李景景，于澤洋，曹 杰，宋曉南

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體 ( N-methyl-Daspartate receptor,NMDAR)抗體相關腦炎是邊緣系統(tǒng)中最常見的一種，是一種致死性的疾病，但也是可治療的免疫性疾病，以顯著的精神癥狀、運動障礙和癲癇發(fā)作，通常演變?yōu)閲乐氐哪X病，這種疾病的臨床過程是可逆的，有些患者可能會復發(fā)?？筃MDAR腦炎自描述以來，其誘發(fā)因素已經(jīng)被報道，但其病理生理學一直在研究中。本文報道1例多發(fā)性硬化合并抗NMDAR腦炎重疊綜合征，了解疾病演變過程，同時學習多發(fā)性硬化與抗NMDAR腦炎等相關文獻，更深層次了解兩者之間相互關系，降低此類疾病的誤診率，提高對疾病的認識。

1 臨床資料

患者，男性，務農(nóng)，36歲，主因“發(fā)熱伴言語笨拙、左側肢體麻木12 d，胡言亂語6 d”于2019年4月16日入院。

既往病史，患者家屬訴2 m前患者出現(xiàn)視物雙影、復視等癥狀，于當?shù)蒯t(yī)院就診，行頭部MR示：腦干、小腦可見異常改變，當?shù)蒯t(yī)院診斷“腦干梗死”,給予相關治療后，患者家屬訴患者癥狀緩解。發(fā)現(xiàn)血壓升高2 m余，血壓最高180/110 mmhg，吸煙20 y，平均20支/d，已戒2 m，機會性飲酒20 y。家族史無特殊。無疫苗接種史。

體格檢查：血壓150/90 mmhg，心率85次/分，呼吸16次/分，體溫36.7 ℃，昏睡，意識內容模糊，問話不答，不能配合查體，雙側瞳孔等大等圓，直徑約2.5 mm，直間接對光反射靈敏，雙側額紋、鼻唇溝對稱等深，四肢肌張力增高，雙上肢腱反射對稱引出，雙下肢腱反射亢進，雙側病理征未引出，項強可疑陽性，克氏征陰性，余查體不配合。

病情變化：患者因意識狀態(tài)較差，入住神經(jīng)內科重癥監(jiān)護室，患者入院后出現(xiàn)全身強直痙攣發(fā)作，次數(shù)較頻繁，3～4次/d，每次在靜脈注射“地西泮”后癥狀緩解，發(fā)作后患者意識未恢復。行腰穿檢測：腦脊液無色透明，壓力130 mmH2O,白細胞47×106/L(正常值0～8×106/L)，氯 131.3 mmol/L(119～129 mmol/L)，蛋白、糖均正常。細胞學：白細胞數(shù)42 ×106/L，98%淋巴細胞，2%單核細胞。腦脊液NMDA-R-Ab(腦脊液)陽性，滴度為1∶320； NMDA-R-Ab(血清)陽性，滴度為 1∶10。IgG寡克隆區(qū)帶(腦脊液)陽性；寡克隆區(qū)帶(血清)陰性；特異IgG寡克隆區(qū)帶(腦脊液)陽性，腦電圖:(1)背景腦電混合頻率，兼有α活動，未監(jiān)測到完整睡眠分期;(2)發(fā)作間期未見典型癇樣放電及局灶性慢活動；未監(jiān)測到臨床及腦電發(fā)作；(3)異常腦電圖：全腦功能下降，未監(jiān)測到典型癇樣放電。頭部磁共振平掃+增強(2019.4.25)：橋腦左側、左側小腦異常改變，請結合既往病史。結合患者既往病史、頭部MRI變化(見圖1)，及其他輔助檢查，診斷多發(fā)性硬化合并抗NMDAR腦炎重疊綜合征，在完善肺部CT、骨盆DR等檢查后，給予患者人免疫丙種球蛋白(0.4 mg/kg/d，共5 d)治療，并進行大劑量激素沖擊治療(1 g為起始，每3 d階梯減半，至120 mg靜滴3 d后改口服激素治療)，同時給予對癥支持治療后，上述抽搐發(fā)作次數(shù)較前減少，意識狀態(tài)有所緩解，可出現(xiàn)間斷意識清楚，問話可答。復查腰穿，腦脊液：無色透明，蛋白、糖、氯正常，白細胞26×106/L(正常值 0～8×106/L)，較前有所減少， NMDA-R-Ab(腦脊液)陽性，滴度為1∶32； NMDA-R-Ab(血清)陰性。24 h腦電(2019.5.5)：(1)背景腦電正常；未監(jiān)測到完整睡眠期；(2)發(fā)作間期左顳、左額稍多量δ波及活動；未監(jiān)測到臨床及腦電發(fā)作；(3)異常腦電圖：左額、顳區(qū)局限性腦功能下降(慢波為主)。肺部CT：考慮支氣管炎；左肺舌葉、右肺中葉、雙肺下葉少許炎變。頸椎平掃：頸椎輕度骨質增生；頸椎所屬間盤變性；磁共振腦血管成像：(1)雙側頸內動脈改變，考慮粥樣硬化；(2)右側椎動脈改變，考慮先天發(fā)育。甲功五項：促甲狀腺激素(TSH)6.240 uIU/ml(0.27～4.2)，游離T3(FT3) 4.60 pmol/L(3.1～6.8)，游離T4(FT4) 18.30 pmol/L(12.0～22.0)，甲狀腺球蛋白抗體(A-Tg) 815 IU/ml(<115.0)，甲狀腺過氧化物酶抗體(A-TPO)180.20 IU/mL(<35.0)。肝腎功能、風濕3項、免疫5項、ANA抗體、腫瘤標記物未見異常。梅毒抗體及HIV抗體陰性。腦脊液TORCH病毒未見異常，結核抗體陰性；血清、腦脊液中樞神經(jīng)脫髓鞘(抗AQP4抗體IgG、抗MOG抗體IgG、抗MBP抗體IgG)均陰性。副腫瘤相關抗體譜均為陰性；腦脊液病毒基因檢測：嗜麥芽窄食單胞菌。入院后22 d后患者問話可回答，可下地活動，無抽搐發(fā)作，轉入普通病房。病情平穩(wěn)后，入院后34 d患者出院。

圖1 A、B:入院2 m前頭部MRI 左側橋腦、小腦斑片狀高信號影;C：入院時頭部MRI枕葉點狀高信號影;D、E：入院后8 d頭部MRI 左側小腦、橋腦斑片狀高信號影

2 討 論

抗NMDAR腦炎是一種嚴重的自身免疫性腦炎，其發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)與針對NMDA受體NR1亞單位的IgG1或IgG3抗體的存在有關，導致神經(jīng)元興奮通路的解除抑制。最初的臨床表現(xiàn)可能是非特異性的，類似于病毒樣疾?。磺膀尠Y狀是否構成早期免疫激活的一部分， 或是由非特異性感染引起的，這種感染是否通過免疫反應穿過血腦屏障，尚不清楚[1,2]，然而，隨著疾病的進展，癥狀可能變得相當嚴重，包括突出的精神特征、認知問題、運動功能障礙和自主神經(jīng)不穩(wěn)定[3]，臨床癥狀改善與血清抗體滴度較低有關，該疾病的發(fā)病機制似乎與抗體有關[4]。Dalmau等人進行研究發(fā)現(xiàn)，抗NMDAR腦炎多發(fā)生女性，其中有59%合并有腫瘤，其中大多數(shù)為畸胎瘤，有41%的抗NMDAR腦炎患者臨床上未檢測到腫瘤，男性及兒童也受影響。其推斷表達NMDAR受體的腫瘤可能有助于破壞其免疫耐性，但似乎還涉及其他未知的免疫誘因。

對于多發(fā)性硬化(Multiple Sclerosis,MS)和抗NMDAR腦炎兩者的關聯(lián)性的研究，Ramberger Bsteh[5]及同事在分析中樞神經(jīng)系統(tǒng)多種炎性脫髓鞘疾病中NMDAR抗體的發(fā)生頻率中，在251例患有脫髓鞘疾病的患者中僅發(fā)現(xiàn)1例血清NMDAR，可見在脫髓鞘疾病中，NMDAR抗體并不常見。這1例患者為復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥，發(fā)病時存在NMDAR抗體，隨著精神癥狀和認知障礙的出現(xiàn)，NMDAR抗體滴度升高，Maarten及其同事對691例患者的隊列進行臨床和放射學分析顯示，抗NMDAR腦炎的患者可能會同時或單獨發(fā)生脫髓鞘疾病，反之，患有非典型癥狀(視力障礙和精神病)的視神經(jīng)脊髓炎或脫髓鞘疾病患者可能患有抗NMDAR腦炎[6]。兩者發(fā)病的先后順序，常常MS先與抗NMDAR腦炎產(chǎn)生，本例患者也是在MS發(fā)生后出現(xiàn)抗NMDAR腦炎，患者出現(xiàn)抗NMDAR腦炎的前驅癥狀，是否產(chǎn)生了抗原呈遞到免疫系統(tǒng)，B細胞形成和隨后轉化為長壽命漿B細胞，產(chǎn)生長時間鞘內合成的抗體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使得抗NMDAR腦炎的發(fā)生，需進一步探討。國外2例多發(fā)性硬化合并抗NMDAR腦炎的案例[7,8]，多發(fā)性硬化診斷及免疫調節(jié)治療多年后出現(xiàn)抗NMDAR腦炎，多發(fā)性硬化使用免疫調節(jié)藥物是否改變自身免疫，產(chǎn)生了抗NMDAR腦炎，探討炎癥脫髓鞘疾病與抗NMDAR腦炎之間關聯(lián)是以后研究的目標。

抗NMDAR腦炎的治療為一線免疫治療包括糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)與血漿置換。除非患者存在禁忌證或者臨床慎用的情況，否則建議糖皮質激素與IVIG聯(lián)合使用；對于重癥患者，建議對糖皮質激素采用大劑量沖擊方案[9]。經(jīng)一線免疫治療效果不佳的患者，可應用二線免疫治療藥物利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺等。多數(shù)患者經(jīng)免疫治療后恢復至正常，僅有少部分遺留神經(jīng)功能缺失表現(xiàn)。抗NMDAR腦炎常伴有精神癥狀和癲癇持續(xù)狀態(tài)，其臨床癥狀的好轉，主要取決于免疫治療的效果，同時對于相對安全的藥物，如氯硝西泮等，應足量使用。de Bruijn van Sonderen[10]等人發(fā)現(xiàn)中，自身免疫性腦炎患者接受免疫治療，腦炎消退后癲癇很少發(fā)生，抗癲癇藥物治療作為一種附加治療，在機制上，免疫治療和腫瘤治療都是因果治療，而抗癲癇藥物是對癥治療。治療中左乙拉西坦在治療自身免疫性癲癇發(fā)作方面似乎并不可取，因為它的療效有限，而且會誘發(fā)或加重嚴重的行為障礙。

脫髓鞘發(fā)作比抗NMDAR腦炎更難治療，往往導致更多的殘余缺陷，強調了及時診斷和治療的重要性[6]。多發(fā)性硬化治療上包括急性期治療、疾病修飾治療和對癥治療,急性期首選激素大劑量短療程沖擊治療，對于嚴重的MS激素效果不佳者應考慮血漿置換,靜脈使用免疫球蛋白效果不明確。

在臨床上,MS常因首次發(fā)作的時間多發(fā)性和空間多發(fā)性證據(jù)不足,且診斷缺少特異性標志物,因而容易誤診和漏診,此患者腦脊液中出現(xiàn)寡克隆陽性，抗NMDAR腦炎中腦脊液為寡克隆IgG(OCB)的結果，對于疾病的診斷以及疾病進程有一定預測作用，對于疾病的預后有一定的指示。從神經(jīng)解剖的角度上看，在中樞神經(jīng)組織與外周血液之間存在著一道重要的屏障-血腦屏障(BBB)，從免疫學防御機制的角度看，它是天然的生物膜系統(tǒng)中的免疫屏障結構，但它易受多種因素的影響，如腦缺血、缺氧、炎癥及某些藥物等均可使BBB通透性發(fā)生變化。因此任何導致BBB破壞的因素均可使血清中免疫蛋白IgG通過破壞的BBB直接進入腦脊液，從而導致腦脊液OCB陽性。此患者出現(xiàn)OCB陽性，指示有內源性合成的免疫球蛋白IgG，顯示患者CNS出現(xiàn)了相關的免疫性[11]。近年來，通過對多發(fā)性硬化患者頭部MRI研究，發(fā)現(xiàn)OCB陽性率高低與MS病灶部位有一定關系，Nakashima等報道日本OCB陽性 的MS患者，胼胝體和腦室周圍的病灶出現(xiàn)率較高[12]。鞘內抗體合成的證據(jù)雖然不是多發(fā)性硬化癥的特異性證據(jù)，但也支持診斷，相反，多發(fā)性硬化癥的非典型腦脊液發(fā)現(xiàn)(如蛋白濃度升高>100 mg/dl，每mm3細胞數(shù)>50個，或存在中性粒細胞、嗜酸性粒細胞或非典型細胞)提示為其他疾病[13]。

抗NMDAR腦炎目前較為常見的免疫性腦炎，臨床表現(xiàn)多樣，病情較重，及時、早期給予免疫治療，有助于疾病轉歸，為單相病程疾病，預后相對較好，及時給予患者對因、對癥治療，是本疾病治療的關鍵。MS合并抗NMDAR腦炎重疊綜合征國內外報道較少，本文介紹疾病演變過程及文獻學習，加深對于此疾病的了解，減少臨床誤診、漏診；自身免疫性腦炎引發(fā)的癲癇需對因及免疫治療，轉變?yōu)殡y治性癲癇可能性較少。在大多數(shù)情況下，由于最初出現(xiàn)廣泛的精神癥狀，診斷出現(xiàn)延遲，患者在確診前就住進精神科病房，延誤確診和相關治療可導致嚴重的并發(fā)癥。