王琳琳

近年來,隨著抗生素藥物濫用情況加重,耐藥結(jié)核病患者明顯增加,特別是MDR-TB 患者,嚴(yán)重威脅人們的健康［1］。由于結(jié)核分枝桿菌(Mtb)本身構(gòu)造和代謝的特殊性,導(dǎo)致該病菌控制存在一定難度。近年來,因一線抗結(jié)核藥物出現(xiàn)耐藥性,而二線抗結(jié)核口服藥物環(huán)絲氨酸具有耐藥率低、抗結(jié)核效果好等特點(diǎn)被臨床高度重視。所以,本次研究觀察環(huán)絲氨酸輔助治療MDR-TB 的效果和安全性,具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年1 月～2018 年1 月收治的78 例MDR-TB 患者,隨機(jī)分為觀察組和對照組,每組39 例。觀察組男21 例,女18 例,年齡23～46 歲,平均年齡(37.48±3.85)歲；對照組男22 例,女17 例,年齡24～47 歲,平均年齡(36.69±3.44)歲。兩組一般資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合耐多藥結(jié)核病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］；②經(jīng)一線抗結(jié)核藥物初、復(fù)治療6 個(gè)月以上結(jié)核分枝桿菌仍為陽性；③藥敏實(shí)驗(yàn)證明對兩種以上常規(guī)抗結(jié)核藥物耐藥；④對本次研究知情,并簽署同意書,遵醫(yī)性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肝、腎重要器官功能障礙；②哺乳或妊娠期婦女；③免疫系統(tǒng)功能障礙患者；④廣泛性耐藥肺結(jié)核患者。

1.3 方法 兩組均給予強(qiáng)化期6 個(gè)月吡嗪酰胺+卷曲霉素/阿米卡星+莫西沙星/左氧氟沙星+丙硫異煙銨治療,鞏固期18 個(gè)月吡嗪酰胺+莫西沙星/左氧氟沙星+丙硫異煙肼治療。吡嗪酰胺(內(nèi)蒙古海天制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H15020260),1.6 g/d；卷曲霉素(瑞陽制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20183427)或阿米卡星(蘇州弘森藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H32020024),0.75 g/d,肌內(nèi)注射或靜脈注射；左氧氟沙星(遂成藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20065050),0.75 g/d；莫西沙星(廣東東陽光藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20183246),0.4 g/d；丙硫異煙胺(沈陽紅旗制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H21022339),體質(zhì)量＜60 kg 者劑量為0.5 g/d,體質(zhì)量≥60 kg 者劑量為0.75 g/d；維生素B6(山西汾河制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H14022400)口服,150 mg/d。對照組在強(qiáng)化期和鞏固期加用對氨基水楊酸(華中藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H42021217)治療,8.0 g/d。觀察組則加用環(huán)絲氨酸(浙江海正藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20130063)治療,體質(zhì)量＜60 kg,0.5 g/d；體質(zhì)量≥60 kg,0.75 g/d。

1.4 觀察指標(biāo) ①不同時(shí)間點(diǎn)痰菌轉(zhuǎn)陰情況：在治療后第3、6、9、12、24 個(gè)月末觀察痰液轉(zhuǎn)陰情況。②不良反應(yīng)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(抽搐、驚厥、嗜睡、構(gòu)音障礙、頭暈、頭痛)、精神疾病(神經(jīng)病、焦慮、抑郁)、藥物性肝損傷、甲狀腺功能降低、胃腸道反應(yīng)(腹痛、嘔吐、惡心、食欲不振、腹瀉)、周圍神經(jīng)病變(四周灼燒感、刺痛、麻木)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)痰菌轉(zhuǎn)陰情況比較 觀察組治療后3、6、9、12、24 個(gè)月的痰菌轉(zhuǎn)陰率分別為38.46%、43.59%、51.28%、64.10%、92.31%,與對照組的33.33%、41.03%、48.72%、69.23%、84.62%比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)痰菌轉(zhuǎn)陰情況比較［n(%)］

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 周圍神經(jīng)病變和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀常見指端麻木、頭痛、頭暈,都可承受,癥狀隨著時(shí)間增加而減輕,甚至消失。藥物性肝損傷和胃腸道反應(yīng),以大便次數(shù)多、惡心為主要表現(xiàn)。觀察組周圍神經(jīng)病變發(fā)生率15.38%(6/39)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)生率25.64%(10/39)均明顯高于對照組的2.56%(1/39)、2.56%(1/39),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.924、8.573,P＜0.05)；觀察組藥物性肝損傷發(fā)生率2.59%(1/39)、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率15.38%(6/39)均顯著低于對照組的15.38%(6/39)、89.74%(35/39),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.924、43.242,P＜0.05)。觀察組甲狀腺功能降低發(fā)生率0、精神疾病發(fā)生率2.56%(1/39)和對照組的2.56%(1/39)、0 比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.013、1.013,P＞0.05)。

3 討論

近年來,由于不規(guī)律用藥、聯(lián)合用藥不合理等原因,多重耐藥菌株、結(jié)核耐藥菌不斷增加,且具有顯著上升趨勢,嚴(yán)重威脅人們健康［3］。因此,耐多藥結(jié)核病治療已成為結(jié)核病治療的一個(gè)熱點(diǎn)方向,但是對臨床醫(yī)師而言,如何選取有效、安全、合適的藥物存在一定難度。

環(huán)絲氨酸作為一種廣譜抗生素屬于二線抗結(jié)核藥物,表現(xiàn)為類似D-丙氨酸物質(zhì)［4］,通過抑制合成酶、丙氨酸消旋酶阻礙細(xì)胞壁黏肽,致使Mtb 細(xì)胞壁損傷,減弱其耐酸能力,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)抑菌和殺菌的效果［5］?？诜h(huán)絲氨酸效果較好,血藥濃度在服藥后3～4 h 達(dá)到高峰［6］,可在全身血液中普遍分布。研究顯示［7］,由于環(huán)絲氨酸在我國多年內(nèi)沒有使用歷史,從而導(dǎo)致Mtb敏感度較高,所以MDR-TB 采用環(huán)絲氨酸治療有幾點(diǎn)優(yōu)勢：①耐藥率低,同其他抗結(jié)核藥物沒有交叉耐藥,使用期間耐藥性不易出現(xiàn)。②較強(qiáng)組織穿透力,廣泛分布,對體液和組織中隱藏的Mtb 殺傷力強(qiáng)。③肝毒性低,肝受損者同樣可用［8］。環(huán)絲氨酸以精神障礙和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主要不良反應(yīng),分析原因,主要因?yàn)槠渥鳛榉Z酮類藥物競爭性結(jié)合γ-氨基丁酸(GABA)受體,導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮。有報(bào)道指出［9］,左氧氟沙星具有較低的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率,僅為0.3%左右,但莫西沙星等新型氟喹諾酮類藥物出現(xiàn)該不良反應(yīng)更少。有關(guān)研究表示［10］,導(dǎo)致氟喹諾酮類藥物發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的幾率同給藥途徑息息相關(guān),局部和口服用藥發(fā)生率顯著低于靜脈注射。本研究中,兩組服用同等劑量莫西沙星或左氧氟沙星,觀察組痰菌轉(zhuǎn)陰率與對照組比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。觀察組周圍神經(jīng)病變發(fā)生率、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀均高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；從而說明環(huán)絲氨酸為不良反應(yīng)升高的主要原因。觀察組服藥初期發(fā)生頭痛和頭暈的患者10 例,癥狀隨著時(shí)間增加而消失。抽搐1 例,詢問后發(fā)現(xiàn)其服藥過程中飲酒。環(huán)絲氨酸與乙醇一起服用可增加抽搐發(fā)生幾率。抽搐在停藥后消失,告訴其戒酒30 d 后環(huán)絲氨酸重新服用,再未出現(xiàn)該情況,所以服藥時(shí)禁酒。焦慮1 例,心理疏導(dǎo)后改善,后消失；輕度抑郁1 例在服藥6 個(gè)月后出現(xiàn),停藥后精神科對癥處理后服用抗抑郁藥物60 d 后使用對氨基酸水楊酸治療,胃腸道反應(yīng)較輕,耐受。出現(xiàn)該情況同神經(jīng)類型、異性精神存在關(guān)系,同用藥濃度和時(shí)間也許無關(guān)。維生素B6的代謝受環(huán)絲氨酸影響,所以需在服用該藥的同時(shí)服用維生素B6來避免神經(jīng)系統(tǒng)毒性,降低不良反應(yīng)。此外,該藥濃度因丙硫異煙胺和異煙肼而增加,中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良率增加,因此需密切觀察并調(diào)整劑量。該藥會(huì)由于苯妥英鈉而出現(xiàn)代謝減慢,增加毒性作用,因此精神障礙或癲癇者禁用。對氨基水楊酸對Mtb 的代謝干擾,對合成蛋白質(zhì)影響,從而實(shí)現(xiàn)抑菌目的。對照組出現(xiàn)消化系統(tǒng)反應(yīng)者共35 例、藥物性肝損傷6 例。嚴(yán)重消化系統(tǒng)反應(yīng)者停藥后癥狀消失,使用環(huán)絲氨酸治療后無顯著反應(yīng)。甲狀腺功能減退1 例,對癥治療至療程結(jié)束。

綜上所述,治療MDR-TB 采用對氨基水楊酸和環(huán)絲氨酸效果相近,然而兩種藥物均出現(xiàn)很多不良反應(yīng),如環(huán)絲氨酸較對氨基水楊酸中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)高,消化系統(tǒng)不良反應(yīng)低。所以在使用環(huán)絲氨酸治療期間應(yīng)重視不良反應(yīng)監(jiān)測和觀察,并給予及時(shí)、科學(xué)干預(yù),降低不良反應(yīng)發(fā)生情況。