劉曉敏，陳銀河，余良辰，單武林

1.中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院西區(qū)(安徽省腫瘤醫(yī)院)急診內(nèi)科，安徽 合肥 230031；2.中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)醫(yī)院外科，安徽 合肥 230031；3.安徽醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，安徽 合肥 230031；4.中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院西區(qū)(安徽省腫瘤醫(yī)院)檢驗科，安徽 合肥 230031

結(jié)核性腦膜炎(tuberculous meningitis，TBM)是常見的肺外結(jié)核病，是結(jié)核分枝桿菌引起的腦膜、脊膜的非化膿性炎癥，病變可累及軟腦膜、蛛網(wǎng)膜、腦實質(zhì)、腦血管等，導(dǎo)致發(fā)熱、頭痛、惡心嘔吐、頭暈、大小便障礙、精神行為異常等臨床癥狀[1]。近年來結(jié)核病有復(fù)發(fā)趨勢，2018年報告顯示中國結(jié)核病的發(fā)病率為63/10 萬。TBM 是危害最嚴(yán)重的肺外結(jié)核，占結(jié)核病的1%～6%，44%～69%的TBM 因未及時診斷及治療而死亡[2]。因TBM臨床表現(xiàn)多樣，無特異性的癥狀及體征，可合并其他類型腦膜炎，確診困難。血清糖類抗原125(carbonhydrate antigen 125，CA125)常用于卵巢癌的篩查、診斷、隨訪，有研究顯示肺結(jié)核、腹膜炎、肝硬化、慢性阻塞性肺疾病等情況也存在血清125 的升高[3-5]。孫宇峰等[6]研究顯示活動性肺結(jié)核患者血清CA125 水平升高明顯，另有文獻(xiàn)報道血清CA125 可用以評價肺結(jié)核合并結(jié)核性胸膜炎的病情進(jìn)展和療效[7]。結(jié)核性胸膜炎患者接受正規(guī)抗結(jié)核治療治療后，血清CA125 水平呈下降趨勢，患者轉(zhuǎn)歸情況與血清中CA125水平呈負(fù)相關(guān)性，提示血清CA125可用于結(jié)核性胸膜炎的療效觀察[8-9]。CA125 在TBM 診斷中是否存在臨床意義，尚無相關(guān)研究。在臨床工作中發(fā)現(xiàn)部分TBM 患者存在CA125 水平升高，本文擬探討TBM患者血清CA125檢測的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2000年1月至2019年12月在中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院的TBM 患者共133 例。依據(jù)是否合并胸腔積液將患者分為兩組，其中TBM不合并胸腔積液組作為A組(n=81)，TBM合并胸腔積液組作為B組(n=52)?？紤]到胸腔積液受到營養(yǎng)狀況干擾，另外收集高消耗狀態(tài)的膿腫患者231例(C組)及健康體檢者457例(D組)進(jìn)行比較。C組包括肝膿腫、肺膿腫、盆腔膿腫、闌尾周圍膿腫、腎膿腫、腹腔膿腫、肛周膿腫、其他淺表部位膿腫。

1.2 TBM 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①確診的TBM：患者有頭暈、頭痛、發(fā)熱、盜汗、乏力等臨床表現(xiàn)，腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性或者抗酸染色陽性；②臨床診斷的TBM：CSF 結(jié)核桿菌培養(yǎng)陰性或(和)抗酸染色陰性，CSF 普通細(xì)菌培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)、CSF找細(xì)菌和真菌均為陰性，合并或不合并其他臟器結(jié)核感染，經(jīng)正規(guī)抗結(jié)核治療6 個月，患者頭暈、頭痛、發(fā)熱、盜汗、乏力等臨床癥狀好轉(zhuǎn)，復(fù)查CSF常規(guī)、生化或影像學(xué)均較前好轉(zhuǎn)。

1.3 胸腔積液診斷標(biāo)準(zhǔn) 胸部CT 影像或(和)胸部多普勒彩色超聲顯示胸腔積液。

1.4 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) A組納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診的TBM患者和臨床診斷的TBM患者；②胸部CT影像或(和)胸部多普勒彩色超聲未顯示胸腔積液。排除標(biāo)準(zhǔn)：CSF 細(xì)菌或真菌培養(yǎng)陽性，或者病毒相關(guān)DNA 陽性，或抗結(jié)核治療無效，經(jīng)其他抗細(xì)菌、真菌、病毒治療后有效的患者。B組納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診的TBM患者和臨床診斷的TBM 患者；②胸部CT 影像或(和)胸部多普勒彩色超聲顯示胸腔積液。排除標(biāo)準(zhǔn)：CSF 細(xì)菌或真菌培養(yǎng)陽性，或者病毒相關(guān)DNA 陽性，或抗結(jié)核治療無效，經(jīng)其他抗細(xì)菌、真菌、病毒治療后有效的患者。C 組納入標(biāo)準(zhǔn)：①淺表膿腫患者表現(xiàn)為局部紅腫熱痛及壓痛、波動感；②深部膿腫表現(xiàn)為局部彌漫性腫脹、疼痛及壓痛，波動不明顯；行CT、MRI 等影像或(和)多普勒彩色超聲輔助診斷，再經(jīng)穿刺或(和)手術(shù)確診的患者。排除：惡性腫瘤等其他疾病所致膿腫患者。D 組健康體檢人員，排除標(biāo)準(zhǔn)：既往或現(xiàn)有結(jié)核、惡性腫瘤病史人員。

1.5 資料收集 收集受檢者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、影像學(xué)結(jié)果、營養(yǎng)指標(biāo)[包 括 總 蛋 白 (total protein，TP)、白 蛋 白 (albumin，ALB)、球蛋白(globulin，GLB)、前白蛋白(pre-albumin，PA)]和血清CA125檢驗結(jié)果。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，符合偏態(tài)分布的PA 和血清CA125 采用中位數(shù)(四分位數(shù))[M(P25,P75)]表示。營養(yǎng)指標(biāo)(TP、ALB、GLB) 采用方差分析，PA 和血清 CA125 采用Mann-Whitney U 檢驗分析。兩組間比較采用SNK-q檢驗。依據(jù)血清CA125 檢驗結(jié)果，B 組患者血清CA125 采用受試者工作特征曲線(the receiver operating characteristic，ROC)分析，并計算曲線下面積(area under curve，AUC)、約登指數(shù)(約登指數(shù)=敏感度+特異度-1)和最佳臨界值。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組受檢人群的基本資料比較 確診的TBM 患者共 133 例，其中 A 組 81 例、B 組 52 例；C 組231 例，其中肝膿腫111 例、肺膿腫36 例、盆腔膿腫28例、闌尾周圍膿腫23 例、腎膿腫12 例、腹腔膿腫9 例、肛周膿腫 9 例、其他淺表部位膿腫 3 例；D 組 457 例。各組性別、年齡、BMI 值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 四組受檢人群的基本資料比較

2.2 四組受檢人群的營養(yǎng)指標(biāo)和血清CA125 水平比較 四組受檢人群的營養(yǎng)指標(biāo)TP、ALB、GLB、PA比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。其中A組與D組、B組與D組、C組與D組兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。四組受檢人群的血清CA125水平比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，其中 A 組與 B 組、B 組與C組、B組與D組兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 四組受檢人群的營養(yǎng)指標(biāo)和CA125水平比較[，M(P25,P75)]

表2 四組受檢人群的營養(yǎng)指標(biāo)和CA125水平比較[，M(P25,P75)]

注：與D組比較，aP＜0.05；與D組比較，bP＜0.05；與D組比較，bP＜0.05；與D組比較，cP＜0.05；與B組比較，dP＜0.05；與C組比較，eP＜0.05。

組別A組B組C組D組F/H值P值例數(shù)81 52 231 457 TP(g/L)64.79±7.69a 64.25±9.24b 64.25±8.26c 76.47±4.39 234.52＜0.01 ALB(g/L)36.09±5.34a 35.62±7.01b 35.79±6.19c 45.91±2.26 423.50＜0.01 GLB(g/L)30.70±5.07a 30.63±5.68b 30.42±5.72c 33.56±4.38 11.60＜0.01 PA(g/L)200(188,263)a 197(178,260)b 199(190,265)c 273(237,298)225.63＜0.001 CA125(U/mL)13.15(8.26,21.90)d 62.59(45.23,85.35)be 15.33(10.44,26.65)12.29(9.13,17.51)259.48＜0.01

2.3 B 組與 C、D 組 患 者血清 CA125 水平的ROC 曲線分析 因B 組患者血清CA125 數(shù)值顯著高于C、D 組，臨床一般以大于35 U/mL定義為陽性。因此血清CA125 水平采用ROC 曲線分析，其AUC 為0.977(95%CI：0.968～0.987，P＜0.05)，敏感度為96.20%，特異度為95.80%，約登指數(shù)為0.920，最佳臨界值為38.06 U/mL，見表3和圖1。

表3 B組與C、D組患者血清CA125陰性和陽性分布(例)

圖1 B組與C、D組患者血清CA125指標(biāo)ROC曲線

3 討論

CA125是一種高分子糖蛋白復(fù)合物，常用于卵巢癌等女性生殖系統(tǒng)腫瘤的篩查、診斷、療效評估[3，10]。CA125 來源于胚胎發(fā)育期體腔上皮細(xì)胞，如胸膜、腹膜等的間皮細(xì)胞，輸卵管、子宮內(nèi)膜、宮頸內(nèi)膜等苗勒管上皮細(xì)胞表達(dá)；也可在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)[11]。正常人體腔上皮細(xì)胞表達(dá)較低或不表達(dá)，并有基膜阻擋，致使正常人血清CA125 水平較低。血清CA125 水平在女性生殖系統(tǒng)腫瘤中升高，在其他多種惡性腫瘤如肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、間皮瘤、淋巴瘤等中也常見升高[12]。CA125水平在一些良性疾病中也常見升高。在肝臟疾病中，如肝硬化、肝臟肉芽腫等；在自身免疫性疾病中，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等；在心臟疾病中，如慢性心力衰竭、心包炎等；在炎癥性和結(jié)核性疾病中，均有血清CA125 升高的文獻(xiàn)報道[12]。這些文獻(xiàn)提示血清CA125 檢測不是卵巢癌等女性生殖系統(tǒng)腫瘤或某一疾病的特異性檢測方法[11-12]。

血清CA125 檢測在肺結(jié)核中是否有臨床診斷價值呢？有研究顯示血清CA125 是肺結(jié)核的診斷指標(biāo)之一，可用于區(qū)別初治和治療后的肺結(jié)核，并可用于評估抗結(jié)核治療的療效[7，13]。KALANTRI 等[14]的臨床研究發(fā)現(xiàn)單純肺結(jié)核患者的血清CA125 在正常范圍，而合并胸腔積液的肺結(jié)核患者血清CA125 水平升高，文中未分析升高原因。另一研究發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者CA125 水平升高，其升高水平與肺結(jié)核侵及胸膜面積呈正相關(guān)性[4]。唐天弼等[7]研究發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核合并結(jié)核性胸膜炎患者的血清CA125 水平明顯高于單純肺結(jié)核患者和健康對照者，而肺結(jié)核患者與健康體檢者的CA125 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這些文獻(xiàn)提示CA125 水平僅在肺結(jié)核合并胸腔積液或合并結(jié)核 性胸膜 炎 患者中升 高[4，7，14]。 血清 CA125 是 否 在TBM 患者中也有類似臨床表現(xiàn)呢？我們未檢索到相關(guān)文獻(xiàn)報道。

TBM 是常見肺外結(jié)核之一，臨床表現(xiàn)多樣、缺乏有效而簡單的實驗室確診指標(biāo)，致使臨床確診困難。臨床醫(yī)師多以癥狀體征、顱腦影像學(xué)檢查、腦脊液常規(guī)檢查、結(jié)核菌培養(yǎng)、結(jié)核抗體、γ-干擾素釋放試驗、結(jié)核感染T淋巴細(xì)胞斑點試驗等為診斷依據(jù)。胸腔積液是胸膜疾病最常見的體征，病因復(fù)雜，最常見于腫瘤、結(jié)核、感染等疾病[15]。結(jié)核病為消耗性疾病，營養(yǎng)不良是結(jié)核病進(jìn)展的因素之一[16]。結(jié)核病患者常表現(xiàn)為血漿血紅蛋白、ALB 和PA 水平的降低[4]。當(dāng)胸膜毛細(xì)血管內(nèi)壓升高或血漿膠體滲透壓降低時，血漿從血液循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入胸腔，形成胸腔積液，常見于低蛋白血癥[17]。胸腔積液的形成與體液內(nèi)蛋白含量并不成比例關(guān)系，說明血漿低蛋白血癥不是胸腔積液形成的主要原因[18]。

為回答血清CA125檢測在TBM患者中是否有同樣臨床診斷價值這一問題，需了解血清CA125 與TBM、胸腔積液或結(jié)核性胸膜炎的關(guān)系。在本研究中設(shè)置膿腫組，一是考慮臟器膿腫也為消耗性疾病，可能會引起血漿低蛋白血癥和胸腔積液；二是為鑒別結(jié)核、膿腫或積液哪一疾病可導(dǎo)致血清CA125 水平升高。A、B、C 三組兩兩比較的結(jié)果顯示各營養(yǎng)指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示血漿低蛋白血癥可能不是B組患者胸腔積液形成的主要原因。推測可能是結(jié)核分枝桿菌及其代謝產(chǎn)物侵襲胸膜，胸膜發(fā)生炎性反應(yīng)、滲出而致的胸腔積液。本研究發(fā)現(xiàn)B組患者血清CA125 水平明顯高于 A、C、D 組，而 A、C、D 組患者CA125 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與唐天弼等[7]的研究結(jié)果類似。本研究中A組為單純TBM患者，CA125水平無明顯增高；而B 組為合并胸腔積液的TBM 患者，CA125 水平明顯增高。CA125 水平升高可能與結(jié)核感染刺激胸膜間皮細(xì)胞表達(dá)增高、細(xì)胞間連接破壞、基膜阻擋作用減弱致胸腔積液中CA125 進(jìn)入血液循環(huán)有關(guān)[7]。

孫宇峰等[6]研究中血清CA125診斷活動性肺結(jié)核的敏感度、特異度、AUC、最佳臨界值分別為86.00%、69.50%、0.933、22.00 U/mL。本研究對B 組患者血清CA125 水平采用ROC 曲線分析，診斷TBM 合并胸腔積液的敏感度、特異度、AUC、最佳臨界值分別為96.20%、95.80%、0.977、38.06 U/mL。本研究中的敏感度、特異度、AUC值均高于孫宇峰等[6]研究中的相關(guān)數(shù)值，原因可能是他們未對活動性肺結(jié)核是否合并胸腔積液進(jìn)行亞組分析。血清CA125對TBM合并胸腔積液診斷的靈敏度和特異度均較高，當(dāng)臨床疑診TBM時，可行胸部CT、血清CA125 檢查。若胸部CT 顯示胸膜炎或胸腔積液、血清CA125 水平升高，排除惡性腫瘤后，可考慮結(jié)核病所致，為TBM 病情評估提供一種新的思路。

綜上所述，單純TBM 不合并胸腔積液患者，其血清CA125水平不升高；當(dāng)TBM合并胸腔積液時，血清CA125水平明顯升高。血清CA125可作為TBM合并胸腔積液的診斷檢測指標(biāo)。