李曉珂， 薛舒文， 楊新樂(lè)， 王 彤，季慧范

吉林大學(xué)第一醫(yī)院 肝病科， 長(zhǎng)春 130021

非肝硬化性門靜脈高壓癥(non-cirrhotic portal hypertension，NCPH)是一組異質(zhì)性門靜脈疾病，主要是由于原發(fā)性肝臟疾病或全身性疾病對(duì)肝臟的影響導(dǎo)致門靜脈壓力升高，而無(wú)肝硬化形成[1]。NCPH屬于罕見(jiàn)疾病，臨床特點(diǎn)缺乏特異性，具有門靜脈高壓癥表現(xiàn)，如食管胃底靜脈曲張、脾大、腹水，但肝功能基本正常，極易誤診為隱源性肝硬化。其病因包括特發(fā)性門靜脈高壓、門靜脈血栓形成、布加綜合征、肝臟血吸蟲(chóng)病、先天性肝纖維化、骨髓增生性疾病，還包括一些自身免疫、免疫缺陷綜合征等疾病[2]。根據(jù)血流受阻部位將NCPH分為肝前性、肝性、肝后性，其中肝性又可分為竇前性、竇性、竇后性[1]。NCPH目前尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床上多采用排除性診斷[3]，這組疾病肝臟病理變化多為相對(duì)特異性，僅通過(guò)病理變化不能完全確診，需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)等進(jìn)行診斷。

NCPH疾病種類繁多，臨床少見(jiàn)，但與肝硬化門靜脈高壓相比，總體預(yù)后較好?；诂F(xiàn)有文獻(xiàn)綜述及小樣本病例報(bào)告，根據(jù)血流受阻部位不同，本文重點(diǎn)概述幾種不同類型的NCPH疾病，進(jìn)一步提高對(duì)這組疾病的認(rèn)識(shí)，減少漏診誤診。

1 肝前性NCPH

1.1 肝外門靜脈阻塞(extra-hepatic portal vein obstruction，EHPVO) EHPVO是一種非肝硬化、非腫瘤性肝外門靜脈主干及分支阻塞，伴或不伴脾靜脈、腸系膜上靜脈栓塞的肝臟原發(fā)性血管疾病，孤立性脾靜脈、腸系膜上靜脈閉塞不屬于該病范疇[1]。研究[4]證實(shí)，EHPVO與遺傳性、獲得性血液高凝狀態(tài)、感染、門靜脈損傷或發(fā)育異常有關(guān)，但仍有70%患者病因尚不明確，考慮為特發(fā)性。EHPVO特征是門靜脈血栓或門靜脈海綿樣變性形成，急性門靜脈血栓形成導(dǎo)致門靜脈阻塞、肝臟血流受阻，6～20 d于肝門區(qū)形成側(cè)支循環(huán)，代償性增加肝臟血液灌注，約3周形成門靜脈海綿樣變性。門靜脈海綿樣變性雖在一定程度上緩解門靜脈高壓，但這種代償并不充分，門靜脈壓力逐漸升高，繼而出現(xiàn)食管胃底靜脈、直腸周圍靜脈曲張等門靜脈高壓癥表現(xiàn)[3-5]。

EHPVO好發(fā)于兒童或青年人，是發(fā)展中國(guó)家兒童門靜脈高壓(80%)和消化道出血(68%～84%)的主要病因[1,5]。通?；颊叨嘁苑磸?fù)嘔血、中重度脾大為首發(fā)表現(xiàn)，無(wú)慢性肝病特征，且肝功能基本正常，10%～20%的患者消化道出血后出現(xiàn)腹水，同時(shí)約50%兒童伴有生長(zhǎng)遲緩[4,6]。此外，由于門靜脈海綿狀血管壓迫肝內(nèi)外膽道系統(tǒng)或因門靜脈供血不足，造成膽道缺血性損傷進(jìn)而導(dǎo)致門靜脈高壓性膽道病，這是EHPVO一個(gè)重要并發(fā)癥，發(fā)病率高達(dá)80%～100%，多數(shù)患者無(wú)癥狀，5%～38%的患者具有黃疸、膽源性疼痛、膽管炎等典型癥狀。少數(shù)門靜脈高壓性膽道病患者可繼發(fā)膽汁性肝硬化[4,7]。

影像學(xué)檢查如超聲、CT、MRI等是診斷EHPVO的主要方法，其中超聲因其敏感性及特異性較高成為首選檢查方法， CT、MRI可進(jìn)一步評(píng)估門靜脈阻塞程度和范圍、顯示繼發(fā)的相關(guān)膽道改變。通常EHPVO肝臟結(jié)構(gòu)形態(tài)保持良好，若影像學(xué)檢查提示肝形態(tài)異常可行肝穿刺活檢，以排除肝硬化和其他原因所致門靜脈血栓[1,8]。內(nèi)鏡超聲可用于鑒別各種膽總管側(cè)支循環(huán)及膽管內(nèi)結(jié)石或腫瘤，逐漸成為診斷門靜脈高壓性膽道病的一種新手段[4]。

1.2 原發(fā)性骨髓纖維化(primary myelofibrosis, PMF) PMF是一種骨髓增殖性腫瘤，以骨髓纖維化和髓外造血為主要特征[9]。9%～18%的PMF患者因門靜脈血栓而繼發(fā)門靜脈高壓，此外，由于肝脾髓外造血，引起肝竇內(nèi)壓力升高和門靜脈血流增多，進(jìn)而導(dǎo)致門靜脈高壓[10-11]。

PMF繼發(fā)門靜脈高壓患者多以腹脹、腹部包塊、腹水、嘔血和黑便等消化道癥狀為突出表現(xiàn)，而血液系統(tǒng)癥狀不明顯。與肝硬化相比，PMF患者具有顯著脾大、輕中度肝大，肝損傷較輕，肝穿刺活檢可見(jiàn)髓外造血，骨髓穿刺及活檢可見(jiàn)淚滴型紅細(xì)胞、骨髓纖維化等特點(diǎn)[12]。宋志強(qiáng)等[12]研究發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)于PMF的門靜脈高壓癥，從臨床起病到確診的中位時(shí)間高達(dá)38個(gè)月，因此很有必要提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，以便及時(shí)診斷治療。對(duì)于門靜脈高壓伴有巨脾患者，需警惕該病。

2 肝竇前性NCPH

2.1 特發(fā)性非肝硬化性門靜脈高壓(idiopathic non-cirrhotic portal hypertension，INCPH) INCPH是一種起源于肝臟微血管的病變，病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，研究認(rèn)為該病與慢性感染、接觸藥物及毒素、高凝狀態(tài)、自身免疫疾病及遺傳等因素相關(guān)[13-14]。本病全世界均有報(bào)道，但由于遺傳易感性、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀態(tài)及生活衛(wèi)生條件差異導(dǎo)致其在世界范圍內(nèi)存在流行差異，INCPH好發(fā)于發(fā)展中國(guó)家，印度和日本尤為常見(jiàn)，印度主要發(fā)病者是青年男性，日本和西方國(guó)家則多見(jiàn)于中年女性[3,5,15]。INCPH最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是消化道出血、脾大、脾功能亢進(jìn)，黃疸、腹水、肝性腦病較少見(jiàn)，部分患者因血小板減少和脾大而就診于血液科[14]。

全面的肝臟影像學(xué)檢查對(duì)診斷INCPH十分必要。超聲是首選檢查方法，通常顯示門靜脈、脾靜脈血流增加、門靜脈壁增厚>3 mm，可見(jiàn)肝內(nèi)門靜脈分支突然狹窄或中斷，呈“枯樹(shù)征”表現(xiàn)。CT、MRI可更好的顯示肝臟形態(tài)、肝內(nèi)血管和血流灌注變化。INCPH早期肝臟表面光滑，終末期患者肝臟萎縮、結(jié)節(jié)樣改變，很難與肝硬化鑒別[1,16]。最新一項(xiàng)納入42例INCPH患者的研究[17]顯示，46.2%的患者影像學(xué)檢查考慮肝硬化。這提示對(duì)于門靜脈高壓顯著但肝損傷較輕，可除外常見(jiàn)肝損傷病因的患者，即使影像學(xué)檢查提示肝硬化，仍應(yīng)高度警惕INCPH，需行肝穿刺活檢進(jìn)一步明確。此外，可通過(guò)瞬時(shí)彈性成像測(cè)定脾臟與肝臟硬度，用脾/肝硬度比值大小鑒別INCPH與肝硬化[1]。

肝穿刺活檢對(duì)于確診INCPH是必不可少的，其病理學(xué)特征是門靜脈分支狹窄、閉塞伴周圍纖維化，匯管區(qū)異常血管(門靜脈瘤樣變)，部分肝細(xì)胞萎縮、結(jié)節(jié)狀再生性增生形成，肝小葉結(jié)構(gòu)基本正常[14,18]。李越等[17]回顧性分析了42例INCPH患者肝臟病理檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)所有患者均未見(jiàn)假小葉形成，但大部分患者存在小葉間門靜脈不規(guī)則擴(kuò)張(81%)、門靜脈末支異常(71.4%)、匯管區(qū)海綿狀新生血管增生并向周圍肝板內(nèi)“疝入”(78.6%)和肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性增生(52.4%)等特點(diǎn)。

近年來(lái)研究者[3,19]證實(shí)，INCPH病理改變呈異質(zhì)性，閉塞性門靜脈病、特發(fā)性門靜脈高壓、肝門靜脈硬化癥、非肝硬化性門靜脈纖維化與INCPH雖在定義上略有不同，但均可理解為同一疾病。2017年肝血管性疾病小組提出用“門靜-竇性血管疾病(porto-sinusoidal vascular disease)” 代替以上所有術(shù)語(yǔ)，統(tǒng)一命名該病，但目前尚未達(dá)成共識(shí)[20]。

2.2 先天性肝纖維化(congenital hepatic fibrosis, CHF) CHF是由于PKHD1基因突變導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳性多囊肝病，常伴有腎臟囊性疾病。CHF患病率為1/20 000～1/10 000，發(fā)病年齡差異大，但通常在兒童和青少年期起病。根據(jù)臨床表現(xiàn)不同，可將CHF分為四型：門靜脈高壓型、膽管炎型、門靜脈高壓和膽管炎混合型以及隱匿型[21-22]。最近一項(xiàng)研究[21]顯示，兒童與成人CHF臨床特點(diǎn)不同，兒童消化道出血最為常見(jiàn)，而成人臨床表現(xiàn)多樣，多數(shù)因反復(fù)肝功能異常而住院治療，且兒童肝腫大較成人更為常見(jiàn)。

CHF是門靜脈膽管系統(tǒng)發(fā)育異常疾病，肝穿刺活檢是診斷該病的金標(biāo)準(zhǔn)，其病理學(xué)特點(diǎn)主要是膽管板重塑障礙，導(dǎo)致膽管板畸形從而引起肝內(nèi)門靜脈分支異常和門靜脈周圍進(jìn)行性纖維化，最終形成門靜脈高壓[23]。至今尚未發(fā)現(xiàn)能有效逆轉(zhuǎn)肝纖維化的藥物，目前CHF主要是針對(duì)門靜脈高壓并發(fā)癥進(jìn)行治療，肝移植是治愈CHF的唯一方法[21]。CHF抗纖維化治療仍需進(jìn)一步研究。

2.3 遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT) HHT是一種罕見(jiàn)的以血管發(fā)育異常為特征的常染色體顯性遺傳疾病，病變常累及多個(gè)器官系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為皮膚、胃腸道及上呼吸道黏膜毛細(xì)血管擴(kuò)張和肝、肺、大腦等臟器動(dòng)靜脈畸形，導(dǎo)致反復(fù)出血和貧血[24]。

41%～74%的HHT患者病變累及肝臟，其病理改變主要為肝內(nèi)毛細(xì)血管、小動(dòng)脈與小靜脈管壁缺乏平滑肌與彈力纖維。三種不同但常同時(shí)伴發(fā)的肝內(nèi)動(dòng)靜脈瘺(肝動(dòng)脈-門靜脈、肝動(dòng)脈-肝靜脈和門靜脈-肝靜脈)引起血流高動(dòng)力循環(huán)，導(dǎo)致門靜脈高壓[25-26]。影像學(xué)檢查是診斷肝臟血管畸形的主要方法，超聲是首選篩查手段，CT檢查最常用，CT動(dòng)態(tài)增強(qiáng)特征征象為動(dòng)脈期肝內(nèi)彌漫性血管異常(肝臟動(dòng)靜脈瘺、毛細(xì)血管擴(kuò)張和肝動(dòng)脈瘤)。為減少患者出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免肝活檢。目前認(rèn)為肝移植是治療肝臟HHT的金標(biāo)準(zhǔn)[26-27]。

3 肝竇后性NCPH

肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome, HSOS)又稱肝小靜脈閉塞病, 是由于各種原因?qū)е赂窝]、肝小靜脈和小葉間靜脈內(nèi)皮細(xì)胞壞死、脫落形成微血栓，引起肝內(nèi)淤血、肝損傷和肝竇后性門靜脈高壓的一種肝臟血管性疾病[28]。其病因主要為骨髓造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cells transplantation, HSCT)術(shù)前預(yù)處理、惡性腫瘤放化療、攝入含有吡咯生物堿 (PA)的中草藥以及肝移植術(shù)后使用免疫抑制劑等[29]。通常HSCT相關(guān)HSOS常見(jiàn)于國(guó)外，一般發(fā)生在HSCT后的3周內(nèi)[30]；而國(guó)內(nèi)報(bào)道以PA相關(guān)HSOS為主，以菊科的土三七最為常見(jiàn)，占50.0%～88.6%，常在服用含PA植物后1個(gè)月內(nèi)發(fā)病[28]。

HSOS臨床表現(xiàn)各異，可無(wú)癥狀，可表現(xiàn)為門靜脈高壓癥狀，病情嚴(yán)重者可并發(fā)肝肺綜合征、肝腎綜合征、心力衰竭，甚至導(dǎo)致死亡，其最典型的癥狀是腹水、肝臟腫大、肝區(qū)疼痛、體質(zhì)量增加、黃疸[30-31]。HSOS根據(jù)疾病病程可分為急性期、亞急性期和慢性期[28]，按疾病程度可分為輕度(自限性，無(wú)需治療)、中度(積極治療，尚可恢復(fù))、重度(治療100 d后仍無(wú)好轉(zhuǎn)，伴有較高病死率)[31]。

去纖苷是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的唯一治療HSOS藥物，主要用于治療重度HSCT-HSOS，但在我國(guó)尚未上市[30]。目前對(duì)于HSOS治療策略主要是保肝、利尿、補(bǔ)充白蛋白、抗凝、加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持治療，對(duì)于所有疑診PA-HSOS患者均應(yīng)停止服用含PA的植物或藥物。內(nèi)科治療效果不佳者，可行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)和肝移植治療，伴多器官功能衰竭者應(yīng)及時(shí)給予機(jī)械通氣、血液透析、腎臟代替治療[29,32]。

4 肝后性NCPH

布加綜合征(Budd-Chiari syndrome，BCS)又稱肝靜脈流出道梗阻，是指在沒(méi)有心臟或心包疾病的情況下，由于多種原因?qū)е赂涡§o脈到下腔靜脈與右心房交界處任何部位發(fā)生肝靜脈流出道阻塞、血液回流障礙，進(jìn)而引起門靜脈高壓和下腔靜脈高壓的一組臨床綜合征[33-34]。

BCS根據(jù)解剖學(xué)基礎(chǔ)可分為肝靜脈阻塞型、下腔靜脈阻塞型和混合型三大類；根據(jù)病因可將其分為原發(fā)性BCS和繼發(fā)性BCS[33,35]。前者是指靜脈阻塞，主要是肝靜脈、下腔靜脈血栓形成，約75%原發(fā)性BCS患者存在一種或多種潛在血栓高危因素，這些高危因素分為獲得性和遺傳性，獲得性病因主要包括骨髓增生性腫瘤、抗磷脂綜合征、陣發(fā)性血紅蛋白尿等。遺傳性病因主要包括凝血因子V Leiden突變、凝血酶原基因G20210A突變、蛋白C、蛋白S缺乏癥等[36]。繼發(fā)性BCS是指靜脈外阻塞，主要是外源性壓迫(囊腫、膿腫等)或腫瘤侵及所致[35]。

BCS臨床表現(xiàn)從無(wú)癥狀、慢性、亞急性、急性到暴發(fā)性肝衰竭，主要取決于肝靜脈流出道梗阻的程度、發(fā)展速度和靜脈側(cè)支循環(huán)的形成程度，其中無(wú)癥狀型約占15%，亞急性和慢性最常見(jiàn)。BCS臨床特點(diǎn)主要是腹痛、腹水、腹壁靜脈曲張、肝脾腫大[37-38]。影像學(xué)檢查對(duì)早期診斷BCS及判斷梗阻部位具有重要意義，是診斷BCS的主要方法[36]。超聲是首選篩查方法，CT、MRI能進(jìn)一步全面評(píng)估肝內(nèi)外變化以明確BCS分型、側(cè)支循環(huán)等情況。擬采用介入治療時(shí)應(yīng)行血管造影檢查。目前BCS治療主要采用從藥物抗凝治療、血管腔內(nèi)治療(血管成型術(shù)、支架植入術(shù)、局部溶栓)、TIPS到肝移植的階梯式治療流程[39]。

5 小結(jié)與展望

NCPH中發(fā)病率較高的主要是INCPH,其次是EHPVO。門靜脈血栓形成是EHPVO的主要原因，急性EHPVO應(yīng)積極抗凝治療，防止血栓進(jìn)展、蔓延，預(yù)防血栓再形成。對(duì)于INCPH患者抗凝治療存在爭(zhēng)議，門靜脈血栓是該病常見(jiàn)并發(fā)癥，有血栓形成或存在易栓因素的患者應(yīng)抗凝治療[3,8]。INCPH和慢性EHPVO的治療重點(diǎn)是控制門靜脈高壓及相關(guān)并發(fā)癥，一般主要采用肝硬化門靜脈高壓的預(yù)防和治療策略[8]。靜脈曲張破裂出血是門靜脈高壓最常見(jiàn)并發(fā)癥，對(duì)于急性出血者，盡早使用特利加壓素、生長(zhǎng)抑素等血管活性藥物，同時(shí)根據(jù)實(shí)際情況選擇球囊壓迫止血、內(nèi)鏡下硬化劑注射、內(nèi)鏡下血管套扎 。上述治療無(wú)效者，需行外科分流減壓或TIPS ，甚至肝移植。非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾，常用于靜脈曲張破裂出血的一級(jí)預(yù)防[40]。

NCPH涵蓋較廣，病因復(fù)雜，從先天發(fā)育異常、肝臟原發(fā)性血管疾病、藥物或毒物損傷到全身其他系統(tǒng)疾病繼發(fā)影響肝臟，這組疾病具有高度異質(zhì)性，且在臨床相對(duì)罕見(jiàn)。對(duì)于肝損傷較輕，但門靜脈高壓顯著的患者，應(yīng)警惕非肝硬化因素，并通過(guò)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)及病理檢查進(jìn)行鑒別與診斷。NCPH治療的核心是及時(shí)有效的病因治療以及預(yù)防和控制門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥。臨床醫(yī)生應(yīng)提高對(duì)這組疾病的認(rèn)識(shí)，避免漏診、誤診。

作者貢獻(xiàn)聲明：李曉珂負(fù)責(zé)選題，收集分析資料，撰寫(xiě)文章；薛舒文、楊新樂(lè)、王彤參與選題，收集資料；季慧范教授擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章，提供修改意見(jiàn)并最終定稿。