王含必，鄧成艷

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730)

卵巢囊腫是婦科良性病變，多無(wú)癥狀，僅當(dāng)囊腫生長(zhǎng)過(guò)快或體積過(guò)大時(shí)可能出現(xiàn)腹脹、腹痛等癥狀；囊腫剔除術(shù)為首選治療方法。臨床上對(duì)于異常子宮出血需首先排除結(jié)構(gòu)異常，源自卵巢功能異常及子宮內(nèi)膜因素的多因下丘腦-垂體-卵巢軸的功能失調(diào)引起，一般采用藥物治療控制月經(jīng)。上述兩種婦科疾病在臨床中屬于常見(jiàn)疾病，都有明確的診治方案，一旦患者有上述臨床癥狀及體征，臨床醫(yī)生很容易給出對(duì)應(yīng)的診斷及治療。但有些內(nèi)分泌疾病，主要包括垂體功能性促性腺激素腺瘤(Functioning gonadotroph adenomas，F(xiàn)GAs)、異位分泌卵泡刺激素(FSH)的腫瘤及Van Wyk-Grumbach綜合征(Van Wyk-Grumbach Syndrome，VWGS)，其無(wú)典型原發(fā)病變的臨床特征，因疾病自身或通過(guò)下丘腦-垂體-外周內(nèi)分泌系統(tǒng)分泌激素間的相互作用使FSH和/或黃體生成素(LH)異常分泌進(jìn)而刺激卵巢，臨床以異常子宮出血及卵巢囊腫為主要表現(xiàn)[1-2]。這類疾病原發(fā)癥狀不明顯，發(fā)病率又低，臨床醫(yī)生對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，使得誤診及漏診率極高，僅針對(duì)“卵巢囊腫”進(jìn)行卵巢囊腫剔除術(shù)，針對(duì)“異常子宮出血-卵巢型”進(jìn)行藥物治療調(diào)節(jié)月經(jīng)。但這類疾病如不能去除病因，卵巢囊腫剔除術(shù)及藥物治療異常子宮出血療效一般，手術(shù)后卵巢囊腫及異常子宮出血容易復(fù)發(fā)。如能及時(shí)正確的診斷，從根本上去除病因，無(wú)論是卵巢囊腫還是異常子宮出血都無(wú)需治療可自行緩解。因此，提高臨床醫(yī)生對(duì)這類疾病的認(rèn)知非常重要，而且準(zhǔn)確診斷這類疾病是有跡可尋的。本文通過(guò)文獻(xiàn)綜述對(duì)這幾種疾病進(jìn)行詳細(xì)的分析闡述，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)這類疾病的準(zhǔn)確診斷率。

一、垂體功能性促性腺激素腺瘤(FGAs)

促性腺激素腺瘤從病理學(xué)角度分析是較常見(jiàn)的垂體腺瘤亞型，占垂體腺瘤的15%～50%;從臨床癥狀角度分析分為功能性及無(wú)功能性，其中80%是無(wú)功能腺瘤[3]。無(wú)功能腺瘤很少引發(fā)臨床癥狀，除非腫瘤體積過(guò)大對(duì)周圍組織產(chǎn)生壓迫而出現(xiàn)相應(yīng)癥狀。FGAs是指分泌具有生物學(xué)活性的促性腺激素，并引起臨床癥狀的垂體腫瘤，屬于垂體良性腫瘤，在組織活檢后經(jīng)免疫組化檢測(cè)證實(shí)促性腺激素蛋白表達(dá)陽(yáng)性[4]。FGAs發(fā)病率低，至今全世界報(bào)道僅40余例，其中分泌FSH的促性腺激素腺瘤更常見(jiàn)[5-6]。

FGAs可發(fā)生于任何年齡段的男性及女性，本文僅以女性為討論對(duì)象。在女性患者中生育年齡女性高發(fā)[7]，兒童及絕經(jīng)后女性極少發(fā)病，目前報(bào)道的僅2例兒童患者[6]。FGAs的病因及發(fā)病機(jī)理仍不清楚[8]。有研究認(rèn)為FGAs可產(chǎn)生更多具有生物學(xué)活性的FSH，促性腺激素糖基化程度的改變可能是影響其生物學(xué)活性的因素之一[9]。

1.臨床表現(xiàn)及輔助檢查：FGAs過(guò)量分泌FSH，刺激卵巢多個(gè)卵泡同步發(fā)育，患者以月經(jīng)紊亂、腹痛腹脹為主訴而就診[10-11]。臨床表現(xiàn)為不規(guī)律月經(jīng)，繼發(fā)閉經(jīng)、月經(jīng)過(guò)少、陰道點(diǎn)滴出血或嚴(yán)重的月經(jīng)過(guò)多、溢乳、卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)，腹痛、腹脹，甚至引起類似“卵巢囊腫蒂扭轉(zhuǎn)”的急腹癥癥狀，文獻(xiàn)報(bào)道中有因疑診“卵巢囊腫蒂扭轉(zhuǎn)”而行急診手術(shù)者[12]，腹水很少見(jiàn)。不同年齡女性臨床表現(xiàn)不同，兒童表現(xiàn)為同性性早熟，絕經(jīng)后女性因卵巢功能衰竭，以鞍區(qū)腫瘤壓迫癥狀為主要就診原因。垂體腫瘤發(fā)展到大腺瘤會(huì)引起壓迫癥狀，如頭痛、雙顳側(cè)視野缺損。

性激素檢測(cè)常見(jiàn)E2異常升高，協(xié)和醫(yī)院報(bào)道的5例患者中位數(shù)為7 020.71 pmol/L[12]，也有少數(shù)E2僅輕度升高[13]，極少數(shù)病例E2甚至處于正常[14]或波動(dòng)狀態(tài)[15]。FSH水平未受到E2的負(fù)反饋?zhàn)饔?，仍處于正常范圍或升高。LH多數(shù)呈現(xiàn)受抑制狀態(tài)，即使在免疫組化檢查L(zhǎng)H呈陽(yáng)性的患者中LH水平也無(wú)明顯升高[6，9]。上述3種激素水平的變化特點(diǎn)具有特異性，能夠?yàn)槲覀兲峁┰\斷線索。泌乳素(PRL)升高有時(shí)成為首先被發(fā)現(xiàn)的異常表現(xiàn)。還有少數(shù)病例報(bào)道孕酮(P)和睪酮(T)水平升高[16]。影像學(xué)超聲檢查雙側(cè)卵巢體積明顯增大，最大直徑?？梢?jiàn)>15 cm[14]，同時(shí)伴發(fā)多房無(wú)回聲囊腫，呈現(xiàn)OHSS樣表現(xiàn)，腹水很少甚至無(wú)腹水。非醫(yī)源性無(wú)腹水的OHSS也是該疾病的特異性表現(xiàn)之一。因E2水平較高子宮內(nèi)膜增厚常見(jiàn)。核磁共振(MRI)可見(jiàn)鞍區(qū)腺瘤樣改變，低T1高T2加權(quán)像，體積過(guò)大可侵犯海綿竇，壓迫視交叉。

2.診斷與鑒別診斷：臨床特征及輔助檢查都可提供臨床診斷線索，尤其性激素及影像學(xué)的特異性表現(xiàn)。促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)刺激試驗(yàn)可協(xié)助臨床診斷：?jiǎn)未蜧nRH-a給藥能在20～30 min內(nèi)提升LH及FSH水平，但FGAs患者這一反應(yīng)消失。手術(shù)切除垂體瘤組織后FSH/LH免疫組化檢查陽(yáng)性是確診依據(jù)[3]。

女性患者僅根據(jù)FSH及LH水平來(lái)鑒別FGAs比男性困難，尤其45歲以上女性，因卵巢功能下降對(duì)FSH不敏感，所以常不表現(xiàn)出OHSS的臨床特點(diǎn)。發(fā)現(xiàn)鞍區(qū)占位的絕經(jīng)后女性，即使有FSH和/或LH水平升高也無(wú)法判斷是絕經(jīng)后的正常生理表現(xiàn)還是FGAs導(dǎo)致，除非出現(xiàn)FSH水平異常升高、而LH水平降低的情況可作為診斷線索之一。

FGAs與多囊卵巢綜合征(PCOS)都有月經(jīng)紊亂、卵巢多囊樣改變，兩者的鑒別診斷詳見(jiàn)表1。FGAs是OHSS發(fā)生的原因之一，但臨床常見(jiàn)的OHSS通常是醫(yī)源性的，在誘導(dǎo)排卵尤其IVF過(guò)程中易發(fā)生，且OHSS常伴明顯腹水征，E2升高的同時(shí)FSH明顯降低。而FGAs引發(fā)的OHSS雖有OHSS的卵巢表現(xiàn)，但無(wú)腹水征，且E2升高不伴FSH降低。

表1 FGAs與PCOS的鑒別診斷

3.治療及預(yù)后：經(jīng)蝶竇腫瘤切除是首選治療[17-19]。如果腫瘤復(fù)發(fā)或殘留，可考慮再次手術(shù)或放療[6，20]；不推薦藥物治療[21-22]。手術(shù)徹底切凈的FGAs預(yù)后良好，最長(zhǎng)有隨訪5年無(wú)復(fù)發(fā)的報(bào)道[23-24]。手術(shù)后內(nèi)分泌功能可重建，月經(jīng)紊亂、卵巢多房囊腫無(wú)需治療自然消退，甚至可自然妊娠[25-26]。手術(shù)后可能會(huì)出現(xiàn)垂體功能低下的并發(fā)癥需密切監(jiān)測(cè)。青春期前女童切除腫瘤后性早熟癥狀可達(dá)到完全或部分緩解。

二、異位分泌FSH腫瘤

超生理劑量的FSH分泌可來(lái)自于FGAs，也可來(lái)自于異位分泌FSH的腫瘤，繼發(fā)于FSH異位分泌導(dǎo)致OHSS是一種極罕見(jiàn)的臨床疾病，偶見(jiàn)個(gè)案報(bào)道。Burgos等[27]報(bào)道1例26歲女性因腹痛腹脹就診于婦科，陰道超聲發(fā)現(xiàn)右側(cè)卵巢增大14 cm×12 cm，內(nèi)見(jiàn)多分隔囊腫；因誤診為“卵巢囊腫”先后進(jìn)行了兩次腹腔鏡囊腫剔除術(shù)、兩次超聲引導(dǎo)下經(jīng)陰道囊腫穿刺術(shù)，也曾予GnRH激動(dòng)劑、拮抗劑、大劑量復(fù)方口服避孕藥等治療均無(wú)效。超聲穿刺后性激素檢查示：FSH 9.3 U/L，LH<1.5 U/L，E2314 pg/ml(1 152.38 pmol/L)；垂體MRI未發(fā)現(xiàn)明顯異常，最終計(jì)算機(jī)斷層掃描胸腹盆腔時(shí)發(fā)現(xiàn)位于胸腺的腫瘤10 cm×7 cm×7 cm。胸部外科手術(shù)后病理證實(shí)為分泌FSH的類癌，術(shù)后2個(gè)月所有癥狀特征均消失。由此病例可知，位于前縱隔的異位分泌FSH的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤也可通過(guò)刺激卵巢使患者出現(xiàn)性激素分泌異常及OHSS的癥狀。該疾病同樣具備FSH異常分泌的臨床特點(diǎn)，因原發(fā)病變罕見(jiàn)為診斷帶來(lái)困難。

三、Van Wyk-Grumbach綜合征(VWGS)

VWGS是繼發(fā)于原發(fā)性甲狀腺功能減退癥(primary hypothyroidism，PH)的一組綜合征，多見(jiàn)于長(zhǎng)期PH未及時(shí)診治的青春期前后兒童，以乳房發(fā)育、性早熟及卵巢多房囊腫為臨床特征。性早熟表現(xiàn)為骨齡延遲和同性不完全性早熟[28]。目前在全世界范圍內(nèi)的散發(fā)病例報(bào)道超過(guò)100例[29]，常被誤診為兒童垂體瘤、卵巢腫瘤、特發(fā)性中樞性性早熟等。

下丘腦-垂體-外周內(nèi)分泌系統(tǒng)是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分。下丘腦的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)分為大細(xì)胞系統(tǒng)和小細(xì)胞系統(tǒng)，大細(xì)胞系統(tǒng)主要位于視上核和室旁核，作用于神經(jīng)垂體產(chǎn)生縮宮素和血管加壓素，小細(xì)胞系統(tǒng)起源于不同的下丘腦核，也稱作“促垂體區(qū)”，作用于垂體前葉的腺垂體，調(diào)控腎上腺、甲狀腺、性腺、生長(zhǎng)激素和PRL的分泌。腺垂體分泌的3種糖蛋白激素：促甲狀腺激素(TSH)、FSH和LH，除解剖部位相同外，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上也相似，都是雙鏈二聚體糖蛋白，α亞基結(jié)構(gòu)相同，β亞基結(jié)構(gòu)不同。由于解剖及化學(xué)結(jié)構(gòu)上的密切關(guān)系，使得神經(jīng)內(nèi)分泌各個(gè)系統(tǒng)間會(huì)產(chǎn)生相互影響。長(zhǎng)期甲狀腺功能減退刺激促甲狀腺素釋放激素(TRH)及TSH分泌，因TSH、FSH、LH結(jié)構(gòu)相似，垂體激素反饋機(jī)制間存在相互重疊作用，刺激TSH細(xì)胞的同時(shí)刺激FSH分泌[30]，進(jìn)而刺激卵巢多房囊腫形成。TRH同時(shí)刺激催乳素細(xì)胞增生，PRL升高至溢乳，所以也有誤診為垂體催乳素瘤的報(bào)道[31]。

1.臨床特征及輔助檢查：因青春期前長(zhǎng)期PH，患者有典型的甲狀腺功能減退面容，生長(zhǎng)遲緩，骨齡延遲，患兒陰毛、腋毛不發(fā)育[32]，因FSH升高刺激卵巢多個(gè)卵泡生長(zhǎng)，多房囊腫形成，同時(shí)過(guò)多分泌的E2刺激乳房發(fā)育、陰道出血[33]，可繼發(fā)垂體瘤樣增生。有患兒因嚴(yán)重PH甚至發(fā)生急性腸梗阻，由于缺少對(duì)該病的認(rèn)知，進(jìn)行了本不應(yīng)實(shí)施的外科“腸梗阻”手術(shù)治療，還有甚者切除了卵巢[34]。生化檢測(cè)常呈現(xiàn)低游離甲狀腺素(FT4)、高TSH、PRL及E2的特點(diǎn)。CA125及α甲胎蛋白輕度升高，可能與卵巢囊腫形成、腹膜炎癥、長(zhǎng)期甲狀腺素水平過(guò)低或腎小球清除率下降[35]、血清肌酐水平增加[36]有關(guān)。影像學(xué)檢查示骨齡發(fā)育延遲，卵巢囊腫，并繼發(fā)垂體瘤樣增生。

2.診斷：若女性患兒在出現(xiàn)性早熟的部分特征如乳房發(fā)育及陰道流血，但無(wú)性早熟常見(jiàn)的生長(zhǎng)迅速、骨齡提前，反而表現(xiàn)為生長(zhǎng)減速、骨齡落后，有些甚至發(fā)現(xiàn)伴有卵巢囊腫及垂體增生，出現(xiàn)上述特點(diǎn)的情況下，應(yīng)篩查甲狀腺功能，結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)疾病進(jìn)行綜合判斷，給出準(zhǔn)確診斷。若患兒符合上述特征，診斷VWGS后，需要給予甲狀腺激素替代治療；若激素治療后患兒臨床癥狀明顯改善，增生的垂體縮小、卵巢囊腫縮小甚至消失，則可確診為VWGS[2]。VWGS存在多種矛盾：甲狀腺功能低下通常與青春期延遲有關(guān)，而在VWGS卻導(dǎo)致性早熟；通常在性早熟患者中伴有骨齡過(guò)大，而在VWGS患者中卻出現(xiàn)骨齡延遲；低甲狀腺素會(huì)引起毛發(fā)稀疏，但在此類患者中卻出現(xiàn)毛發(fā)濃密現(xiàn)象。這些矛盾的癥狀都可以作為臨床診斷線索。

3.治療及預(yù)后：VWGS針對(duì)病因的治療首選甲狀腺激素替代治療。甲狀腺功能隨著替代治療的實(shí)施得以恢復(fù)，因甲狀腺功能低下而引發(fā)的垂體增大及卵巢囊腫都可得到緩解，體積縮小直至消失。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)曾經(jīng)呈現(xiàn)異常狀態(tài)的PRL、性激素水平均恢復(fù)至正常；原本異常發(fā)育的身高、骨齡及性發(fā)育都是可逆的，均可恢復(fù)至同齡兒的正常水平。

綜上所述，凡可能引起促性腺激素異常分泌的疾病，都可能刺激卵巢出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀特征，臨床中以月經(jīng)異常、腹脹、腹痛、OHSS等為主要臨床表現(xiàn)，輔助檢查可見(jiàn)E2升高的同時(shí)無(wú)FSH受抑制。目前已知的可引起上述特征性表現(xiàn)的疾病主要包括FGAs、異位分泌FSH的腫瘤及VWGS，它們通過(guò)腫瘤直接或間接刺激分泌過(guò)多的FSH。因原發(fā)病變隱蔽、臨床發(fā)病率低，所以極易誤 診、漏診，甚至給患者帶來(lái)本無(wú)需實(shí)施且無(wú)效的手術(shù)創(chuàng)傷。但在了解了上述疾病特點(diǎn)后建立正確認(rèn)知，給出及時(shí)準(zhǔn)確的診斷并不難，這對(duì)后續(xù)針對(duì)病因的治療和取得滿意的療效及預(yù)后非常重要。