林思岑， 馮 鞏， 劉軍林， 嚴(yán)琴琴， 彌 曼

西安醫(yī)學(xué)院 a.外國語學(xué)院； b.全科醫(yī)學(xué)研究所； c.黨委宣傳部， 西安 710021

早在1980年，Ludwig等[1]便提出了非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，用來描述在沒有大量酒精攝入的情況下出現(xiàn)的脂肪性肝病，然而，診斷的命名和標(biāo)準(zhǔn)一直沒有被重新討論過。隨著NAFLD發(fā)病率的上升，它對(duì)社會(huì)的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)等方面造成了重大影響。目前，全球約有10億NAFLD患者[2]，同時(shí)，兒童和青少年的NAFLD發(fā)病率也不斷上升，并且會(huì)造成許多肝外并發(fā)癥，這給個(gè)人、家庭和衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。此外，有效的治療藥物到目前為止還沒有獲得批準(zhǔn)。到目前為止，一些2b期和3期臨床研究尚未達(dá)到當(dāng)前要求的組織學(xué)終點(diǎn)，處于開發(fā)中的各種藥物的療效也不佳，部分原因是由于疾病定義不準(zhǔn)確，并且疾病存在異質(zhì)性，從而缺乏精準(zhǔn)的治療藥物。許多不同的疾病途徑可以導(dǎo)致相同的組織表型，然而目前的試驗(yàn)招募是基于組織學(xué)分級(jí)和分期，沒有明確和區(qū)分主要的致病途徑[3-4]，這也就不難解釋為何目前研究藥物的應(yīng)答率為20%～40%，與安慰劑相差10%～20%[5]。

考慮到NAFLD命名帶來的異質(zhì)性等負(fù)面影響，相關(guān)學(xué)者建議將NAFLD改名為代謝性脂肪性肝病(metabolic fatty liver disease, MAFLD)，這將能夠通過應(yīng)用更精確的遺傳、人體測量和代謝表型方法來適當(dāng)?shù)貙?duì)患者進(jìn)行分層。反過來，詳細(xì)的疾病表型將有利于建立個(gè)性化的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測和預(yù)防策略，推動(dòng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的完善。

1 NAFLD異質(zhì)性對(duì)臨床實(shí)踐的影響

首先，NAFLD的異質(zhì)性會(huì)對(duì)肝纖維化狀態(tài)無創(chuàng)性評(píng)估造成影響。非侵入性纖維化評(píng)分通常用于識(shí)別或排除脂肪性肝病患者的顯著或晚期纖維化。然而，最近的一項(xiàng)研究[6]表明，NAFLD無創(chuàng)性纖維化評(píng)分，如NFS評(píng)分和FIB-4評(píng)分的診斷效能會(huì)受年齡的影響，其中老年人的特異性較低，年輕人的準(zhǔn)確性較低。非侵入性評(píng)分和瞬時(shí)彈性成像的診斷效能也會(huì)受不同種族人群和特殊亞群(如糖尿病和肥胖者)的影響。例如，已有研究[7]表明，與歐洲人相比，南亞人的血液生物標(biāo)志物的準(zhǔn)確性較低。因此，在設(shè)計(jì)和應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)分層無創(chuàng)診斷評(píng)分和算法時(shí)，應(yīng)考慮影響NAFLD異質(zhì)性的因素。

其次，NAFLD的異質(zhì)性會(huì)對(duì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和開發(fā)新的有效治療方案產(chǎn)生影響。在缺乏有效的藥物治療的背景下，NAFLD的臨床試驗(yàn)數(shù)量從2013年的僅8項(xiàng)躍升至2018年的300多項(xiàng)[8]。然而不幸的是，藥物應(yīng)答率仍然不高，不到20%～30%的參與者表現(xiàn)出非酒精性脂肪性肝炎(NASH)消退和纖維化消退。這種低反應(yīng)可以歸因于許多因素，包括群體選擇的異質(zhì)性，缺乏基于潛在疾病機(jī)制的分層，以及安慰劑效應(yīng)等[9]。因此，沒有考慮疾病異質(zhì)性的標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可能不是研究復(fù)雜疾病的最佳選擇。一旦了解了疾病相關(guān)特征和治療目標(biāo)之間的關(guān)系，未來的臨床試驗(yàn)可能會(huì)針對(duì)具有特定特征(性別、激素狀況、遺傳傾向、代謝和微生物區(qū)系特征以及是否存在共病情況)的患者?？紤]到NAFLD在種族和地理區(qū)域的異質(zhì)性，關(guān)鍵試驗(yàn)應(yīng)考慮進(jìn)行區(qū)域分層或在不同地理區(qū)域進(jìn)行單獨(dú)試驗(yàn)。

2 NAFLD異質(zhì)性的來源

NAFLD臨床表現(xiàn)和病程的異質(zhì)性體現(xiàn)在許多方面，首先，NAFLD是一種具有復(fù)雜和不同病因的表型；目前的術(shù)語NAFLD代表了多個(gè)潛在亞型的總稱[10-11]。疾病嚴(yán)重程度和自然病史的廣泛范圍，以及整個(gè)范圍內(nèi)患者之間的巨大變異性證明了這一點(diǎn)。雖然肝臟脂肪變性非常普遍，但只有一小部分人在任何時(shí)候都會(huì)出現(xiàn)炎性損傷；更重要的是，即使在很短的時(shí)間內(nèi)，個(gè)體也可以在脂肪變性和脂肪性肝炎之間搖擺[12]。其次，盡管有令人信服的證據(jù)表明脂肪性肝炎患者更有可能出現(xiàn)與肝臟相關(guān)的并發(fā)癥(即肝硬化和癌癥)，但其進(jìn)展不是不可避免的[13-14]。此外，越來越多的證據(jù)表明，在沒有肝硬化的情況下，脂肪肝可以發(fā)展為肝細(xì)胞癌。即使在脂肪性肝炎患者中，似乎也有明顯的快速纖維化進(jìn)展和天生緩慢纖維化進(jìn)展的個(gè)體[15]。最后，疾病演變可以通過外源性干預(yù)(例如，生活方式的改變)[16]、疊加的疾病狀態(tài)(例如，2型糖尿病)[17]、遺傳易感性[18]來改變，甚至可以“自發(fā)”退化，目前尚不清楚NAFLD進(jìn)展的傾向是否會(huì)在一生中有所不同。例如，NAFLD在兒童和青少年中的患病率迅速上升，但不確定他們的自然病史是否與那些在成年、中年甚至老年時(shí)患病者的發(fā)展軌跡不同。脂肪肝的臨床表現(xiàn)和病程的異質(zhì)性可能受到多種因素的影響,下面對(duì)NAFLD異質(zhì)性的來源進(jìn)行總結(jié)。

2.1 年齡和性別 NAFLD的患病率、肝和肝外并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，以及總體和疾病特異性死亡的可能性隨著年齡的增加而增加[19]。隨著年齡的增長，肝臟會(huì)發(fā)生實(shí)質(zhì)性的變化，包括肝臟血流量、肝臟體積和肝功能的下降，膽汁酸合成的減少和膽固醇代謝的改變，以及線粒體數(shù)量的減少和隨后氧化呼吸的增加。細(xì)胞衰老也牽涉其中[20-21]。衰老往往伴隨著身體成分的變化，包括肌肉質(zhì)量減少，腹部肥胖增加和異位脂肪沉積，胰島素抵抗增加和代謝綜合征的流行[22-23]。新出現(xiàn)的證據(jù)[24-25]表明，即使在調(diào)整了BMI和胰島素抵抗后，肌少癥也與NAFLD相關(guān)的進(jìn)展期纖維化有關(guān)。據(jù)推測，衰老最終還會(huì)導(dǎo)致脂肪性肝炎和纖維化的發(fā)生。

最近的一項(xiàng)綜述[26]表明，脂肪肝的許多方面，如危險(xiǎn)因素、患病率、纖維化程度和疾病結(jié)局方面都受性別的影響。一般來說，女性的患病率往往較低，主要是在疾病的早期階段，而絕經(jīng)后女性的疾病頻率增加[26]。同樣，月經(jīng)初潮后女性的脂肪肝患病率低于男性[27]。同樣，與男性和絕經(jīng)后女性相比，絕經(jīng)前女性的肝纖維化并不嚴(yán)重，存活率更高[28]。在患有脂肪肝的絕經(jīng)后女性中，雌激素缺乏的持續(xù)時(shí)間越長，纖維化的可能性就越高。在動(dòng)物模型中，進(jìn)一步的研究[29]表明，不同性別相關(guān)的途徑導(dǎo)致了雄性和雌性小鼠的脂肪變性和纖維化(雄性主要是炎癥，雌性主要是氧化還原狀態(tài)的改變)，盡管終點(diǎn)相似。顯然，性別和絕經(jīng)狀態(tài)影響疾病結(jié)果，在治療過程中需要分層，因?yàn)橹委煼磻?yīng)可能有很大差異。

2.2 種族 基于種族人群的數(shù)據(jù)顯示，脂肪肝的患病率存在種族差異；最近的一項(xiàng)薈萃分析顯示，NAFLD的患病率和NASH風(fēng)險(xiǎn)在西班牙裔中最高，白人中居中，黑人中最低。然而，纖維化風(fēng)險(xiǎn)沒有根據(jù)種族的不同而有所不同[30]。NAFLD在亞洲人口中也在迅速增加[31]。以前的研究表明，與其他種族相比，亞洲人傾向于在較低的BMI下積累肝臟脂肪。與非亞洲人相比，亞洲人的病程似乎更嚴(yán)重，與其他種族相比，他們往往有更多的小葉炎癥和更高級(jí)別的氣球樣變[32]。NAFLD疾病風(fēng)險(xiǎn)存在種族差異的原因尚不完全清楚。合理的解釋包括遺傳易感性、新陳代謝屬性、文化和社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素、飲食和鍛煉習(xí)慣、獲得醫(yī)療保健的機(jī)會(huì)以及環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)等方面的差異。不同種族之間的遺傳有很大差異：在西班牙裔(49%)中最常見Patatin樣磷脂酶區(qū)含蛋白3基因的風(fēng)險(xiǎn)等位基因的變異，其次是非西班牙裔白人(23%)和非裔美國人(17%)，至少部分解釋了這種種族差異。值得注意的是，由于脂肪肝相關(guān)基因變異的影響大小支持不同種族之間的差異，特定的遺傳和環(huán)境因素(例如飲食因素)或修飾的風(fēng)險(xiǎn)變量對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制的相對(duì)貢獻(xiàn)在不同種族之間可能是不同的。

2.3 輕度和中度飲酒 自首次描述輕度和中度飲酒以來，酒精的攝入量被認(rèn)為是NAFLD有別于酒精相關(guān)性肝病的重要標(biāo)志，酒精攝入量階段值為，男性每天的酒精攝入量為30 g，女性為每天20 g。截?cái)嘀当澈蟮募僭O(shè)是，低于這些閾值的酒精攝入不會(huì)導(dǎo)致肝臟脂肪變性，也不會(huì)對(duì)肝病的進(jìn)展和預(yù)后產(chǎn)生有害影響。目前規(guī)定的酒精攝入限制量尚存在爭議。一些報(bào)告[33]表明，適度飲酒，即使在對(duì)以前的大量飲酒進(jìn)行調(diào)整后，也與血管并發(fā)癥的減少相關(guān)。其他研究表明，適度飲酒(女性每天2杯，男性每天3杯)與降低NASH和晚期纖維化的患病率有關(guān)。與此相反的，一些研究[34]強(qiáng)調(diào)，對(duì)于脂肪肝患者，即使是低酒精攝入量，不僅與疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而且與晚期肝病和癌癥的發(fā)生有關(guān)，與脂肪變性和NASH 的改善率降低有關(guān)。飲酒對(duì)肝病演變的影響可能具有劑量-反應(yīng)關(guān)系。

2.4 膳食攝入量、腸道微生物區(qū)系和膽汁酸 膳食攝入量、腸道微生物區(qū)系和膽汁酸及其相關(guān)代謝物與脂肪肝的發(fā)病密切相關(guān)。西方飲食的特點(diǎn)，包括脂肪和果糖攝入量的增加，加劇了肥胖癥和脂肪肝的形成。相比之下，采用地中海飲食模式的NAFLD患者肝臟脂肪會(huì)減少，心血管風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)降低。腸道微生物的組成可以根據(jù)飲食模式的類型變化而發(fā)生改變，無論在小鼠還是人類，腸道微生物群均參與脂肪肝和脂肪性肝炎的形成。新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)[35]表明，在NAFLD中，微生物組和腸道微生物組衍生的代謝物可以預(yù)測晚期纖維化和肝硬化。腸道微生物還參與調(diào)節(jié)膽汁酸及其代謝物，進(jìn)而調(diào)節(jié)葡萄糖、脂肪和膽堿代謝，以及能量平衡[36]。然而，要將飲食的影響及其對(duì)肝病的相關(guān)結(jié)局與飲食誘導(dǎo)的微生物群改變所介導(dǎo)的影響區(qū)分開來，并確定在這些相同條件下的因果關(guān)系，仍具有挑戰(zhàn)性。值得注意的是，最近提出了人類遺傳變異和種族在驅(qū)動(dòng)微生物群差異中的作用。

2.5 瘦者NAFLD 目前，瘦者NAFLD被定義為在沒有“顯著”飲酒的情況下，BMI<25 kg/m2(或亞洲人BMI<23 kg/m2)的肝臟脂肪變性。雖然首先在亞洲人群中被描述，但人們認(rèn)識(shí)到5%～45%的NAFLD患者是瘦的；即使在歐洲人中，也有約20%的患者被認(rèn)為是瘦的[37]。盡管與相應(yīng)的肥胖受試者相比，那些瘦者NAFLD有更好的代謝和組織學(xué)特征，但他們的自然病史定義不明確，一些數(shù)據(jù)表明他們的結(jié)果可能更差，加速了疾病的進(jìn)展[38]，而另一些數(shù)據(jù)則表明沒有差異，甚至有更好的結(jié)果[39]。最近的數(shù)據(jù)表明，瘦者NAFLD包含一個(gè)與肥胖受試者截然不同的病理生理狀態(tài)，這不僅僅是BMI的簡單差異。在這項(xiàng)研究中，與肥胖患者和瘦健康對(duì)照者相比，瘦患者有不同的代謝和腸道微生物區(qū)系特征。具體地說，他們有完整的代謝適應(yīng)能力，通過增加膽汁酸和法尼醇X受體活性來應(yīng)對(duì)肥胖環(huán)境，這可能有助于他們保持抵抗肥胖的表型。此外，在遺傳因素方面，F(xiàn)racanzani等[40]的研究表明，TM6SF2風(fēng)險(xiǎn)等位基因在瘦者NAFLD中的比例明顯高于肥胖或超重患者。TM6SF2風(fēng)險(xiǎn)等位基因與瘦者NAFLD密切相關(guān)[41]。

2.6 家族性風(fēng)險(xiǎn) 來自雙胞胎隊(duì)列的家族性風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)顯示，肝臟脂肪和纖維化都是可遺傳的特征[42]。此外，回顧性的以家庭為基礎(chǔ)的研究[43]表明NAFLD和肝硬化存在家族聚集性，最近一項(xiàng)包括NAFLD肝硬化及其一級(jí)親屬的前瞻性研究[44]一致地表明，肝硬化患者一級(jí)親屬發(fā)生進(jìn)展性纖維化的風(fēng)險(xiǎn)為18%，遠(yuǎn)高于一般人群中肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)。

2.7 表觀遺傳因素 表觀遺傳的失調(diào)與幾種疾病有關(guān)，包括NAFLD。大量的microRNAs(miRNAs)與NAFLD相關(guān)。最近的一項(xiàng)薈萃分析[43]表明，特別是miRNA-122、miRNA-34a和miRNA-192可能是脂肪肝疾病的生物標(biāo)志物。與健康對(duì)照組相比，NAFLD組miRNA-122和miRNA-192表達(dá)上調(diào)，miRNA-34a在NAFLD組也表達(dá)上調(diào)，且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[45]。關(guān)于長鏈非編碼RNA(lncRNAs)和其他類型的非編碼RNA在NAFLD中作用的數(shù)據(jù)有限。一些數(shù)據(jù)表明NASH中的lncRNAs發(fā)生了改變，包括肝特異性Lnc18q22.2[46]，富含棕色脂肪的lncRNA1(Blnc1)[47]和轉(zhuǎn)移相關(guān)肺腺癌轉(zhuǎn)錄本1(MALAT1)[48]。在較大的隊(duì)列中，lncRNAs在脂肪性肝炎中的作用仍有待進(jìn)一步闡明。一些研究[49]表明，在NAFLD患者中，肝臟和外周血源性DNA的甲基化特征發(fā)生了廣泛的變化，包括關(guān)鍵代謝途徑、炎癥途徑和纖維化途徑的調(diào)節(jié)位點(diǎn)。也有證據(jù)表明，DNA甲基化可以作為NAFLD纖維化分層的生物標(biāo)志物。

此外，各個(gè)疾病階段的定義不是十分明確、肥胖與代謝健康等也是NAFLD異質(zhì)性的來源[50]。

3 NAFLD異質(zhì)性的啟發(fā)

NAFLD的異質(zhì)性表明，不能將它們作為一種單一的疾病來考慮或管理，并采用“一刀切”的方法進(jìn)行治療。缺乏對(duì)異質(zhì)性影響的考慮，將削弱準(zhǔn)確定義脂肪肝表型的自然病史以及對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)的合理設(shè)計(jì)。此外，雖然在臨床實(shí)踐中將NAFLD患者分為NASH患者和非NASH患者，但這是否合適仍是一個(gè)有爭議的問題。正如大家所知，MAFLD在一生中具有巨大的可塑性，并且有強(qiáng)有力的證據(jù)表明纖維化是不良結(jié)果的主要決定因素,而非NASH?；谏鲜隹紤]，將NAFLD更名為MAFLD，是消除疾病異質(zhì)性的漫長道路上的第一步。

此外，不斷優(yōu)化的NAFLD診斷方法，也是降低其異質(zhì)性的一種有效策略。例如，MRI-質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(PDFF)對(duì)單純脂肪變性有非常準(zhǔn)確的診斷價(jià)值，但對(duì)脂肪性肝炎以及肝纖維化的診斷似乎有所欠缺。在臨床檢測過程中，MRI-PDFF診斷中度或重度脂肪變性患者大多有不同程度的轉(zhuǎn)氨酶升高過程，提示這些患者可能已經(jīng)有不同程度的肝臟炎癥。未來MRI-PDFF聯(lián)合肝穿刺活檢或許是診斷脂肪性肝病確切疾病程度的有效手段[51]。

4 結(jié)論

過時(shí)的NAFLD命名、診斷標(biāo)準(zhǔn)、缺乏對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分布和治療反應(yīng)異質(zhì)性的充分考慮是阻礙有效治療進(jìn)展的障礙。MAFLD準(zhǔn)確地反映了目前與代謝功能障礙相關(guān)的脂肪肝疾病的知識(shí)，應(yīng)該可以取代NAFLD/NASH。未來應(yīng)該進(jìn)一步確定疾病及其驅(qū)動(dòng)因素的特征和亞型，以此作為設(shè)計(jì)更合適的臨床試驗(yàn)和患者管理的必要前提，并考慮最新的命名法對(duì)臨床實(shí)踐和公共衛(wèi)生政策的影響。

作者貢獻(xiàn)聲明：林思岑負(fù)責(zé)文獻(xiàn)翻譯以及論文書寫，馮鞏負(fù)責(zé)論文修改以及文獻(xiàn)資料收集，劉軍林、嚴(yán)琴琴以及彌曼負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。