張余鑫，李生偉

(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院肝膽外科，重慶 400010)

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是一種急性全身性的炎癥性疾病，其發(fā)病機制通常被認為是胰腺腺泡細胞內消化酶的過早或不適當的激活，導致胰腺和周圍組織的自身消化和隨后的局部和全身炎癥[1]。近年來AP發(fā)病率逐年升高，但總體病死率有所下降，這得益于相關研究認知的深入，以及多方面的綜合性治療[2]。常規(guī)的治療包括有效的液體復蘇、營養(yǎng)支持、疼痛管理、并發(fā)癥的處理等。其中營養(yǎng)支持這一項基本治療對AP患者十分關鍵。

DICKERSON等[3]在48例胰腺炎患者進行靜息能量消耗測量的研究中發(fā)現(xiàn)AP患者能量消耗升高，機體對于蛋白的分解代謝增快；而有學者[4]在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)在沒有營養(yǎng)支持的情況下，既往體健的重癥AP患者保守治療僅5 d后就會導致嚴重營養(yǎng)不良、肌肉功能下降，蛋白質儲備減少的情況。這些研究表明AP患者在疾病早期進行營養(yǎng)支持的重要性。在傳統(tǒng)觀念上，AP患者的營養(yǎng)治療，以“胰腺休息”為主要原則，避免胰腺刺激，即強調禁食禁飲，營養(yǎng)支持治療則完全依靠腸外營養(yǎng)支持(parenteralnutrition，PN)[5]，直至患者腹痛癥狀完全消失后方可嘗試腸內營養(yǎng)支持(enteralnutrition，EN)。隨著針對EN及PN的研究深入，近年來的諸多指南中提出EN的優(yōu)先等級大于PN，并進一步強調早期營養(yǎng)支持(early enteralnutrition，EEN)的重要性[1，6]。但在實際臨床上關于營養(yǎng)支持的具體方法、啟動時機、成分配方等方面尚無統(tǒng)一規(guī)定，國內外指南共識也不盡相同。本文對AP患者EEN的研究現(xiàn)狀和存在的問題作一綜述，并對其未來發(fā)展趨勢作一展望。

1 EEN簡述及途徑選擇

AP疾病本身與胰蛋白酶密切相關，目前所有EN支持手段，包括經口服及胃腸道管飼均能不同程度地刺激胰蛋白酶的合成和分泌，而目前唯一不引起刺激的營養(yǎng)支持方式即全腸外營養(yǎng)支持(total parenteralnutrition，TPN)。EN對于AP患者預防炎癥感染及預后都具有重大意義，故其積極影響可能并非受損的胰腺自身直接獲益。有研究[7]針對各種營養(yǎng)支持方式下AP患者內臟和黏膜蛋白更新測量，結果表明產生的有益影響更可能是EN下內臟蛋白合成的能力增強的結果，而內臟蛋白合成是維持黏膜完整性和修復胰腺損傷所必需的。對于AP患者而言，腸道細菌易位現(xiàn)象在有臨床癥狀后的數小時內即出現(xiàn)[8]，提示盡早開始維持腸道屏障功能治療的重要性。EN可以較好地維持正常的腸道黏膜屏障功能，以抵抗腸道內細菌毒素易位造成的感染并發(fā)癥，預防腸道功能衰竭[9]。與TPN相比，EN可降低感染性并發(fā)癥、器官衰竭和死亡率，可有效且安全地縮短住院時間。相比于PN，EN可以調節(jié)炎癥急性反應期的蛋白能量代謝，降低炎性指標等，尤其在重癥AP患者應優(yōu)先選擇并且盡早啟動[10]。另外，較EN而言，TPN下的營養(yǎng)素代謝清除率較低，在積極糾正營養(yǎng)失衡的同時，可能引起較多代謝相關并發(fā)癥[8]。

目前臨床常見的EEN支持途徑包括經口進食、鼻空腸管(nasojejunaltube,Nj)營養(yǎng)支持以及鼻胃管(nasogastric tube,Ng)營養(yǎng)支持。經口進食作為一種最簡單的營養(yǎng)支持治療方式，無置管相關并發(fā)癥，適用于輕度AP耐受情況好的患者；在輕型AP患者中應用是有益且安全的[11]。對于耐受差的患者，采取Nj或Ng。目前管飼養(yǎng)被認為是中重度AP患者治療中的重要組成部分[12]。一項針對AP營養(yǎng)療法的感染率的網狀薈萃分析[13]比較了AP患者中的Ng、Nj、TPN和無營養(yǎng)支持幾種方案，分別測定了總感染率及胰腺壞死、菌血癥、肺炎、尿路感染等其他類型感染的發(fā)生率，結果表明Ng和Nj途徑在治療AP患者中處于明顯優(yōu)勢。一項meta分析[14]顯示Ng與Nj兩種支持方式在AP患者中死亡率、感染并發(fā)癥、消化并發(fā)癥、能量平衡的實現(xiàn)、住院時間方面幾乎沒有差別。臨床上Ng有著更便利的操作性。故筆者認為Ng可作為經口途徑不耐受患者的首選途徑，但同時仍需密切關注患者如誤吸等相關情況的出現(xiàn)。如其Ng耐受差則予以Nj支持，且Nj置管位置宜放置于空腸較遠端，以減少對胰腺分泌的刺激。

2 EN的啟動時機

有關AP早期營養(yǎng)支持的時機，在臨床具體實施過程中無具體標準量化的早期啟動時機，而所做的相關研究大致分為患者自主啟動和在具體規(guī)定時間內啟動。

TEICH等[15]進行了輕型AP患者早期口服飼養(yǎng)最佳時機的多中心隨機對照臨床試驗，比對了患者自主選擇開始進食和在控制血清脂肪酶水平恢復正常時進食兩種支持方式，結果表明自主選擇進食作為啟動時機并不優(yōu)于控制血清脂肪酶水平恢復正常時進食，但在縮短住院時間方面有優(yōu)勢，認為自主選擇啟動時機可作為輕型AP患者一項實行方案；而在最新的AGA指南[1]中提出EEN應于患者入院后24 h內啟動，當患者因AP所致的疼痛、腸梗阻等各種原因無法正常耐受，可延長時間至24 h以后，這部分患者被認為早期營養(yǎng)支持失敗,需啟動延遲營養(yǎng)支持。一項meta分析[16]結果顯示，24 h內啟動EN支持相比于24～72 h啟動可降低死亡率，但在胰腺感染、器官衰竭、高血糖和相關膿毒癥并發(fā)癥的風險方面沒有顯著差異，故認為患者能耐受EN治療，則應盡早考慮啟動EN支持。另有一項多中心試驗研究[17]，將24 h內啟動EN組，與患者自愿要求進食或至72 h后啟動EN組進行了對照研究，發(fā)現(xiàn)24 h內啟動組在死亡率及感染方面均有優(yōu)勢。而一項研究[18]表明入院后48 h內啟動EN是有效且安全的。

值得一提的是，BAKKER等[19]學者針對208例AP患者所作的一項多中心隨機研究試驗，將24 h 內早期Nj喂養(yǎng)與72 h后的口服飲食相比較，在降低并發(fā)癥風險、感染率或死亡率方面并沒有顯示出優(yōu)勢，認為產生這樣的結果原因可能與樣本量不足，沒有做好腸道通透性及細菌移位的評估，以及病情進展影響了數據準確性等方面相關。

EN的啟動時機目前暫未達成較為統(tǒng)一的共識，綜上可以看出早期啟動EN支持是有益的，故筆者認為AP患者在耐受的情況下，入院后應盡可能早啟動EN，同時需全面評估患者病情并做好相關指標的檢查。

3 EN的成分配方

由于輕型AP患者臨床癥狀較輕，病程恢復時間短，常規(guī)上臨床采用清流質飲食啟動營養(yǎng)支持，一項針對AP患者再發(fā)的危險因素的研究[20]認為，許多AP患者出院時尚未成功過渡至固體飲食，這可能為潛在的一項危險因素，故將其作為評估病情恢復出院的一項標準。有學者[21]對輕型AP患者的營養(yǎng)第一餐啟動配方進行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，使用低脂固體飲食相比于清流質飲食并不能明顯縮短住院時間，同時也并不會明顯引起其他并發(fā)癥，故認為其可作為一種替代清流質飲食的供選方案。在最近的一項針對輕型AP患者流質及非流質飲食的meta分析[22]也同樣支持非流質飲食作為輕型AP患者的營養(yǎng)第一餐。但仍有一些問題亟待解決，如確定EN的形式后，具體配方飲食方案的進一步研究，抑或當按某種既定形式的EN方案開始治療時，其治療的最終目的、治療時長的確立等。

AP早期由于各種致病誘因造成胰腺導管和腺泡細胞線粒體損傷，導致三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)耗竭，最終導致胰腺壞死。針對這一機制，有研究[23]表明對上述細胞提供能量支持可恢復ATP水平，阻止胰腺細胞進一步壞死。早期腸內能量支持對于中至重型AP的臨床意義更為重要。目前早期營養(yǎng)支持配方中低脂、正常脂肪含量配方等均在實際臨床應用中有成功案例[24]。一項meta研究[25]表明，對高脂血癥引起AP這類危重病患者，低熱卡-高蛋白營養(yǎng)方式可使患者因正氮平衡而增加體重，同時因熱卡不足而消耗體脂肪，利于患者病情的恢復，是一種有效的營養(yǎng)支持方案。它符合代謝生理，具有改善患者營養(yǎng)代謝、促進AP病情恢復等優(yōu)點，值得臨床上應用。

AP患者EN方案中益生菌的添加目前存在爭議，在積極的觀點中認為益生菌通過以下幾種機制對AP有益：1)通過刺激抗炎細胞因子(如白細胞介素-10)誘導抗炎反應；2)與機會致病菌競爭，防止其過度生長；3)通過增強胃腸屏障功能，降低腸道通透性；4)改善上消化道運動功能。同一個研究小組[26-27]針對益生菌在EN中添加做了2次試驗：第一次試驗結果表明，接受益生菌治療的患者感染胰腺壞死明顯減少；而第二項試驗顯示益生菌組的多器官衰竭、膿毒癥并發(fā)癥和死亡率發(fā)生率較低，但并不顯著。GH BESSELINK等[28]的一項對298例重癥AP患者的多中心隨機雙盲對照試驗結果，顯示益生菌對感染性相關并發(fā)癥的發(fā)生沒有任何益處，甚至益生菌組的死亡率是安慰劑對照組的2倍。而GOU等[29]針對重癥AP患者應用益生菌治療所做的meta分析表明了益生菌對預測的重癥AP患者的臨床結果既無益處，也無不良影響。TIAN等[30]對13例隨機對照臨床試驗所做的meta分析得出，益生菌組在胰腺壞死、感染和住院時間等方面表現(xiàn)出有益的趨勢，故EN中添加益生菌制劑可能是治療重癥AP患者的一個潛在選擇。然而到目前為止所做的研究暫無確鑿證據表明益生菌與重癥AP死亡率升高之間的因果關系。故關于益生菌添加治療的必要性需待更大量臨床數據的進一步研究。

近年來對谷氨酰胺的研究較多，谷氨酰胺即谷氨酸的酰胺，進入機體可被氧化釋放能量，為蛋白質、核酸的合成提供氮源，是應激狀態(tài)腸黏膜細胞唯一腸道修復和能量來源的重要營養(yǎng)物質。近年來有較多研究認為其適宜添加于AP患者的EN方案。MCRAE[31]的一項薈萃分析認為目前對于谷氨酰胺的研究存在異質性、發(fā)表偏倚和質量評估等問題，但作為營養(yǎng)支持組成部分的谷氨酰胺可被視為改善危重病患者的一種方法。一項動物模型基礎研究[32]顯示，谷氨酰胺的補充在AP患者受損胰腺細胞中有著更積極的作用，其作用為改善過度誘導所導致的細胞壞死病情加重。補充谷氨酰胺目前看來是有益的，但仍需更多的研究，來提高證據等級。

目前有關成分配方的研究缺乏具體量化及統(tǒng)一標準，這亟待更多學者投入研究。

4 EN目前存在的問題

4.1 完全性EN可能造成的患者所需能量不足

在經口進食的輕型AP患者中，常常能量供給是不足的；在EN管飼的患者中，輸注情況因患者的體重和耐受情況而異，或腸內營養(yǎng)支持途徑不能完全耐受，則應考慮部分腸外營養(yǎng)整合以達到需求[33]。

4.2 輕中度患者腸內營養(yǎng)支持后復發(fā)性腹痛

一項針對EN支持后復發(fā)腹痛的研究[34]認為，輕度AP患者進行EN支持后復發(fā)腹痛的發(fā)生率更高，其原因可能和較高的的血清脂肪酶水平或胰周積液等因素造成胰腺炎加重相關。提示早期EN支持需結合具體情況實施，影像學資料的復查及生化指標的隨訪必不可少。

4.3 EN所不能忽視的再喂養(yǎng)綜合征

再喂養(yǎng)綜合征(refeeding syndrome、RFS)是指對長期饑餓造成營養(yǎng)不良的患者提供再喂養(yǎng)(包括經口、腸內或腸外營養(yǎng))所引起的、與代謝異常相關的一系列臨床表現(xiàn),包括嚴重水電解質失衡、葡萄糖耐受性下降和維生素缺乏等，嚴重時可危及生命。目前對RFS的相關臨床研究較少，但根據現(xiàn)階段的研究將符合下列任何一項的患者，認為RFS高風險對象：1)BMI<16 kg·m-2；2)在過去的3～6個月，非刻意性體重減輕>15%；3)超過10 d以上很少或無營養(yǎng)攝入；4)喂食之前低水平的血清磷酸鉀或鎂?；蛘弋敾颊咄瑫r符合以下標準中的兩項，同樣也被認為有RFS的風險：1)BMI<18.5 kg·m-2；2)在過去的3～6個月，非刻意性體重減輕>10%；3)超過5 d以上很少或無營養(yǎng)攝入；4)酗酒或藥物濫用病史。RFS的診斷標準為嚴重低水平的血清電解質(磷酸鹽、鎂或鉀)、體液平衡異常如心力衰竭、胸腔積液、低血壓和急性腎損傷、器官功能障礙[35]。

一項針對極早期AP死亡病例的回顧性分析[36]：3206例AP患者中，44例患者在確診后3 d內死亡，其中9例(20.5%)死亡于感染性休克(n=5)、心源性休克(n=2)或心律失常(n=2)的患者確診RFS；與非RFS患者相比，RFS患者有明顯的低磷血癥。結果表明RFS可能為AP患者早期死亡的原因。臨床醫(yī)生應該意識到AP患者存在RFS風險的可能性，當對其啟動EEN支持時，需要慎重評估患者當前病情，判斷RFS風險，在積極糾正水電解質紊亂的基礎上施行個性化的營養(yǎng)支持。

5 小結與展望

目前臨床上對于AP的治療，EEN越來越受到人們重視，國內外的相關指南均推薦早期腸內營養(yǎng)作為優(yōu)先考慮的治療方案。但具體在臨床實施中，啟動時機及支持方案暫無較為具體定量且一致的指標，這需要臨床工作者進一步做出相關的研究。筆者認為針對AP患者指定個性化的EN方案可能使其獲益最大，入院后詳細評估病情，對啟動的時機及具體支持途徑做出合理的選擇，在實施EN的過程中密切隨訪，適時調整配方，且需注意患者病情為動態(tài)進展，在積極推崇EN的同時也應合理結合PN，制定適應的方案。EEN的發(fā)展是大勢所趨，期待在未來更多學者的研究下，量化EEN支持的利與弊。