韋欽 章正祥 曹志堅 陳強 侯群

310006 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院（章正祥 曹志堅 陳強 侯群）

偏頭痛是一種常見的反復(fù)發(fā)作的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。最新的全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示，在＜50歲的人群中偏頭痛已躍居致失能性疾病排行榜第一位［1］，不僅嚴(yán)重影響人們的工作和生活，而且增加了中風(fēng)、心肌梗死等心腦血管疾病的風(fēng)險［2］。偏頭痛的發(fā)病機制尚不明確，目前主流學(xué)說包括三叉神經(jīng)血管學(xué)說（TVS），皮層擴散抑制（CSD）學(xué)說等。目前尚無任何一種學(xué)說可以解釋偏頭痛的所有癥狀。谷氨酸是興奮性氨基酸，廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性沖動傳遞的最主要的神經(jīng)遞質(zhì)。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者的谷氨酸、谷氨酰胺等物質(zhì)濃度、比例發(fā)生改變，推測在偏頭痛患者中，正常的谷氨酸周轉(zhuǎn)和功能受到破壞［3］。學(xué)者們認(rèn)為谷氨酸平衡在偏頭痛的病理生理學(xué)中起著重要的作用。本文將從谷氨酸、谷氨酸受體、谷氨酸轉(zhuǎn)運體、γ-氨基丁酸等方面闡述與偏頭痛的相關(guān)性。

1 谷氨酸與偏頭痛

谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要和分布最廣泛的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。因谷氨酸不能穿過血腦屏障，所以其必須由三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物直接合成［4］。谷氨酸在神經(jīng)元中存儲在囊泡中，依賴鈣離子釋放至突觸間隙。而在神經(jīng)膠質(zhì)細胞中，谷氨酸以谷氨酰胺形式存儲。細胞及細胞間隙的高濃度谷氨酸或者谷氨酸受體被過度激活時，會導(dǎo)致神經(jīng)元不受控制的持續(xù)去極化，不受調(diào)控的Ca2+內(nèi)流使酶釋放破壞了細胞結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細胞凋亡，即神經(jīng)毒性［5］。

既往研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者的谷氨酸水平在血液、腦脊液、唾液中均有升高［6-7］。通過MRS技術(shù)，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者中枕葉谷氨酸水平升高，和視覺刺激血氧濃度依賴反應(yīng)之間成正相關(guān)［8］，而Zielman等［9］未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元標(biāo)記物總NAA的升高，認(rèn)為谷氨酸能神經(jīng)元無明顯增加。隨著對谷氨酸在偏頭痛中作用的深入研究，作者推測谷氨酸參與偏頭痛CSD和TVS的發(fā)生及痛覺調(diào)整。CSD被認(rèn)為是產(chǎn)生偏頭痛先兆的核心機制［10］，突觸間隙細胞外谷氨酸增加可誘導(dǎo)CSD。在CSD過程中，谷氨酸產(chǎn)生歸因于膜電位的損失、離子梯度（Ca2+、Na+、K+）及離子通道（Ca2+和Na+）的破壞［11-12］。研究表明，CSD 引起的激活波和隨后的抑制波導(dǎo)致三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)及其中央投射的敏化［13］。三叉神經(jīng)頸復(fù)合體（TCC）被認(rèn)為是整合三叉神經(jīng)血管通路的外周和中心成分的關(guān)鍵中繼站，而研究發(fā)現(xiàn)在TCC、三叉神經(jīng)節(jié)（TG）、三叉神經(jīng)尾側(cè)亞核中均有谷氨酸能神經(jīng)元，且在偏頭痛發(fā)作的疼痛階段激活，谷氨酸水平升高［14-16］。

谷氨酸參與中樞敏化及痛覺傳導(dǎo)。不論是健康人群還是發(fā)作間期偏頭痛患者，谷氨酸/谷氨酰胺水平均與疼痛敏感性之間存在關(guān)聯(lián)，支持谷氨酸增加導(dǎo)致皮質(zhì)過度興奮的假說［17］。而在不同腦區(qū)，如TG、丘腦、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)及枕葉皮層等疼痛調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)中均發(fā)現(xiàn)有谷氨酸位點［18-19］，證明谷氨酸在痛覺形成中具有重要作用。

2 谷氨酸受體

2.1 谷氨酸受體及功能 谷氨酸受體主要有兩種類型：代謝型（mGluR）和離子型（iGluR）受體。代謝型受體在受到谷氨酸激活后，主要通過G蛋白與第二信使，促使膜蛋白去極化，發(fā)生快，故稱快突觸效應(yīng)。根據(jù)mGluR對神經(jīng)元活動的影響不同，可分為3類。I類受體主要位于突觸后，激活磷脂酶C，從而增加興奮性。Ⅱ、Ⅲ類受體主要位于突觸前，激活腺苷酸環(huán)化酶，減少谷氨酸的釋放。屬于I組的受體主要是促傷害感覺，而屬于II和III組的受體主要是抗傷害感覺。

離子型受體包括N-甲基-D-天冬氨酸型（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體和非NMDA型受體兩大類。而非NMDA受體包括α-氨基-3-羥基-5-甲基異惡唑-4-丙 酸 酯（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole acid，AMPA）受體和海人藻酸（kainate acid，KA）受體兩類。NMDA型受體通過調(diào)節(jié)鈉、鉀和鈣離子的流動，引起的是相對緩慢而持久的興奮性突觸后電位，稱為慢突觸效應(yīng)。非NMDA型受體主要通過電壓敏感通道控制鈉離子內(nèi)流所形成的去極化電流，主要是負(fù)責(zé)谷氨酸的興奮性快突觸效應(yīng)［20］。

2.2 谷氨酸受體與偏頭痛 既往研究已發(fā)現(xiàn)三叉神經(jīng)系統(tǒng)含有AMPA、KA、NMDA和mGlu受體［21］。多種NMDA受體拮抗劑被發(fā)現(xiàn)均可抑制CSD的發(fā)生和增殖，提示NMDA受體的激活在CSD的發(fā)生中起關(guān)鍵作用［22］。Shatillo等［23］研究發(fā)現(xiàn)NMDA受體NR2B亞型相比NR2A亞型起了更重要作用。然而與NMDA受體相反，AMPA受體發(fā)現(xiàn)可以抑制NMDA 受體介導(dǎo)的突觸傳遞，即AMPA受體可能可以抑制CSD，推測這可能是一種針對CSD的內(nèi)在保護機制，也為針對CSD相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了一種可能的治療策略［24］。特異性 AMPA 受體拮抗劑GYKI52466 可以抑制TCC中刺激誘發(fā)的傷害性神經(jīng)元活動。KA受體激活已被證明影響傷害性神經(jīng)傳遞［25］。目前認(rèn)為KA受體可能通過突觸前調(diào)節(jié)神經(jīng)肽和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放以及通過突觸后調(diào)節(jié)神經(jīng)元電流來發(fā)揮其功能作用［26］。

在I類mGluR中，研究比較深入的是mGluR5。在一項臨床研究中，發(fā)現(xiàn)mGluR5調(diào)節(jié)劑ADX10059可以減弱硬膜血管舒張劑、三叉神經(jīng)細胞對腦膜刺激的反應(yīng)，影響其自發(fā)放電率，相比于安慰劑有顯著療效［15］。II/III類mGluR因缺乏亞型的高選擇性激動劑和拮抗劑，無法進一步闡明這些復(fù)雜的機制，該領(lǐng)域的臨床前研究仍然受到阻礙［26］。犬尿氨酸證實對 iGluRs有拮抗作用，影響突觸谷氨酸釋放［27］。在慢性偏頭痛患者中已有犬尿氨酸水平改變的報道［28］。

3 谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白

3.1 谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白的分布及功能 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的谷氨酸轉(zhuǎn)運體根據(jù)其部位的不同大致分為兩類：即質(zhì)膜興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白（EAATs），囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白（VGLUTs）。谷氨酸在神經(jīng)系統(tǒng)滅活的主要途徑是依賴EAATs的再攝取和吸收來實現(xiàn)，故它可調(diào)節(jié)細胞間隙谷氨酸濃度并維持低生理水平，以避免毒性作用。VGLUTs 介導(dǎo)谷氨酸在分泌囊泡中的積累［29］。

3.2 谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白與偏頭痛 研究發(fā)現(xiàn)三叉神經(jīng)節(jié)、硬腦膜神經(jīng)纖維上的EAAT、VGLUT［30-32］。EAAT1的雜合子（SLC1A3）突變可導(dǎo)致谷氨酸攝取減少，神經(jīng)元興奮過度，引起偏癱性偏頭痛等［33］。一項全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細胞上谷氨酸轉(zhuǎn)運體（EAAT2）表達的基因MTDH突變與有先兆、無先兆偏頭痛有關(guān)［34］。Zhou等［35］通過對突觸結(jié)構(gòu)、突觸可塑性和中樞敏化相關(guān)蛋白的評估表明，EAAT2可能通過調(diào)節(jié)突觸可塑性參與慢性偏頭痛（CM）中樞敏化過程。而偏頭痛患者頻繁使用止痛劑可能導(dǎo)致EEAT2基因多態(tài)性，推測這可能是藥物過度使用性頭痛的機制之一［36］。Kovermann等［37］發(fā)現(xiàn)K（+）結(jié)合受損將導(dǎo)致谷氨酸轉(zhuǎn)運功能障礙引起偏頭痛的一種新機制。

4 偏頭痛與谷氨酸能系統(tǒng)相關(guān)遺傳學(xué)研究

近年來，越來越多的遺傳學(xué)研究支持谷氨酸能系統(tǒng)功能異?？赡軐?dǎo)致偏頭痛癥狀。一項全基因組關(guān)聯(lián)研究［34］發(fā)現(xiàn)MTDH基因在普通偏頭痛中的作用。它可以下調(diào)谷氨酸轉(zhuǎn)運體基因SLC1A2（又稱EAAT2或GLT-1）的表達，使突觸間隙中的谷氨酸積累進而誘導(dǎo)CSD的產(chǎn)生從而參與偏頭痛的疾病過程。

Chasma等［38］發(fā)現(xiàn)rs11172113位點為偏頭痛易感基因位點，其編碼的脂蛋白受體LRP1受體可調(diào)節(jié)突觸傳遞和谷氨酸受體間的相互作用。另外，Schurks［39］認(rèn)為，rs1835740（介于MTDH和PGCP之間）調(diào)節(jié)谷氨酸穩(wěn)態(tài)，這種變異對于有先兆的偏頭痛比無先兆的偏頭痛更有特異性。AMPA受體基因GRIA1和GRIA3被發(fā)現(xiàn)其亞基內(nèi)含子變異與偏頭痛先兆之間的等位基因關(guān)聯(lián)［40］。同時，Li等［41］一項研究表明 PRRT2基因，定位于谷氨酸能突觸，它通過與GRIA1的相互作用影響谷氨酸信號和谷氨酸受體活性。上述基因能直接或間接調(diào)控谷氨酸系統(tǒng)物質(zhì)的表達，從而導(dǎo)致偏頭痛的發(fā)生。

5 小結(jié)

偏頭痛是一種復(fù)雜的疾病，其發(fā)病機制可能涉及神經(jīng)、血管、神經(jīng)遞質(zhì)等復(fù)雜的交互效應(yīng)。盡管目前尚未確定谷氨酸能系統(tǒng)的任何一個組分是否在偏頭痛病因?qū)W中起主導(dǎo)作用，但其在偏頭痛中的影響受到肯定，然而作用細節(jié)、物質(zhì)能量代謝等還需要更深入的研究，從而為臨床進一步探討偏頭痛的發(fā)病機制及以谷氨酸為靶點進行治療提供理論依據(jù)。