智一曉，龐夢圓，陶 禹，華 瑞

吉林大學第一醫(yī)院 肝膽胰內(nèi)科，長春 130021

門靜脈高壓癥是指肝靜脈壓力梯度>10 mm Hg[1]。由于門靜脈壓力升高將導致腹腔臟器血管壓力升高，形成側(cè)支循環(huán)，極易發(fā)生并發(fā)癥，嚴重影響患者預(yù)后。門靜脈高壓癥大多由肝硬化引起，少數(shù)患者存在肝前性或肝后性因素。現(xiàn)報道1例由肝前性和肝后性因素共同導致的門靜脈高壓癥。

1 病例資料

患者男性，28歲，因“間斷鼻衄，PLT減少3個月”于2018年6月10日入本院就診。患者3個月前因反復鼻衄就診于當?shù)蒯t(yī)院，查Hb 116 g/L，PLT 38×109/L，TBil 70.6 μmol/L，IBil 63.3 μmol/L，懷疑溶血性貧血，但未進一步查明病因。后因發(fā)熱、流涕、晨起尿色加深復查PLT下降至24×109/L，仍存在輕度貧血及膽紅素水平升高，于醫(yī)院抗感染治療后，體溫恢復正常，未能明確病因。患者既往體健，無肝炎、結(jié)核病史，無大量飲酒史，無長期用藥史，無毒物接觸史。入院查體：精神正常，心肺查體未見異常，無肝掌及蜘蛛痣，可見皮膚、鞏膜輕度黃染，腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未觸及，移動性濁音陰性，雙下肢無水腫。輔助檢查：WBC 3.6×109/L，Hb 95 g/L，PLT 24×109/L，ALT 22.4 U/L，AST 56.5 U/L，TBil 30.7 μmol/L，IBil 24 μmol/L，血漿游離血紅蛋白163.9 mg/L，網(wǎng)織紅細胞百分比3.62%，乳酸脫氫酶 861 U/L，D-二聚體2922 μg/L。血清酸化溶血試驗及直接抗人球蛋白試驗均為陰性。凝血常規(guī)、葉酸、維生素B12、鐵代謝、銅藍蛋白、尿常規(guī)、同型半胱氨酸檢查均未見異常。甲、乙、丙、丁和戊型肝炎血清病毒標志物及自身免疫性肝病相關(guān)抗體系列均為陰性。腹部彩超示：肝實質(zhì)彌漫性改變，門靜脈主干及左右支內(nèi)血栓形成，主干及左右支完全栓塞，右支不完全栓塞，可疑肝靜脈栓塞；脾腫大，可疑脾靜脈閉塞。肝膽胰多排CT平掃+3期增強示：肝左、中、右靜脈未見強化，門靜脈左右支及主干內(nèi)見充盈缺損，考慮血栓；門靜脈高壓伴側(cè)支循環(huán)開放；脾大；雙腎囊腫。全腹CT平掃+3期增強示：肝硬化、脾大、門靜脈高壓伴側(cè)支循環(huán)開放；門靜脈主干及左右支、肝左、肝中及肝右靜脈、下腔靜脈栓子形成。血管彩超示：門靜脈系統(tǒng)血栓形成(亞急性期)；肝右靜脈、肝中靜脈血栓形成(亞急性期)，管腔少許再通；肝左靜脈血栓形成后少許再通。骨髓涂片示：增生性貧血；巨核細胞成熟不良。骨髓活組織檢查示：紅系比例升高。

患者貧血、膽紅素升高且以IBil水平升高為主，尿色加深，游離血紅蛋白、網(wǎng)織紅細胞、乳酸脫氫酶均升高提示存在溶血，但多次血清酸化溶血試驗及直接抗人球蛋白試驗均為陰性。未完善血紅蛋白尿、含鐵血紅素尿檢查，不能明確溶血分類。門靜脈、肝靜脈、脾靜脈均有廣泛血栓形成，D-二聚體升高，同時存在布加綜合征、門靜脈血栓以及門靜脈高壓，但未見肝硬化改變。脾腫大可能由于脾靜脈及門靜脈血栓引起脾臟血流淤滯所致。PLT水平明顯降低且感染可導致再次降低，考慮同時存在脾功能亢進及骨髓生成成熟不良的巨核細胞因素。患者同時存在溶血、廣泛靜脈血栓、PLT水平降低及晨起尿色加深，但未見肝硬化改變，考慮為非腫瘤非肝硬化性血液系統(tǒng)疾病。據(jù)報道[1-2]，易發(fā)生廣泛血栓的因素主要包括：(1)后天獲得性因素，例如骨髓增殖性疾病、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH)、抗磷脂綜合征、高同型半胱氨酸血癥；(2)先天遺傳因素，例如凝血因子Ⅴ G1691A基因突變、凝血因子Ⅱ G20210A基因突變、5, 10-亞甲基四氫葉酸還原酶C677T基因突變、遺傳性抗凝血酶蛋白C和蛋白S缺乏。綜上，考慮后天獲得性因素可能性較大，進一步完善檢查。

溶血檢查(PNH流式細胞術(shù)檢查)：紅細胞Ⅱ型缺失(部分缺失)3.58 %(0～10.00%)，紅細胞Ⅲ型缺失(完全缺失)10.18 %(0～10.00%)；粒細胞中CD24-Flaer-85.69%(0～0.10%)；單核細胞中CD14-Flaer-78.69%(0～0.10%)；PNH克?。河小＞C上，確診為PNH。據(jù)此推斷由于溶血導致貧血，紅細胞破壞后致廣泛血栓，使門靜脈、肝靜脈、脾靜脈內(nèi)均有血栓形成，脾功能亢進或者骨髓造血功能低下導致PLT水平降低。給予輸血，補充造血原料葉酸、維生素B12、鐵劑，應(yīng)用激素控制溶血，先后應(yīng)用低分子肝素及利伐沙班抗凝治療。1個月后復查Hb、PLT水平較前升高，肝靜脈血栓可見再通?；颊攥F(xiàn)長期應(yīng)用小劑量激素、造血原料及抗凝藥物維持治療。

2 討論

門靜脈高壓癥最常見的病因有肝硬化、肝吸蟲和血栓性疾病，其中肝硬化約占90%[3]。其病因按組織結(jié)構(gòu)分為肝前性、肝內(nèi)性和肝后性因素。其中，肝前性因素為門靜脈閉塞性疾病，包括血栓、腫瘤、胰腺炎等，影像學表現(xiàn)為脾臟、腸系膜和(或)門靜脈血栓；肝內(nèi)性因素主要指各種原因所致的肝硬化，主要表現(xiàn)為食管胃底靜脈曲張、食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、脾功能亢進、肝性腦病等；肝后性因素多為右心衰竭、縮窄性心包炎、肝靜脈血栓等[4]。門靜脈高壓癥的肝前性、肝后性因素較為復雜，臨床診斷較為困難。本例患者同時存在肝前性、肝后性血栓因素，經(jīng)排查后最終確診為PNH，是門靜脈、肝靜脈血栓的臨床罕見病因。

PNH是一種后天獲得性造血干細胞的磷脂酰肌醇聚糖-A(PIG-A)基因突變，導致糖基磷脂酰肌醇合成障礙，使細胞膜表面經(jīng)由糖基磷脂酰肌醇錨連的蛋白缺乏，對補體敏感性異常升高引起的一種慢性血管內(nèi)溶血病。臨床主要表現(xiàn)為貧血、血栓形成和造血功能障礙[5]。血管內(nèi)溶血和出凝血系統(tǒng)關(guān)系密切，極易形成血栓，血栓發(fā)生率約是正常人群的4～14倍，有29%～44%的PNH患者至少存在1處血栓[6-7]。血栓是PNH最嚴重的并發(fā)癥，也是死亡的高危因素。在我國的PNH患者中約有40%發(fā)生血栓，其中發(fā)生布加綜合征約7.6%，發(fā)生門靜脈血栓約10%，較西方國家的發(fā)生率(39%～62%)低。血栓最常見的部位是腹腔(肝臟、門靜脈、脾臟或腸系膜)血管和大腦(海綿竇或矢狀竇)血管，伴有肝靜脈血栓形成(布加綜合征)，有超過1/3的血栓發(fā)生于肝靜脈或者下腔靜脈，10%血栓見于門靜脈。深靜脈血栓多發(fā)于下肢，動脈血栓多見于腦動脈和冠狀動脈[6-11]。

PNH患者唯一可能根治的方法是干細胞移植，但存在需多次干細胞移植以及移植后仍發(fā)生血栓的風險。其次是抗凝治療，主要應(yīng)用香豆素衍生物、肝素、抗PLT聚集等藥物，但也存在再次發(fā)生血栓或復發(fā)新血栓的風險。此外，PNH患者(包括出現(xiàn)血栓的患者)還可行頸內(nèi)靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)，減輕門靜脈壓力。也可以選擇原位肝移植治療，但是可能出現(xiàn)血栓并發(fā)癥或再次出現(xiàn)布加綜合征。

血栓形成的機制復雜，可能與PLT活化、補體介導的血管內(nèi)溶血、NO消耗過多而合成不足、纖溶系統(tǒng)受損、炎癥介質(zhì)等因素相關(guān)，是多因素共同作用的結(jié)果[6]。血栓形成將導致門靜脈壓力反應(yīng)性升高、脾腫大、脾功能亢進、PLT水平降低。本例患者由于PNH造成廣泛血栓，引起門靜脈高壓癥，提示自身免疫性溶血性疾病也可以導致肝前性門靜脈高壓癥。臨床上，針對同時存在溶血性貧血、血栓、門靜脈高壓癥患者，需仔細甄別，查找病因，應(yīng)用血管造影、彩超、MRI等多種檢查手段明確血栓情況，注意排查PNH，以實現(xiàn)病因治療，改善預(yù)后。