鄭 鑫，陳 熠，鄧躍毅

（上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院腎病科，上海 200320）

慢性腎衰竭（CRF）是由于各種原因引起的腎單位嚴重毀損，以致體內(nèi)水、電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào)、代謝產(chǎn)物潴留、內(nèi)分泌功能紊亂等一組臨床綜合征[1]。本病致死率高、預后差、替代治療費用昂貴，已成為全球經(jīng)濟沉重的負擔[2]。有研究證實[3]：CRF患者普遍存在營養(yǎng)不良及腎功能的下降，從而影響患者的生活質(zhì)量，因此臨床上通過使用改善患者臨床癥狀及營養(yǎng)不良的藥物進行治療。α-酮酸片是CRF患者低蛋白飲食基礎(chǔ)上應(yīng)用較為廣泛的口服藥物，其可滿足CRF患者基本的營養(yǎng)需求[4]。百令膠囊為冬蟲夏草菌絲，主要功效為補脾腎、益精氣，可以有效延緩CRF的進展，并能夠滿足患者對必需氨基酸的需求，保護患者腎功能，進而改善患者的生活質(zhì)量[5]。百令膠囊聯(lián)合α-酮酸片在治療CRF患者是否具有協(xié)同作用的臨床報道不多，本研究應(yīng)用百令膠囊聯(lián)合α-酮酸片治療CRF，旨在探討該治療方案對CRF患者營養(yǎng)狀態(tài)及生活質(zhì)量的療效評估，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 樣本量 統(tǒng)計學效力假設(shè)：1）取樣本變異程度最大值0．5。2）90%效力。3）誤差值：3%。依據(jù)簡單隨機抽樣公式：N=Z2×[P×（1-P）]/E2。

根據(jù)上述假設(shè)，結(jié)合臨床脫失比例，最終確定研究總例數(shù)為約90例。

隨機方法為：采用Excel軟件生成隨機數(shù)字表，由隨機數(shù)字表按時間順序給入組病患予編號，0號患者編入對照組，奇數(shù)號患者編入百令膠囊組，偶數(shù)號患者編入試驗組。

1.2 一般資料 選取上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院2018年3月—2019年6月收治的90例 CRF CKD3-4期患者為研究對象，隨機分為對照組、百令膠囊組和試驗組各30例。對照組男12例，女18例，年齡 27～65 歲，平均年齡（42．52±3．36）歲，病程 2～6 年，平均病程（4．23±1．36）年；百令膠囊組男 14 例，女16 例；年齡 31～64 歲，平均年齡（44．02±3．21）歲；病程 3～7 年，平均病程（5．89±2．47）年；試驗組男17例，女 13 例，年齡 35～68 歲，平均年齡（46．02±5．21）歲，病程 4～7 年，平均病程（5．09±2．77）年。3 組患者年齡、性別、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05），具有可比性。且所有患者均經(jīng)臨床相關(guān)檢查確診，自愿簽署知情同意書。

入選標準：1）18歲≤年齡≤70歲。2）CKD患者：15mL/（min·1．73）m2≤腎小球濾過率（eGFR）≤60mL/（min·1．73 m2）；3）簽署知情同意書。

排除標準：1）依從性差，不能按期進行隨訪。2）急性腎損傷患者。3）既往接受過器官或骨髓移植。4）篩選前的2年內(nèi)有活動性腫瘤或轉(zhuǎn)移性腫瘤。5）嚴重的心功能不全（NYHA III級或IV級心力衰竭）。6）存在癡呆或其他精神認知障礙、肢體活動受限、嚴重視力損傷等不能配合，完成評估的情況。7）妊娠或計劃妊娠及哺乳期婦女。

慢性腎臟病西醫(yī)評估：根據(jù)eGFR將慢性腎臟病分為 1～5 期[7]。

分期標準：1 期：eGFR≥90 mL/min；2 期：eGFR 60 ～89 mL/min；3 期 ：eGFR 30 ～59 mL/min；4 期 ：eGFR 15～29 mL/min；5 期：eGFR＜15 mL/min 或透析、腎移植。

1.3 治療方法 3組患者均予以優(yōu)質(zhì)低蛋白、足夠熱量飲食；血壓降至130/80 mmHg（1 mmHg≈0．133 kPa）以下；血脂控制在總膽固醇＜5．72 mmol/L，低密度脂蛋＜3．64 mmol/L，三酯甘油＜2．26 mmol/L；空腹血糖控制在7．0 mmol/L以下，隨機血糖控制在10．0 mmol/L以下，糖化血紅蛋白蛋白控制在 7．0%以下。百令膠囊組在對照組基礎(chǔ)上口服百令膠囊（國藥準字Z10910036），3粒/次，3次/d。試驗組在百令膠囊組基礎(chǔ)上口服復方α-酮酸片（北京費森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司，國藥準字H20041442，0．63 g/片）口服，6片/次，3次/d。3組均持續(xù)治療3個月。

1.4 觀察指標與標準 1）觀察3組治療前后腎功能指標變化，包括血清肌酐、尿素氮、尿酸、eGFR EPI公式計算。2）觀察3組治療前后血清紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、白蛋白、前蛋白及營養(yǎng)不良炎癥評分（MIS）、生活質(zhì)量評分（KDQOLTM-36）。3）療效評價參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中中藥新藥治療CKD3-4期并發(fā)營養(yǎng)不良的臨床研究指導原則[6]并結(jié)合臨床經(jīng)驗擬定療效評定標準。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，主要理化指標基本正常；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，主要理化指標基本正常；無效：臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21．0統(tǒng)計學軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，不符合正態(tài)分布，采用秩和檢驗，計數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗，P＜0．05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后臨床療效比較 試驗組治療總有效率顯著高于對照組及百令膠囊組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。見表 1。

表1 3組臨床療效比較 例

2.2 治療前后腎功能比較 百令膠囊組治療后，血肌酐較治療前降低，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。試驗組治療后血清肌酐，尿素氮，尿酸均較治療前降低，eGFR較治療前升高，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。組間比較 3組患者治療后肌酐、eGFR、血尿酸，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。見表 2。

2.3 治療前后營養(yǎng)狀態(tài)比較 百令膠囊組及試驗組治療后白蛋白、前白蛋白、血紅蛋白均較治療前升高，營養(yǎng)不良評分較治療前降低，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。組間比較3組患者治療后白蛋白、前白蛋白、血紅蛋白、營養(yǎng)不良評分，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。見表 3。

2.4 治療前后生活質(zhì)量評估（KDQOLTM-36）比較 試驗組治療后改善生活質(zhì)量優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05)；試驗組治療后改善生活質(zhì)量優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。見表4。

3 討論

CRF常合并低蛋白血癥，腎性貧血、腎性骨病等并發(fā)癥，這都是由CRF控制飲食后營養(yǎng)不良所導致的，營養(yǎng)不良與腎功能下降的程度呈正相關(guān)性[8]。CRF患者由于腎臟排泄蛋白質(zhì)分解及代謝產(chǎn)物能力的下降，加之日常生活中以低蛋白飲食為主，雖可延緩對腎功能的傷害，但長期低蛋白飲食會使患者出現(xiàn)營養(yǎng)不良的并發(fā)癥[9]。α-酮酸片含體內(nèi)必需氨基酸及酮基類物質(zhì)，可有效及時補充患者體內(nèi)缺乏的氨基酸及蛋白質(zhì)，改善患者蛋白質(zhì)代謝障礙。此外，α-酮酸可減輕體內(nèi)胰島素抵抗并提高酯酶活性，進而可以改善患者糖脂代謝障礙狀態(tài)[10-11]。百令膠囊是杭州中美華東制藥有限公司采用生物工程方法分離的冬蟲夏草菌種經(jīng)低溫發(fā)酵精制而成。主要成分是蟲草酸、D-甘露醇、19種氨基酸、載體生物堿、多種維生素及微量元素，具有補益肺腎、益精氣以及止咳化痰等功效。現(xiàn)代藥理研究已經(jīng)證實[12-13]：百令膠囊可以顯著提升腎病綜合征患者細胞免疫功能；經(jīng)過試驗測定，百令膠囊可以抑制細胞因子免疫調(diào)控機制，通過外周血T、B細胞雙向混合培養(yǎng)，百令膠囊具有抗炎，抑制前炎癥因子白細胞介素（IL）-6、IL-10、IL-β，還可以增加 sICAm-1表達，抑制淋巴細胞增殖。具有雙向調(diào)節(jié)免疫作用與調(diào)控sICAm-1表達并與使用劑量相關(guān)。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)[14]：百令膠囊可以顯著改善腎功能，糾正鈣磷代謝紊亂，抑制PTH和mms，是治療慢性腎臟病有效藥物之一。通過使用N15-甘氨酸作示蹤劑，對12例CRF患者服用百令膠囊1個月，測定體內(nèi)蛋白代謝及治療前后血氨基酸的比較發(fā)現(xiàn)：蛋白質(zhì)合成速度明顯加快，氨基酸利用率明顯升高，血漿必需氨基酸如：亮、異亮、絲、纈、酪、賴氨酸也有明顯提升。百令膠囊可以促進體內(nèi)蛋白質(zhì)合成代謝及氨基酸的利用，促進正氮平衡，又能改善CRF患者血漿必需氨基酸的缺乏現(xiàn)象及營養(yǎng)不良的狀況，從而延緩疾病的進展[15]。研究證實[16]，經(jīng)百令膠囊治療的動物模型，腎小球數(shù)量較造模前明顯增多，增厚的腎小囊壁基底膜明顯減輕，有效腎單位數(shù)目增多，腎小球濾過率提升，血液中各種代謝物及毒素得以排出體外。既往研究表明[17]，百令膠囊中腺苷能夠清除CRF患者體內(nèi)有害的自由基，抑制脂質(zhì)過氧化物，從而達到保護腎臟的目的。此外，腺苷還可以促進腎臟血液循環(huán)，抑制血小板凝集，提高對臟腎的修復作用。維生素及微量元素是人體重要的組成元素，能夠與體內(nèi)脂肪、蛋白質(zhì)、糖類等物質(zhì)相互結(jié)合，促進新陳代謝，緩解腎臟受損情況。氨基酸也同樣具有促進機體新陳代謝的作用，通過糾正氮失衡狀況，

緩解組織、細胞受損情況，提高修復能力。百令膠囊中主要成分冬蟲夏草經(jīng)試驗證實[18]：冬蟲夏草可以通過降低線粒體損傷和細胞外基質(zhì)沉著等機制，明顯改善5/6腎切除大鼠腎纖維化程度。試驗證實[19]：冬蟲夏草可顯著下調(diào)α-SMA及TGF-β1，通過下調(diào)TGF-β1，從而抑制腎小管上皮細胞及成纖維細胞、向成肌纖維細胞表型的轉(zhuǎn)化，進而起到預防腎小管及腎間質(zhì)纖維化的作用。研究證實[20]，冬蟲夏草具有降低血糖、調(diào)節(jié)免疫、抗纖維化、抗氧化、抗炎等作用，對腎臟可以起到很好的保護作用。

表2 3組患者治療前后腎功能比較（±s）

表2 3組患者治療前后腎功能比較（±s）

注：組間比較 *P＜0．05，組內(nèi)比較#P＜0．05。

組別 例數(shù) 時間 肌酐（μmol/L） 尿素氮（mmol/L） 尿酸（μmol/L） eGFR（%）對照組 30 治療前 170．22±78．95 13．71±5．56 421．00± 85．22 36．52±10．66治療后 174．56±97．89 13．51±7．44 437．54± 77．70 33．45±12．66百令膠囊組 30 治療前 175．46±72．52 13．76±4．77 422．47± 85．86 36．59±11．47治療后 170．01±95．04*# 11．18±5．63 405．50±107．01* 37．83±11．53*試驗組 30 治療前 177．78±64．58 13．63±3．72 415．97± 94．29 36．76±12．90治療后 160．01±84．04*# 10．89±4．36# 390．50± 97．22*# 39．82±13．84*#

表3 3組患者治療前后營養(yǎng)狀態(tài)比較（±s）

表3 3組患者治療前后營養(yǎng)狀態(tài)比較（±s）

注：組間比較 *P＜0．05，組內(nèi)比較#P＜0．05。

組別 例數(shù) 時間 白蛋白（g/L） 前白蛋白（mg/L） 血紅蛋白（g/L） 營養(yǎng)不良評分（分）對照組 30 治療前 36．51± 9．15 103．17±4．65 108．01±17．41 8．30±2．59治療后 34．25± 8．51 103．15±6．44 104．57±16．63 7．10±2．40百令膠囊組 30 治療前 36．07±10．04 101．67±3．77 115．36±18．39 8．12±2．15治療后 38．15± 6．62* 111．18±4．36* 119．79±20．98*# 5．14±1．20*試驗組 30 治療前 37．06± 7．85 103．36±4．27 112．00±21．89 8．69±2．58治療后 42．48± 9．26*# 123．98±3．63*# 125．70±19．83*# 3．32±1．11*#

表4 3組治療前后生活質(zhì)量評估（KDQOLTM-36）比較（±s） 分

表4 3組治療前后生活質(zhì)量評估（KDQOLTM-36）比較（±s） 分

注：* 與對照組比較 P＜0．05，#組內(nèi)比較 P＜0．05；試驗組治療后改善生活質(zhì)量優(yōu)于治療前，P＜0．05，差異具有統(tǒng)計學意義；組間比較3組患者治療后生活質(zhì)量評分，P＜0．05，差異有統(tǒng)計學意義。

組別 例數(shù) 治療前 治療后對照組 30 94．94±2．36 93．28±1．92百令膠囊組 30 93．48±2．72 95．52±2．18*試驗組 30 94．82±2．51 98．95±2．26*#

本研究證實，百令膠囊聯(lián)合α-酮酸片臨床治療總有效率為50%，優(yōu)于對照組及百令膠囊組（P＜0.05），并能改善臨床癥狀；在觀察腎功能水平中，此次研究發(fā)現(xiàn)，試驗組可降低患者血清肌酐、尿素氮、尿酸水平，療效優(yōu)于其余兩組，說明兩者聯(lián)用可以有效保護腎功能，延緩疾病進展，提高患者生活質(zhì)量。可能機制為：α-酮酸與體內(nèi)含氮物質(zhì)結(jié)合，形成氨基酸，從而提高了含氮有毒物質(zhì)的排泄及降低含氮物質(zhì)在體內(nèi)的積蓄。此外百令膠囊中的蟲草酸、蟲草素還可以提高患者免疫、抗腫瘤、抗炎、升白等能力，從而延緩疾病的進展[21-23]。CRF患者普遍存在營養(yǎng)不良，低蛋白血癥，此次研究中，經(jīng)試驗組治療后，患者的白蛋白、前白蛋白、血紅蛋白均較治療前有所提高，且療效優(yōu)于其余兩組（P＜0.05）。3組治療后在營養(yǎng)不良評分上，試驗組優(yōu)于其余兩組（P＜0.05）?？赡軝C制為：兩者聯(lián)合使用均能為患者提供體內(nèi)必需氨基酸水平有關(guān)。

綜上所述，百令膠囊聯(lián)合α-酮酸片可有效改善患者腎功能及營養(yǎng)狀態(tài)水平，提高患者生活質(zhì)量，延緩疾病進展，值得臨床推廣。