 聚乙醇酸、 聚己內(nèi)酯、 乳酸-羥基乙酸共聚物、 納米材料等, 從最初的不可降解材料發(fā)展為可降解材料, 大分子材料發(fā)展為小分子的納米材料, 神經(jīng)導(dǎo)管的發(fā)展為神經(jīng)修復(fù)提供了適宜的微環(huán)境, 也為神經(jīng)修復(fù)提供了思路。
4.2 非手術(shù)治療
4.2.1 神經(jīng)生長因子(NGF) NGF 對(duì)周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞的存活、 生長和分化具有許多重要的調(diào)節(jié)功能[29]。 在神經(jīng)再生過程中, 有很多神經(jīng)相關(guān)細(xì)胞因子參與調(diào)節(jié)軸突的出芽、 延長以及與相應(yīng)靶器官建立突觸關(guān)系。 研究人員將外源性神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白(Neuregulin-1) 導(dǎo)入大鼠坐骨神經(jīng)切斷模型, 發(fā)現(xiàn)Neuregulin-1 能加快軸突的生長, 促進(jìn)神經(jīng)運(yùn)動(dòng)、 感覺功能的恢復(fù), 增加損傷部位神經(jīng)纖維絲、 GAP-43、 S-100 等蛋白的表達(dá)[30]。 另有研究顯示, 給予外源性的NGF、 胰島素樣生長因子-1 (IGF-1)、 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) 等均能促進(jìn)神經(jīng)再生和功能的改善[31]。4.2.2 組織工程 構(gòu)建組織工程材料的三個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)是生物支架材料、 種子細(xì)胞和各種生長因子。了解神經(jīng)損傷的類型、 支架的構(gòu)建和修復(fù)過程是治療PNI 和促進(jìn)神經(jīng)再生的必要條件[32]。 各種生物材料被用于構(gòu)建神經(jīng)支架[33]。 合成聚合物(如硅膠、 聚羥基乙酸和聚乳酸-乙醇酸共聚物) 和天然材料(如殼聚糖、 絲素蛋白、 細(xì)胞外基質(zhì)成分)通常用于構(gòu)建神經(jīng)支架。 許多其他材料, 包括細(xì)胞外基質(zhì)、 玻璃纖維、 陶瓷和金屬材料, 也被用于構(gòu)建神經(jīng)支架。 這些生物材料被制成特殊的結(jié)構(gòu)和表面特征[33]。 在神經(jīng)支架中植入支持細(xì)胞和/或加入NGF, 可進(jìn)一步改善修復(fù)效果[33]。 初步研究表明, 這些神經(jīng)支架的臨床應(yīng)用能夠?qū)崿F(xiàn)滿意的功能恢復(fù)。 因此, 組織工程神經(jīng)移植為自體神經(jīng)移植提供了一個(gè)很好的替代方案, 是神經(jīng)組織工程中一個(gè)很有前途的前沿[33]。
4.2.3 基因工程 也稱基因拼接或基因重組技術(shù), 以微生物學(xué)和分子生物學(xué)為基礎(chǔ)。 將患病基因剔除, 將正常功能基因通過體外重組導(dǎo)入體內(nèi),使其在體內(nèi)復(fù)制、 轉(zhuǎn)錄和表達(dá), 翻譯組裝優(yōu)質(zhì)蛋白或抑制體內(nèi)某些基因的過度表達(dá), 從而達(dá)到治療疾病目的[25]。 白鋼等[34]用NT-3-HUMSCs 聯(lián)合基因沉默SOCS3 治療SD 大鼠脊髓損傷, 發(fā)現(xiàn)可以促進(jìn)損傷神經(jīng)再生修復(fù)。 王依齡等[35]報(bào)道, 低氧誘導(dǎo)因子1α (HIF-1α) 可以促進(jìn)損傷神經(jīng)元的VEGF、 促紅細(xì)胞生成素、 熱激蛋白的表達(dá), 發(fā)揮促進(jìn)神經(jīng)再生營養(yǎng)因子產(chǎn)生和抗細(xì)胞凋亡的作用,在PNI 的神經(jīng)修復(fù)中發(fā)揮重要作用。 多名學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)基因治療能夠提高神經(jīng)修復(fù)的效果。 但目前該技術(shù)還存在很多問題, 如目的基因在宿主體內(nèi)的穩(wěn)定表達(dá), 目的基因的選擇等[36], 還涉及多基因聯(lián)合治療以及倫理等問題。
4.2.4 其他 隨著人工神經(jīng)材料和設(shè)計(jì)的不斷改革和創(chuàng)新, 各種相關(guān)輔助技術(shù)得到了發(fā)展。 針灸、中藥、 干細(xì)胞移植、 脈沖電磁場[37]等都有報(bào)道在神經(jīng)修復(fù)中起到積極作用。
神經(jīng)修復(fù)的主要目標(biāo)是通過引導(dǎo)感覺神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和自主神經(jīng)軸突再生到遠(yuǎn)端神經(jīng)的環(huán)境中, 并在縫合線上減少纖維損失, 從而使目標(biāo)器官的神經(jīng)再生成為可能[38]。 在預(yù)測周圍神經(jīng)修復(fù)的結(jié)果時(shí)需要考慮很多因素, 包括: 神經(jīng)損傷的類型、 位置和程度; 手術(shù)時(shí)機(jī); 類型的修理; 成束的同軸度; 手術(shù)技術(shù)等[39]。 目前主要通過實(shí)驗(yàn)對(duì)象的形態(tài)學(xué)、 行為學(xué)、 電生理、 免疫組化、 神經(jīng)纖維髓鞘數(shù)量等結(jié)果判斷其修復(fù)效果的高低。
PNI 發(fā)生后修復(fù)緩慢, 隨著中國顯微外科技術(shù)50 多年的發(fā)展, 周圍神經(jīng)修復(fù)取得一定進(jìn)展。 無張力直接的神經(jīng)修復(fù)術(shù)對(duì)神經(jīng)恢復(fù)效果最顯著,而對(duì)神經(jīng)缺損較大的患者, 自體神經(jīng)移植仍是金標(biāo)準(zhǔn)。 各種各樣的生物工程、 組織工程、 基因工程都輔助參與周圍損傷修復(fù), 可見神經(jīng)修復(fù)已經(jīng)不單純僅僅局限于顯微外科手術(shù)的治療, 而拓展為多學(xué)科的綜合治療方案。 盡管這樣, PNI 發(fā)生后很多功能還是無法完全恢復(fù), 各種輔助治療手段也多試用在動(dòng)物模型, 在人類神經(jīng)修復(fù)上還有待于進(jìn)一步研究探討。