甘璐，李沫，杜俊杰，葉正旭，孫嗣國，羅卓荊*

(1.空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院骨科，陜西 西安 710032；2.空軍軍醫(yī)大學特色醫(yī)學中心骨科，北京 海淀 100142)

神經纖維瘤病(neurofibromatosis，NF)是一種遺傳性疾病，共分7個亞型，具有多種不同的表現(xiàn)形式[1]。Ⅰ型神經纖維瘤病(NF-Ⅰ)又名周圍型神經纖維瘤病或Von Recklinghausen病，是人類最常見的一個亞型，占總數(shù)的85%[2]。脊柱畸形是NF-Ⅰ最常見的并發(fā)癥，雖然在頸椎發(fā)病率相對較低，常常以后凸畸形為主，但一旦發(fā)病病程進展快、癥狀重、治療難度大。神經纖維瘤性頸椎后凸畸形是脊柱外科治療的難點和重點，常需手術治療[3]。現(xiàn)將該病發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷與治療等相關文獻進行查閱復習并總結匯報如下。

1 病因及流行病學

1.1 發(fā)病機制 NF-Ⅰ是常染色體顯性遺傳病，由NF-Ⅰ腫瘤抑制基因突變引起。NF-Ⅰ基因位于14q11.2號染色體上，編碼一種約220kD的蛋白質名為神經纖維瘤蛋白。該蛋白的功能是作為Ras原癌基因的負調控因子，而Ras基因是控制細胞生長的關鍵信號分子。突變后的基因在每個細胞都有一個非功能性的拷貝和一個功能性的NF-Ⅰ拷貝，這將導致缺陷基因在人體多個系統(tǒng)的發(fā)病。隨著基因檢測技術的出現(xiàn)和不斷進步，目前已有相應技術早期檢出基因缺陷[4-5]。NF-Ⅰ導致后凸畸形原因尚不清楚，現(xiàn)有的假說包括內分泌、骨軟化、骨缺損、內環(huán)境改變、中胚層發(fā)育不良、腫瘤直接侵蝕壓迫等[6-8]。

1.2 流行病學 有報道顯示NF-Ⅰ的發(fā)病率約為0.3‰，是神經纖維瘤病中最常見的一種，在整個遺傳病家族中也占很大比重[9]。有50%的NF-Ⅰ患者沒有該病的家族史，10%～26%的NF-Ⅰ可出現(xiàn)脊柱畸形。NF-Ⅰ中頸椎后凸畸形的發(fā)病率約為30%，由于至今沒有大宗流行病學調查研究，所以數(shù)據(jù)也可能不盡準確。就現(xiàn)有的研究看，分布沒有明顯的性別、種族差異。因為大多數(shù)在最初發(fā)病時是無癥狀的，臨床特征不太明顯[10-11]。

2 臨床表現(xiàn)及診斷

2.1 臨床表現(xiàn) NF-Ⅰ在骨骼肌肉系統(tǒng)也可以造成多樣性的損害，諸如脊柱畸形、嚴重骨質疏松、蝶骨發(fā)育不良、先天性脛骨發(fā)育不全、假關節(jié)病、骨折等[12]。NF-Ⅰ累及頸椎時起病隱匿，最初可以無癥狀或癥狀輕微。因其更多發(fā)生在胸腰椎，所以頸椎容易在檢診過程中被忽視。通常，NF比青少年特發(fā)性脊柱側凸(adolescent idiopathic scoliosis，AIS)更早出現(xiàn)脊柱側彎，因此，對于患者頸椎應從發(fā)病初即開始評估，并注意與AIS等特發(fā)脊柱畸形鑒別[13]。NF-Ⅰ脊柱畸形患者最初癥狀可以表現(xiàn)為頸部包塊、斜頸畸形、頸部疼痛、吞咽困難等。有些則是以神經系統(tǒng)癥狀為首發(fā)，這類患者往往病情惡化迅速。但也有少數(shù)患者已達到嚴重后凸畸形，壓迫癥狀卻并不明顯，其原因可能是因為椎管被硬膜擴大，脊髓未受到壓迫損傷。有學者報道了1例頸椎嚴重后凸畸形達140°患者，僅存在上肢病理征陽性，神經壓迫癥狀較輕，術后患者恢復良好[14]。

2.2 診斷標準 目前NF-Ⅰ的早期診斷仍沿用1987年美國國立衛(wèi)生研究院神經纖維瘤病會議上確定的7條診斷標準：(1)在青春期有6個或6個以上直徑>5 mm的咖啡牛奶樣斑，至成人后直徑>15 mm；(2)2個或2個以上任何類型的神經纖維瘤或1個以上的叢狀神經纖維瘤；(3)腋窩或腹股溝區(qū)雀斑(Crowe征)；(4)2個或更多Lisch結節(jié)(虹膜錯構瘤)；(5)視神經膠質瘤；(6)特征性骨損害，如蝶竇發(fā)育不良或長骨皮質變薄，伴有或不伴有假關節(jié)；(7)根據(jù)上述標準，一級近親患有神經纖維瘤病(父母、兄弟姐妹或子女)。符合上述2項或更多，即可確診[15]。NF-Ⅰ性頸椎后凸的影像學多具備以下特點：(1)大多數(shù)患者后凸>50°。(2)椎體結構呈扇貝形，邊緣變尖，有時楔形變嚴重，甚至可見頸椎椎體出現(xiàn)骨溶解。椎弓根變長、變細，椎間孔擴大。椎體嚴重旋轉，可造成半脫位或脫位，也可見椎旁軟組織腫塊。(3)脊髓造影可見硬膜囊擴張、脊膜膨出等，CT掃描可見椎管增大變形、椎體變形，MRI檢查可以顯示椎管內腫瘤、后凸頂點脊髓受壓變形[16]。Larson等[17]總結回顧了122例NF-Ⅰ性頸椎后凸患者的脊柱X線片，研究中他們發(fā)現(xiàn)了早期NF患者發(fā)展為脊柱后凸的8種影像學特征，分別是肋骨筆尖樣變，椎體旋轉，扇貝樣椎體，椎體楔形變，紡錘形橫突，相鄰短節(jié)段椎體成角，椎弓根變寬，椎體脫位或半脫位。這些特征能夠幫助更早對NF-Ⅰ性頸椎后凸患者作出診斷，早期發(fā)現(xiàn)和干預有頸椎后凸畸形趨勢的患者，避免其快速發(fā)展到復雜手術階段。

總結以上可知，根據(jù)詳細的病史采集、查體及影像學資料，正確的診斷NF-Ⅰ性頸椎后凸并不困難。我們需要對患者進行詳細的問診查體及完善一系列X線片、CT及MRI等，對其后凸成角角度、椎管寬度、椎體形態(tài)、穩(wěn)定性、脊髓及神經情況等做好仔細的評估，還需完善肌電圖、B超等一系列檢查，方可指導進行更為準確的進一步治療[18]。

3 治 療

3.1 保守治療 在較早的文獻報道中，學者普遍認為對于NF-Ⅰ性頸椎后凸畸形的患者，保守治療效果不佳。特別是在于營養(yǎng)不良型頸椎后凸畸形，保守治療不能控制畸形的進展甚至無效。目前關于藥物治療和抗腫瘤治療該病的效果還有待進一步證實。遺傳病的最佳療法是基因治療，目前基因治療已在體外研究中取得一定進展，由于NF-Ⅰ基因突變率高、病變涉及系統(tǒng)多、動物模型制作困難等因素影響尚無大的進展，但基因治療仍將作為本病治療的一個重要的研究方向[19]。有學者認為牽引治療可以有效，但可能導致災難性后果，應早期采取融合手術[20-21]。孫宇等[22]的研究表明頸椎牽引的重要性仍不容忽視，頸椎懸吊牽引治療過程安全、方便，患者易于耐受，結合手術融合內固定對于青少年頸椎嚴重角狀后凸畸形有良好的矯形效果。尤其在重度頸椎后凸畸形，采用頸椎牽引預矯形，結合前路、后路或者前后聯(lián)合入路矯形固定融合手術，可以取得良好的矯形效果。但單純保守治療方法對畸形進展控制良好的還鮮有報道。

3.2 微創(chuàng)治療 微創(chuàng)是當今外科發(fā)展的趨勢，針對脊柱的微創(chuàng)減壓、融合、內固定等方法也不斷推陳出新。對早期的NF-Ⅰ性脊柱畸形可以采用生長棒技術治療，該技術創(chuàng)傷小，出血少。仉建國等[23]利用長棒技術治療早發(fā)營養(yǎng)不良性NF-Ⅰ脊柱側凸安全有效，可有效地控制脊柱畸形的進展，保留脊柱的生長潛能，同時可以在一定程度上矯正患者的胸廓畸形，總體并發(fā)癥發(fā)生率并無明顯增高。采用顯微外科技術對椎旁或侵犯椎管的腫瘤進行切除的報道也屢見不鮮[24-25]。但是，針對畸形嚴重的NF-Ⅰ頸椎后凸畸形患者，矯正后凸畸形和堅強的內固定更為重要。不過，在腫瘤復發(fā)時，采用顯微外科和內窺鏡技術進行單純的腫瘤切除，無疑也是一種較好的治療選擇。

3.3 開放手術治療

3.3.1 手術入路和內固定 NF-Ⅰ性頸椎后凸的手術矯正方法與AIS類似。手術入路可分為前、后或前后聯(lián)合。Lin等[6]對81例NF-Ⅰ性頸椎后凸的手術患者回顧性分析，認為應用前入路、后入路和前后聯(lián)合入路治療NF-Ⅰ性頸椎后凸畸形，因具有良好的前后柱穩(wěn)定性，獲得了更好的遠期隨訪療效。Abe等[14]用Ⅰ期前路C5椎體截骨矯形，進而行7 kg的顱骨牽引1周，然后Ⅱ期行聯(lián)合后路椎板切除側塊固定和前路自體髂骨移植鋼板內固定重建前柱穩(wěn)定性，這樣前-后-前路的手術方法治愈了1例28歲男性頸椎塌陷的患者。Ⅰ期在椎體頂端進行了椎體切除術，而沒有進行多層椎體切除術，所以手術范圍相對較小。Ⅱ期再次采用前路手術來填充骨移植物并穩(wěn)定固定，沒有引起太多的氣道處理和軟組織水腫，術后效果滿意。但是這種方法Ⅰ期前路手術時損傷椎動脈的風險也隨之加大。Yoshihara等[26]認為后-前-后手術順序在剛性后凸中存在缺點，即使在后路松解后要向前到達頂端也很困難。另外，在前路內固定置入術后做后路矯正可以使移植物松動。病例回顧顯示，適宜的牽引時間、重量對于提高手術效果療效顯著。Yu等[27-28]的研究支持聯(lián)合入路治療頸椎畸形更具優(yōu)勢，半椎體切除不僅可以改善頭頸部美觀，而且可以保持頭頸部的生長能力。對于頸椎進行性后凸合并不穩(wěn)定的病例，建議采用后路脊柱融合。如果存在不穩(wěn)定，術前應進行halo氏架牽引固定。對于剛性畸形，可選擇前路松解后牽引和后路融合治療[8]。在置釘方面NF-Ⅰ后凸畸形患者異常椎弓根發(fā)生率為67.5%，明顯高于Sarwahi等[29]報道的AIS患者異常椎弓根發(fā)生率(約22%)。NF-Ⅰ性頸椎后凸畸形患者椎弓根發(fā)育不全，營養(yǎng)不良型NF-Ⅰ性頸椎后凸畸形由于椎弓根發(fā)育不良，導致椎弓根橫徑小，由此增加了椎弓根螺釘置入的難度和風險。此外，由于脊柱側凸是脊柱的三維畸形，此區(qū)域的椎體多伴嚴重的椎體傾斜和旋轉，這使得置釘變得更加棘手。國內邱勇[30]教授團隊一項研究顯示，對于營養(yǎng)不良型NF-Ⅰ性頸椎后凸頂椎區(qū)，徒手置釘?shù)臏蚀_率僅為67%，O型臂導航置釘?shù)臏蚀_率也僅為79%。因此必要時結合導航置釘或放棄置釘，以減少由于置釘位置不當造成的神經血管損傷。

3.3.2 腫瘤病灶的切除 腫瘤的徹底切除對于手術預后也有重要意義。呂揚等[31]率先采用分區(qū)方法進行啞鈴形腫瘤切除：CT或MRI橫斷面圖像矢狀軸上從后至前分為Ⅰ～Ⅴ區(qū)，神經軸上從內至外分為A～D區(qū)。腫瘤累及Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ區(qū)者選擇后路手術，累及Ⅳ、Ⅴ區(qū)患者選擇前路手術；累及A區(qū)者選擇后路手術，B、C區(qū)可以選擇后路、前路或側方入路，D區(qū)選擇前路或側方入路。根據(jù)腫瘤所累及的區(qū)域整合出最終的手術方式。對頸椎啞鈴形腫瘤進行分區(qū)有助于手術方式的選擇，徹底切除可明顯降低良性腫瘤的復發(fā)率。注意腫瘤切除導致脊柱穩(wěn)定性破壞時需重建其穩(wěn)定性。由于疾病本身的特點，腫瘤復發(fā)、后凸畸形進展、假關節(jié)形成、腦脊液漏、感染、骨質疏松等均可導致手術失敗[32-33]。

4 討 論

NF-Ⅰ性頸椎后凸畸形好發(fā)于青少年，具有多種不同的表現(xiàn)形式，每一種都是由不同的基因突變引起，因此臨床表現(xiàn)也各不相同。Ⅰ型：即傳統(tǒng)的神經纖維瘤病，占總病例85%以上，可見lisch小結節(jié)，常不伴發(fā)中樞神經系統(tǒng)損害；Ⅱ型：中樞型或聽力型；Ⅲ型：混合型，兼有Ⅰ型和Ⅱ型的特征；Ⅳ型：變異型，可有或無中樞神經系統(tǒng)腫瘤；Ⅴ型：節(jié)段型或局限型；Ⅵ：僅見咖啡斑；Ⅶ型：遲發(fā)型[34]。NF-Ⅰ是人類最常見的一個亞型。因其最常累及骨骼肌肉系統(tǒng)而引起嚴重的病變，包括：脊柱側彎、假關節(jié)、肢體過度生長、骨質疏松等，所以成為廣大骨科醫(yī)生研究焦點。其中，脊柱畸形是NF-Ⅰ中最為常見的并發(fā)癥。頸椎后凸畸形一旦發(fā)病病程進展快、癥狀重、治療難度大，是脊柱外科治療的難點和重點。NF-Ⅰ性頸椎后凸畸形一旦發(fā)病可迅速或進行性后凸加重，出現(xiàn)脊髓神經損害造成癱瘓甚至危及生命。NF-Ⅰ性頸椎后凸畸形的手術難度大、風險高，尤其是重度后凸畸形(Cobb角>50°)處理則更為棘手。

迄今為止，對于NF-Ⅰ頸椎后凸畸形確切的發(fā)病機制尚不十分清楚，但其對人類尤其青少年帶來的巨大的健康威脅卻是有目共睹的，也給國家社會帶來沉重的醫(yī)療負擔。已有的理論包括代謝性骨缺損、骨軟化、內分泌紊亂等，但尚無定論[35]。脊椎在形態(tài)學上的改變與生長板軟骨功能異常的關系是非常密切的，有研究表明，NF-Ⅰ患者軟骨細胞的神經纖維瘤蛋白的表達是有所下降的，并且也同時存在著軟骨細胞在功能上的異常。營養(yǎng)不良型NF-Ⅰ患者可能是由于內在環(huán)境改變激發(fā)硬脊膜擴張癥和椎旁腫瘤的壓力侵蝕作用導致的不穩(wěn)定及畸形。還有一種假說是中胚層發(fā)育不良，鄰近神經纖維瘤侵蝕壓力或直接浸潤導致椎體異常發(fā)育如扇貝樣變。另外，也可能是神經纖維瘤局部活躍的生物化學物質或激素可嚴重影響血液內維生素D濃度而導致骨發(fā)育異常，形成營養(yǎng)不良性脊柱側彎、骨質疏松等。研究發(fā)現(xiàn)NF-Ⅰ患者40歲以上的成年人骨折風險大約增加了5倍，而16歲以下的兒童骨折風險大約增加了3倍，嚴重影響生活質量，縮短預期壽命。因此，在兒童和青少年早期需要每年進行脊柱檢查。根據(jù)全美住院患者樣本數(shù)據(jù)庫調查顯示：在2003—2014年間確診NF-Ⅰ的患者2 663例，其中接受脊柱融合手術的達到了548例，平均年齡為26.3歲，其中18.8%在18歲以下，男性占比49%，白人占比63%[11]。

與AIS相比，NF-Ⅰ性頸椎后凸畸形發(fā)病年齡更小，進展更快，而且后凸角度更大，往往存在骨質疏松和椎弓根的異常發(fā)育。由于NF-Ⅰ的表達極具多變性，因此其臨床表現(xiàn)也具有多樣性，從輕微的皮膚病變到致命的并發(fā)癥均可發(fā)生。由于疾病初期可以癥狀隱匿，因此初診患者經常是已經有明顯后凸畸形及神經癥狀者。如果患者已經有明顯的后凸畸形、頸部疼痛、吞咽困難等，則需盡快完善影像學檢查。如果已經觀察到頸椎明顯不穩(wěn)、腫物侵蝕壓迫、脊髓受壓，則應立刻進行Halo氏架固定并盡快制定手術方案[36]。

通常情況下都主張頸椎腫物切除的同時行椎體成形以及內固定手術。與AIS類似，NF-Ⅰ性頸椎后凸畸形手術的根本目的都是通過截骨矯正畸形并進行穩(wěn)定可靠的融合固定。對于手術入路的選擇，應根據(jù)頸椎受壓的存在及位置、頸椎的柔韌性、畸形范圍、畸形的進展情況及椎體質量合理選擇手術入路，但內固定范圍至少涵蓋畸形范圍和腫瘤瘤體大小。前后路聯(lián)合手術還因其具有更好的前后柱穩(wěn)定性，獲得了更好的遠期隨訪療效。下頸椎存在嚴重后凸畸形的處理難點是存在頦-胸畸形，術前的頸椎牽引很有必要，對于手術效果有明顯提高[27-28]。在以前的椎板切除術中，需要先用自體腓骨前路松解融合，然后再用自體髂骨植骨后路融合術和內固定，有嚴重不穩(wěn)者還需頸枕融合。后路固定首選帶椎弓根和側塊螺釘?shù)膬裙潭ā和锌墒褂蒙镂瞻濉＜词共扇×饲昂舐仿?lián)合可靠的固定，也建議術后halo氏架牽引固定，直到頸椎CT上出現(xiàn)小梁型融合骨塊。

由于腫瘤復發(fā)等原因，NF-Ⅰ性頸椎后凸畸形的術后失敗率較高。Parisini等[37]對23例接受手術治療的患者進行了15年的臨床隨訪，因腫瘤復發(fā)侵蝕等原因致融合失敗率高達33%～47%。同時也有神經纖維瘤向肉瘤惡變的報道[38]，即使手術刺激與腫瘤惡變并沒有明確的關聯(lián)。本文從NF-Ⅰ的病因、發(fā)病趨勢、臨床診斷及治療方法等最新研究進展進行全面回顧，雖然當前對NF-Ⅰ的研究已有長足進步，但尚無明確方法和有效措施從病因學層面預防其發(fā)生，也無可靠藥物預防其進展。這一領域仍需廣大臨床醫(yī)生及科研工作者進一步探索和研究。