陳菲，李維辛

肌少癥（sarcopenia），即肌肉減少癥，是一種近年來才逐漸被臨床醫(yī)生認識到的老年綜合征。目前，國際上統(tǒng)一把“與增齡相關(guān)的進行性全身肌量減少、力量下降伴隨軀體失能、生活質(zhì)量下降和死亡等不良事件風險增加的綜合征”定義為肌少癥。肌少癥包含肌肉質(zhì)量或數(shù)量減少、肌力下降以及身體機能減退等三個參數(shù)。臨床常規(guī)用雙能X 線吸收法（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）或生物電阻抗分析法（bioelectrical impedance analysis，BIA）測定全身骨骼肌總量（skeletal muscle mass，SMM）或四肢骨骼肌量（appendicular skeletal muscle mass，ASM），用計算機斷層掃描術(shù)測定特定肌群或身體某個部位的肌肉橫截面積來評估肌量，多用握力評估肌力，用步速、簡易體能狀況測試（short physical performance battery，SPPB）或起立-行走計時測試（timed-up and go test，TUG）等方法評價身體機能[1]。肌少癥發(fā)病率高，其危害包括體能和生活質(zhì)量下降，跌倒、骨折和致殘的風險加大甚至死亡率的增加，但大眾對肌少癥的知曉率極低。

認知障礙是指記憶、注意、執(zhí)行、語言、讀寫、推理、計算和定向力等多種領(lǐng)域中的一項或多項功能受損，分為輕度認知功能障礙（mild cognition impairment，MCI）和癡呆兩類[2]。隨著人口老齡化的進展，認知障礙的人數(shù)不斷增加，嚴重影響患者日常生活能力，造成沉重的家庭及社會負擔。但認知障礙的療效差，管理的關(guān)鍵策略包括早期診斷、延緩疾病發(fā)作和減緩疾病進展。因此，早期識別認知障礙的標志物是當前關(guān)注的主要課題。

肌少癥和認知功能障礙都是與增齡相關(guān)的慢性退行性病變，有學者認為二者可能高度相關(guān)，肌少癥是認知障礙的早期標志物，可以作為認知障礙的獨立預測因子[3]，但部分研究結(jié)論相反[4,5]。盡管已進行多項研究來評估潛在的關(guān)聯(lián)，但大部分研究規(guī)模較小，數(shù)據(jù)零散，結(jié)果參差不齊，國際上尚無統(tǒng)一結(jié)論，故本文對近年來肌少癥和認知障礙的關(guān)系進行綜述，以期為認知障礙的早期診斷提供參考。

1 肌少癥與認知障礙的關(guān)系

1.1 肌少癥與認知障礙的關(guān)系

大部分研究表明，認知障礙與肌少癥具有明顯相關(guān)性。然而，二者的關(guān)聯(lián)在住院患者與社區(qū)居民之間，以及研究對象性別之間存在一定差異。

1.1.1 人群的影響 對韓國社區(qū)老年女性的橫斷面研究指出，肌少癥與MCI 顯著相關(guān)，表明其可能成為韓國老年女性認知障礙的決定因素[6]，這與以往對亞洲社區(qū)人口的研究一致。在一項前瞻性研究中，肌少癥被證明是居住在社區(qū)的日本老年人認知能力下降的獨立預測因子[7]。另外，對意大利624例急性護理病房出院患者的前瞻性研究提示，肌少癥和認知障礙并存會增加老年人死亡率[8]。然而，對土耳其養(yǎng)老院老年人的研究證明，癡呆并非與肌少癥獨立相關(guān)[4]。

1.1.2 性別的影響 有學者指出，在我國大陸地區(qū)老年人中,肌少癥與認知功能受損具有明確的相關(guān)性，其可能是認知功能受損的獨立危險因素，且女性肌少癥患者應尤其注意防范[9]。但是，性別對肌少癥和認知功能相關(guān)性的影響，國內(nèi)外研究存在爭議。日本的一項研究證實，阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）各個階段肌少癥患病率均高于認知正常人群，且女性和男性AD 患者各階段肌肉功能和身體機能存在差異[10]。韓國的研究表明，患有認知障礙的老年男性具有更大的肌少癥風險[11]。但是在英國大量男性人群中，肌少癥與認知障礙呈負相關(guān)[5]。

然而，最近的薈萃分析表明，肌少癥和認知障礙的風險增加顯著相關(guān)，且二者的關(guān)聯(lián)性獨立于研究人群、研究地域、肌肉質(zhì)量測量方式、肌少癥和認知障礙診斷標準[3,12]。肌少癥主要被認為是認知障礙的危險因素，但也可以認為肌少癥是早期認知障礙過程的一種表現(xiàn)，且肌少癥與認知障礙的雙向關(guān)聯(lián)是可能的[3]。

1.2 肌少癥各參數(shù)（肌肉數(shù)量或質(zhì)量、肌力、身體機能）與認知障礙的關(guān)系

1.2.1 肌肉數(shù)量或質(zhì)量與認知障礙的關(guān)系 部分研究提示肌量與認知功能具有明顯的相關(guān)性。最近的研究發(fā)現(xiàn)，肌肉組織的增加與老年人中較低的AD 發(fā)生率相關(guān)，提示增加骨骼肌質(zhì)量以降低老年人發(fā)生AD的風險很重要[13]。在一項針對55歲以上日本人群的大型橫斷面研究中，通過計算機斷層掃描術(shù)計算大腿肌肉橫截面積，用生物電阻抗法測骨骼肌質(zhì)量，男性參與者的認知功能量表評分與大腿肌肉橫截面積顯著正相關(guān)，女性參與者的認知減退與骨骼肌質(zhì)量下降獨立相關(guān)[14]。

然而，其余研究與上述結(jié)論不完全一致，差異可能部分來源于肌量的測量方式。一項為期5 年的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，在基線時認知功能正常的社區(qū)老年人中，低肌肉質(zhì)量并未增加認知障礙的患病風險[15]。韓國的隊列研究指出，DXA測得的低肌肉量與認知障礙無關(guān)，BIA 測得的低肌肉量與認知障礙相關(guān)[11]。同樣，根據(jù)一項系統(tǒng)評價的結(jié)論，肌少癥與認知障礙相關(guān)性研究之間的差異主要是由于身體組分的不同所致?？紤]到肌少癥與認知障礙之間關(guān)系的異質(zhì)性，使用BIA來測量人體成分的關(guān)聯(lián)性比DXA 更強，DXA 定義的肌肉減少癥與認知障礙無明顯關(guān)聯(lián)[16]。

除此之外，肌量和認知障礙的相關(guān)性在不同性別之間也有差異。Bae等[17]在一項針對2 580例日本老年人的研究中發(fā)現(xiàn)，男性上肢和下肢的肌肉質(zhì)量損失均與較高的MCI風險相關(guān)，女性僅下肢肌肉量的減少與MCI高風險相關(guān)，提示肌肉質(zhì)量與認知能力下降之間的關(guān)聯(lián)可能存在性別差異。對于女性上肢肌肉質(zhì)量和MCI 風險之間沒有關(guān)聯(lián)的一種可能的解釋是男女日常體育活動類型不同。絕大多數(shù)婦女在退休后還從事與上肢有關(guān)的日常工作，因此，相較于女性，男性上肢肌肉量下降更快。

1.2.2 肌力與認知障礙的關(guān)系 研究表明，通過肌肉力量評估的肌少癥與健康結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)比通過肌肉質(zhì)量評估的關(guān)聯(lián)更清晰，肌少癥對認知障礙的影響與較低的肌肉力量而不是低肌量有關(guān)[15,18]。事實上，握力計價格便宜、易于攜帶、無創(chuàng)、快速、可靠，且握力在MCI和癡呆的人群中具有較低的變異性和較高的可靠性，所以握力作為肌力的代表用于研究肌少癥與認知障礙的關(guān)系比其他生物學測量方法具有更多優(yōu)勢。

最近的研究表明，握力可預測10年認知能力下降[19]。一項隨訪20年的研究發(fā)現(xiàn)，握力與認知之間存在縱向聯(lián)系。但僅在語言和空間能力上，握力對認知的影響才顯著[20]。這與先前的部分研究一致。在一項為期6 年的前瞻性隊列研究中，研究者們發(fā)現(xiàn)在基線時認知健康的中年和老年人中，握力的提高與新發(fā)認知功能障礙風險的增加密切相關(guān)，表明骨骼肌力量是普通人群認知功能障礙發(fā)生的獨立危險因素，且體育鍛煉可抵消較低的肌肉力量對認知功能障礙風險的負面影響。使用分層分析發(fā)現(xiàn)，在體育活動量低的人中，肌肉力量狀態(tài)與認知障礙風險之間存在顯著關(guān)聯(lián)，而體育活動量高的人則沒有[21]。此外，美國的一項大規(guī)?？v向研究[22]顯示，握力和認知功能在時間和方向上可能會彼此平行，在一個因素中的功能喪失可能會預測在另一個因素中的功能喪失，未來的工作應評估雙向關(guān)聯(lián)或握力與認知能力之間關(guān)聯(lián)的潛在第三因素。1.2.3 身體機能與認知的關(guān)系 因步速評估花費的時間很少，價格便宜，并且可很容易地納入老年人的例行檢查中，故臨床上常規(guī)用步速代表身體機能。橫斷面研究報道步態(tài)緩慢與老年人部分認知閾相關(guān)，如加工速度和執(zhí)行功能[11]。此外，多項縱向研究報道步速下降和認知減退的時間關(guān)聯(lián)。最近的一項研究表明，緩慢的步態(tài)速度可預測10年認知能力下降，是一種可靠的、易于實現(xiàn)的、無創(chuàng)的認知下降危險因素[19]。但更早的研究表明，老年女性認知功能和步態(tài)速度之間的關(guān)聯(lián)方向是雙向的。Lauretani 等[23]提出以步態(tài)緩慢和認知障礙為特征的新綜合征，即運動-認知風險綜合征（motoric-cognitive risk syndrome，MRC），指出慢步速和認知能力下降可能具有很強的雙向關(guān)系。

SPPB是用于評估身體表現(xiàn)的另外一種方式，多用于全面評估下肢表現(xiàn)，包括三個組成部分：平衡測試、椅立測試和步速，此類研究較少。一項基于基線時認知功能正常人群的前瞻性隊列研究使用SPPB評估身體機能，表明身體機能低下，而非肌少癥的其他標志，被確定為韓國老年人未來認知障礙的危險因素[15]。

2 肌少癥和認知障礙相關(guān)性的病理生理機制

肌少癥和認知障礙之間可能存在關(guān)聯(lián)的生物學過程尚不完全清楚，但有一些合理的假設。

2.1 認知功能減退引起肌少癥

認知障礙最早可能會導致身體活動不足，進而引起肌肉質(zhì)量和力量下降，最終演變?yōu)樯眢w機能下降。另一方面，運動神經(jīng)元的減少會導致運動單位喪失，轉(zhuǎn)化為肌肉萎縮和消瘦[24]。以步態(tài)速度為例，作為評估肌少癥的重要參數(shù)，步態(tài)起始及步態(tài)控制是一個復雜的大腦過程，涉及運動、知覺和認知過程的整合，包括記憶、注意力和執(zhí)行功能，較小的前額葉區(qū)域通過較慢的信息處理速度而導致步速降低[25]。由此可部分解釋與肌少癥相關(guān)的認知障礙主要由非殘疾老年人的加工速度和執(zhí)行功能介導，肌少癥為認知障礙的早期預測因子。

2.2 肌少癥引起認知功能減退

有學者指出在肌肉中含有一種基因，它可以編碼腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）。BDNF是神經(jīng)營養(yǎng)蛋白生長因子家族的成員之一，其主要作用是支持有絲分裂后神經(jīng)元的存活及新神經(jīng)元和突觸的生長和分化，從而促進神經(jīng)生長及重塑，減少神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生[26]。同樣地，胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）是調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性進而影響認知能力的重要因子[27]。檢測發(fā)現(xiàn)體內(nèi)BDNF 及IGF-1 濃度隨肌肉活動量增大而增加，由肌少癥引起的身體活動不足可能導致BDNF 和IGF-1 的分泌降低，進而導致未來的認知能力下降[26,27]。

2.3 共同途徑

一種可能的解釋是認知和運動功能并非因果相關(guān)，而是受常見的潛在病理生理學過程影響，肌少癥和認知障礙共有幾種發(fā)病機制。

2.3.1 控制運動和認知的大腦區(qū)域存在重疊 中樞神經(jīng)系統(tǒng)在老年人的認知和運動功能完整性維持中起至關(guān)重要的作用[23]，因此，神經(jīng)系統(tǒng)中一些與年齡相關(guān)的變化，包括炎癥、多巴胺能神經(jīng)傳遞的下調(diào)和脊髓上驅(qū)動的固有下降，都可能會導致認知、肌肉質(zhì)量、肌肉力量和身體機能的總體缺陷。此外，控制運動任務的廣泛大腦區(qū)域網(wǎng)絡涉及負責注意力、執(zhí)行和視覺空間功能等認知閾所需的區(qū)域，例如小腦、基底神經(jīng)節(jié)、海馬及頂葉和額葉皮質(zhì)[28]。因此，控制運動和控制認知功能的大腦區(qū)域之間存在重疊，從而部分解釋認知障礙相關(guān)病理與肌少癥之間的關(guān)系。

2.3.2 淀粉樣蛋白沉積 β-淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）經(jīng)β分泌酶和γ分泌酶分解形成β淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉積于軟腦膜和皮質(zhì)小血管壁，最終部分或全部代替血管壁，破壞血管結(jié)構(gòu)，形成微動脈瘤、纖維素樣壞死和透明樣變性[29]。腦Aβ沉積是目前公認的引起認知功能障礙的原因之一。同時，有證據(jù)表明，Aβ沉積與認知障礙患者的步態(tài)緩慢密切相關(guān)[30]。

2.3.3 腦白質(zhì)高信號和動脈僵硬度增加 近期神經(jīng)影像學研究的證據(jù)也支持肌少癥和認知障礙的關(guān)聯(lián)。腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensity，WMH）指位于腦白質(zhì)、大小不一的信號異常，其MRI影像學表現(xiàn)為T2WI及FLAIR序列呈高信號，T1WI序列為等信號或稍低信號（較腦脊液信號高）。動脈僵硬度是目前評估動脈硬化最常用的指標，主要通過測定脈搏波傳導速度評估，是預測心腦血管疾病的危險因素之一。眾所周知，大腦中的白質(zhì)高信號是癡呆癥的常見神經(jīng)病理學特征，與認知障礙及運動障礙的嚴重程度相關(guān)[14]。近期的研究證實肌少癥與動脈僵硬度增加有關(guān)[31]。同時，盡管確切的機制尚未得到證實，可確定動脈僵硬與WMH 相關(guān)[14]。這些發(fā)現(xiàn)表明，肌少癥對認知障礙的影響可能是由動脈僵硬和WMH介導的。

2.3.4 慢性炎癥和氧化應激 與年齡相關(guān)的慢性低滴度炎癥與血循環(huán)中C反應蛋白、白介素6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α和脂肪因子（瘦素和脂聯(lián)素）的升高有關(guān)，炎癥可以通過多種病理生理途徑加速肌肉蛋白分解和肌肉消耗，在肌少癥的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[32]。另一方面，認知功能受損和血清C 反應蛋白等炎性標志物水平升高之間的關(guān)聯(lián)暗示慢性炎癥在認知障礙中的潛在作用[33]。故慢性炎癥可能是肌少癥和認知障礙的共同致病因素。另外，慢性疾病相關(guān)的氧化應激可能會導致骨骼肌的消耗，并伴有神經(jīng)元變性和認知障礙，與身體機能和認知功能負相關(guān)，被認為是肌少癥和認知障礙的共有機制[34]。

2.3.5 糖尿病、胰島素抵抗 眾所周知，糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）患者患認知功能障礙的風險更高。已發(fā)現(xiàn)較高的胰島素抵抗（insulin resistance，IR）與較差的認知效率和執(zhí)行功能障礙有關(guān)[35]。目前研究尚未完全闡明與DM、IR 有關(guān)的認知功能障礙的機制，但提出一些假設?；A研究獲得的結(jié)果表明，系統(tǒng)性IR可能誘發(fā)腦IR，或腦中胰島素作用不足，導致tau蛋白磷酸化和Aβ產(chǎn)生，并導致AD 相關(guān)病理學[36]。肌肉是胰島素的主要靶器官，IR 會誘導肌肉蛋白質(zhì)合成損害，據(jù)懷疑與肌少癥的發(fā)生有關(guān)[37]。故DM和IR都能使肌肉功能和認知功能惡化。

2.3.6 激素缺乏 有研究發(fā)現(xiàn)激素水平也會對肌少癥和認知產(chǎn)生一定影響。已知與年齡相關(guān)的性激素水平下降可能會導致肌肉質(zhì)量和功能完整性的喪失，如增加≥65歲男性的血清睪丸激素濃度可增加老年男性的肌肉質(zhì)量，改善肌力[38]。同時，性激素在維持神經(jīng)突觸可塑性中也起重要作用。與接受安慰劑的人群相比，在性腺功能減退的男性中，睪丸激素的替代顯著改善其認知功能，而性激素的下降已被視為認知障礙的預測因子[39]。此外，先前的研究表明，肌少癥患者的生長激素分泌減少，而替代療法尤其是使用生長激素釋放激素，可增加肌肉力量[40]，并改善認知功能[41]，這表明認知障礙和肌少癥患者可能缺乏相同的激素。

2.3.7 營養(yǎng)缺乏 營養(yǎng)支持是肌少癥患者的重要治療方式，防治肌少癥的最新建議包括每天補充適量的蛋白質(zhì)和維生素D，與營養(yǎng)狀況有關(guān)的指標可能是肌少癥的可改變危險因素。維生素D缺乏可能會同時影響肌肉和認知功能，血清25-羥基維生素D可能是MCI和癡呆患者患肌少癥的危險因素[42]。研究者們一致認為，補充維生素D和必需氨基酸如亮氨酸不僅可提高老年人的肌肉力量[43]，還會改善體弱老年人的認知功能[44]。另外，肌肉力量下降和認知功能減退常提示營養(yǎng)不良的風險增加，是營養(yǎng)不良的重要預測指標[45]。

2.3.8 腸道微生物 腸道微生物在各類型疾病的發(fā)生發(fā)展中的作用被越來越重視，其同樣被認為與認知障礙及肌少癥的發(fā)生具有相關(guān)性。最新發(fā)現(xiàn)與年齡相關(guān)的腸道微生物群組成變化通過促進慢性全身性炎癥，IR、氧化應激、激素失調(diào)和降低營養(yǎng)生物利用度而同時影響肌少癥和認知[46]。然而，腸道菌群作為肌少癥和認知的獨立調(diào)節(jié)者的作用仍不確定，受飲食和運動等幾種生理因素的影響。

2.3.9 血管緊張素Ⅱ 越來越多的證據(jù)表明，腦腎素-血管緊張素系統(tǒng)在認知障礙和肌少癥的病理生理中起著重要作用。動物實驗提示，腦血管緊張素Ⅱ在AD 認知障礙和腦損傷中的關(guān)鍵作用與海馬炎癥、氧化應激的增強及腦淀粉樣血管病變的進展有關(guān)[47]。另外，基于人群的薈萃分析[48]表明，使用血管緊張素受體拮抗劑與減少AD 的發(fā)生和發(fā)展顯著相關(guān)。同時，血管緊張素Ⅱ的過度活化會導致機體骨骼肌萎縮，增加骨骼肌消耗和運動功能紊亂[49]。

3 總結(jié)與展望

肌少癥和認知障礙發(fā)病率高，在老年人群中廣泛存在，嚴重影響老年人生活質(zhì)量，甚至增加死亡率。目前的研究多認為肌少癥及其各參數(shù)與認知障礙的風險增加獨立相關(guān)，是認知障礙的危險因素，但部分研究表明肌少癥的存在并未增加老年人患認知障礙的風險，差異可能是源自于肌少癥與認知障礙評估方法及研究對象地域、性別等方面的不同。未來研究應以縱向跟蹤肌少癥患者的認知功能為特征，闡明肌少癥與認知功能減退之間的因果關(guān)系，同時也建議納入更多相關(guān)的生物標記物和功能性指標以揭示潛在的生物機制。