韓靜 王斌全 于文永

突發(fā)性感音神經(jīng)性聾(sudden sensorineural hearing loss, SSNHL)(下簡稱突聾)為耳鼻咽喉頭頸外科的常見急癥，是指72小時內(nèi)突然發(fā)生的、原因不明的感音神經(jīng)性聽力損失，且至少在相鄰的兩個頻率聽力下降≥20 dB[1]。兒童突聾是指年齡在18歲以內(nèi)的兒童突然發(fā)生的、原因不明的感音神經(jīng)性聽力損失[2]，該病有自愈的傾向，斯坦福大學(xué)的學(xué)者Mattox在對88例(年齡最小10歲，最大79歲，平均年齡為46歲)突聾患者進行的前瞻性研究中報道該病的自愈率為65%，大多數(shù)自愈發(fā)生在2周內(nèi)[3]。由于本病病因復(fù)雜，目前仍未對兒童突聾的最佳治療方案達成共識，本文主要結(jié)合近年來國內(nèi)外兒童突聾的研究文獻，綜述兒童突聾的流行病學(xué)、病因及其發(fā)病機制、治療、預(yù)后影響因素，以期對該病的個體化治療提供參考。

1 兒童突聾的流行病學(xué)

SSNHL在成人中較為常見，德國學(xué)者Klemm報道了2004年德累斯頓市突發(fā)性聾的年發(fā)病率為160/10萬[4]。據(jù)Alexander等報道，在2006～2007年期間，美國的SSNHL的發(fā)病率為27/10萬，其中18歲以下兒童的發(fā)病率為11/10萬[5]，14歲以下兒童的發(fā)病率為3.5%，9歲以下兒童的發(fā)病率為1.2%[6]。我國2006年第二次全國殘疾人抽樣調(diào)查顯示，0～14歲兒童聽力殘疾人數(shù)占聽力殘疾人群總數(shù)的1.53%，其中0～6歲占0.49%，7～14歲占1.04%。兒童因為年齡小不能及時準(zhǔn)確表達癥狀且單側(cè)耳聾不易被家長及時發(fā)現(xiàn)，容易延誤就診，錯過治療的最佳時機[7]，從而影響兒童語言及其智力發(fā)育，給家庭和社會造成巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。因此，關(guān)注兒童的聽力健康已刻不容緩。

2 兒童突聾的病因及其發(fā)病機制

兒童突聾的病因尚未明確，只有10%～15%的患者能查到病因[8]，常見的病因主要有病毒感染、微循環(huán)障礙、自身免疫性疾病、耳毒性藥物、遺傳因素、精神心理因素等。

2.1病毒感染 病毒感染是國內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)同的導(dǎo)致兒童突聾的病因，致病機制可能是病毒經(jīng)血液進入大腦，再經(jīng)過內(nèi)淋巴囊或從血管紋到耳蝸，使血管內(nèi)膜發(fā)生水腫，造成血球粘連，形成血栓，使管腔狹窄阻塞，從而影響內(nèi)耳功能[9]。常見的病毒有巨細(xì)胞病毒、腮腺炎病毒、單純皰疹病毒等。

2.1.1巨細(xì)胞病毒感染 巨細(xì)胞病毒感染是年齡非常小的兒童突聾最常見的環(huán)境因素，影響0.2%～2.5%的活產(chǎn)新生兒。巨細(xì)胞病毒感染包括癥狀性感染和無癥狀性感染；癥狀性感染主要導(dǎo)致雙側(cè)聽力喪失，無癥狀性感染主要導(dǎo)致單側(cè)聽力損失[10]。國內(nèi)學(xué)者關(guān)方霞早在1995年就采用PCR和EILSA方法在1例6歲突聾兒童的血清中檢測出了巨細(xì)胞病毒DNA及抗體，經(jīng)常規(guī)治療及抗病毒藥物治療后，結(jié)果轉(zhuǎn)陰[11]。 在Li等[6]的一項回顧性研究中，79例突聾兒童病毒抗體檢測中，有68例抗巨細(xì)胞病毒IgG抗體檢測陽性，據(jù)此推測巨細(xì)胞病毒感染是兒童突聾的主要原因。日本學(xué)者Furutat收集了134例(雙側(cè)46例和單側(cè)88例)突聾患兒保存的干臍帶，在8.7%的雙側(cè)和9.1%的單側(cè)突聾患兒干臍帶中檢測到巨細(xì)胞病毒DNA，在該研究中有三分之一的兒童在出生時通過了新生兒聽力初篩，但在隨后的數(shù)月或數(shù)年內(nèi)發(fā)生了遲發(fā)性的聽力損失[12]。此外，有研究認(rèn)為對于有癥狀的巨細(xì)胞病毒感染兒童應(yīng)用更昔洛韋治療有良好的效果[13]。

2.1.2腮腺炎病毒感染 腮腺炎病毒引起的大部分聽力損失表現(xiàn)為單側(cè)極重度感音神經(jīng)性聾且治療困難[14]。Chen等[15]在5例(5～11歲)突聾患兒的病史調(diào)查中證實其均有腮腺炎病史和腮腺炎病毒檢測陽性，其中4例為單側(cè)耳聾，1例為雙側(cè)耳聾，值得注意的是5例患兒都沒有腮腺炎疫苗接種史。Hashimoto等[16]的研究顯示，在7 502例腮腺炎患兒中約1/1 000合并聽力損失, 絕大多數(shù)表現(xiàn)為單側(cè)極重度聽力損失, 鮮有雙側(cè)聽力損失, 約半數(shù)患兒表現(xiàn)為明顯的眩暈癥狀, 且聽力預(yù)后差。王小亞等[17]回顧性分析了兒童突發(fā)性聽力下降的病因，1/3～2/3的患兒發(fā)病時或發(fā)病前有明確的上呼吸道感染癥狀，然而，隨著腮腺炎疫苗的應(yīng)用，由腮腺炎病毒引起的聽力損失逐漸減少[18]。

2.1.3單純皰疹病毒 單純皰疹病毒感染包括癥狀性感染和無癥狀性感染，無癥狀感染的潛伏期可為數(shù)月或數(shù)年[19]。Noorbakhsh等[20]在16.7%的原發(fā)性感音神經(jīng)性聽力損失兒童的外周血中檢測到了單純皰疹病毒的標(biāo)記物。有研究顯示，兒童突聾主要與單純皰疹病毒1型有關(guān)[21]，聽力損失可累及單耳或雙耳，聽力損失程度從中度到重度，常伴有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[22]。先天性單純皰疹病毒感染的途徑多為母嬰傳播，產(chǎn)婦在妊娠后期感染該病毒或產(chǎn)道內(nèi)有明顯的病變時更容易感染新生兒[19]。 另外，動物研究已證實單純皰疹病毒家族中的雙鏈DNA病毒1型和2型可導(dǎo)致聽力損失和前庭癥狀，在感染該病毒的動物模型中發(fā)現(xiàn)鼓室和前庭纖維化、外毛細(xì)胞丟失、血管紋和耳蝸蓋膜萎縮，并且在耳蝸神經(jīng)纖維(包括傳入神經(jīng)末梢和傳出神經(jīng)末梢)中發(fā)現(xiàn)有病毒衣殼[23]；在Nomura[23]、Esaki[24]、Stokroos[25]等的三項動物研究中均發(fā)現(xiàn)單純皰疹病毒感染后引起的顳骨改變與人類突發(fā)性聾的顳骨改變相似。

2.2微循環(huán)障礙 耳蝸的血液供應(yīng)主要來自迷路動脈，迷路動脈分為前庭動脈、耳蝸固有動脈和前庭耳蝸動脈三個分支且其均為終末支，因此耳蝸微循環(huán)極易發(fā)生血栓形成、血流減少和血管閉塞。Li等[6]對133例突聾患兒的血液進行了檢測，有40例(30.1%)患兒的血小板水平升高，提示凝血功能增強。Schieffer等[26]回顧性研究了2011～2016年期間發(fā)生聽力損失的兒童，分析了兒童缺鐵性貧血和聽力損失發(fā)生率之間的關(guān)系，結(jié)果表明患有缺鐵性貧血的兒童發(fā)生突聾的風(fēng)險增加；可能的原因為缺鐵引起耳蝸內(nèi)的螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞減少，以及通過改變琥珀酸脫氫酶和過氧化物酶活性增加內(nèi)耳細(xì)胞的過氧化損傷；但是，關(guān)于糾正缺鐵性貧血和改善聽力之間的關(guān)系在本研究中尚未得到證實。此外，Bulgurcu等[27]的研究支持慢性炎癥引起微血管損傷，在慢性炎癥過程中中性粒細(xì)胞含量高可引起內(nèi)皮損傷，該研究比較了健康兒童與突聾患兒的中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率，結(jié)果顯示：健康兒童組的中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率低于突聾患兒組，突聾未痊愈的患者中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率高于治療后1個月恢復(fù)的患兒，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3自身免疫性因素 Li等[6]的研究對65例突聾患兒進行了免疫學(xué)檢查，其中有22例IgE抗體升高，6例IgM抗體升高，因此懷疑免疫機制是兒童突聾的病因之一。Greco等[28]認(rèn)為循環(huán)抗體與內(nèi)耳抗原或活化T細(xì)胞交叉反應(yīng)，損害內(nèi)耳。

2.4耳毒性藥物 耳毒性藥物是我國兒童突聾的發(fā)病原因之一，有文獻報道，氨基糖苷類藥物致突聾占藥源性聾的86.5%[29]。其可能的致病機制有以下幾種：①氨基糖苷類藥物能集聚在耳蝸毛細(xì)胞的線粒體部位，刺激氧自由基的產(chǎn)生，一旦超過了耳蝸組織的抗氧化能力時，就會使聽覺系統(tǒng)發(fā)生進行性損害；②藥物對耳蝸毛細(xì)胞的急性損傷會破壞感覺上皮結(jié)構(gòu)的完整性，這將影響毛細(xì)胞損傷后的修復(fù)；③毛細(xì)胞的能量代謝會受到藥物的干擾[30]。Takumida等[31]發(fā)現(xiàn)當(dāng)氨基糖苷類藥物刺激豚鼠螺旋器感覺細(xì)胞時會產(chǎn)生大量的對細(xì)胞有破壞作用的NO和活性氧，這些機制都會使毛細(xì)胞受到損傷，導(dǎo)致突聾。此外常見的耳毒性藥物還有化療藥物、非甾體抗炎藥、抗瘧藥、利尿劑、降壓藥和精神類藥物等。因此，在使用這些藥物時應(yīng)該嚴(yán)格掌握藥物的使用劑量，同時還需仔細(xì)詢問患者的家族史、用藥史和疾病史。

2.5遺傳因素 目前認(rèn)為，突發(fā)性聾可能是由遺傳因素和環(huán)境因素相互作用引起的疾病。遺傳因素在兒童耳聾病因中的比例高達50%～60%[32]。遺傳性耳聾又分為綜合征型聾和非綜合征型聾，而非綜合征型聾是先天性聾的主要表現(xiàn)形式。據(jù)報道炎癥應(yīng)激相關(guān)基因中的TNF-β+252 A一>G基因變異和補體因子H基因中的Y402H基因多態(tài)性與突發(fā)性聾發(fā)病有明顯相關(guān)性[33]；而與血栓形成相關(guān)的血小板基因807TT基因型[34]和與應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)的基因細(xì)胞色素CC純合子與突聾預(yù)后相關(guān)[35]，攜帶5G/5G凝血相關(guān)基因型的突聾患者具有較好的聽力恢復(fù)趨勢[36]；此外，還有血管張力調(diào)節(jié)相關(guān)基因中的內(nèi)皮素-1可能與突發(fā)性聾存在相關(guān)性[33]；目前已經(jīng)鑒定出與耳聾相關(guān)的基因100多個，其中GJB2、SLC26A4及線粒體DNA12SrRNA基因突變是導(dǎo)致遺傳性聾發(fā)生的最常見致病基因[37]。

2.5.1GJB2基因 GJB2 基因是導(dǎo)致先天性遺傳性聾最常見的耳聾基因，該基因的突變主要導(dǎo)致隱性遺傳的DFNB1耳聾，其主要的發(fā)病機制為GJB2 基因突變使主要負(fù)責(zé)細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的縫隙連接蛋白Connexin 26表達異常[38]。我國最常見的GJB2基因突變位點主要有235delC、299_300delAT、176_191del16等[39]；與GJB2基因突變相關(guān)的患兒發(fā)病年齡主要集中在嬰幼兒期，以極重度聽力損失為主[40]。

2.5.2SLC26A4基因 在我國，SLC26A4是導(dǎo)致大前庭水管綜合征的致病基因。我國大前庭水管綜合征占兒童期耳聾發(fā)病的20%～28%[38]。Wu等[41]的一項病例對照研究將磁共振成像應(yīng)用于一組突聾兒童，其中有兩例被診斷為前庭水管擴大。本病導(dǎo)致耳聾的機制是由于內(nèi)淋巴液經(jīng)擴大的前庭水管從內(nèi)淋巴囊倒流于耳蝸或前庭，從而損傷毛細(xì)胞。大前庭水管綜合征的主要臨床表現(xiàn)為雙側(cè)感音神經(jīng)性聾，聽力損失以進行性、波動性為特點。常因墮床、玩?；蝮w育活動中的輕度碰撞或感冒造成突然的聽力下降[42]。

2.5.3線粒體基因( mtDNA) 線粒體遺傳屬母系遺傳，線粒體DNA突變主要與氨基糖苷類藥物性聾有關(guān)。導(dǎo)致耳聾的主要基因是線粒體DNA 12SrRNA ，該基因與氨基糖苷類藥物性聾相關(guān)的分子基礎(chǔ)是A1555G突變，臨床上可導(dǎo)致“一針致聾”現(xiàn)象的發(fā)生[43]。

2.6精神心理因素 精神性聾是指無器質(zhì)性疾患的假性聽覺障礙，又稱非器質(zhì)性聾，在兒童中表現(xiàn)為偽聾。據(jù)文獻報道[44]，偽聾占兒童突聾病因的1%～3%，通常發(fā)生在8～9歲和12歲這兩個年齡段，且女童多于男童。偽聾的患兒大部分與家庭、社會、心理因素有關(guān)，對此類患兒應(yīng)該進行仔細(xì)的鑒別診斷，以免造成誤診和過度醫(yī)療。

2.7其他病因 Grundfast等描述了5例伴外淋巴瘺的患兒為SSNHL的病因[45]；一例外淋巴瘺患兒接受了一次探索性鼓膜造口術(shù)填塞瘺管，術(shù)后患兒聽力由重度改善為中度至重度混合性聾[46]。

3 兒童突聾的干預(yù)手段

3.1藥物綜合治療 糖皮質(zhì)激素是目前治療兒童突聾的首選藥物，同時加用改善微循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)的的藥物，對于初始治療后療效不佳者，在患兒配合的情況下可加用鼓室內(nèi)或耳后注射糖皮質(zhì)激素作為搶救治療。另外，自第一次歐洲高壓醫(yī)學(xué)共識會議以來高壓氧治療一直被推薦為歐洲突聾患者的一種可選治療方法。在我國，高壓氧治療雖然沒有作為一種標(biāo)準(zhǔn)治療手段，但在兒童突聾中，高壓氧治療作為輔助治療手段與常規(guī)治療方法相結(jié)合，仍是一種常用的輔助治療[27]。肖玲等[47]回顧了2年內(nèi)72例(87耳)2～16歲突聾兒童采用糖皮質(zhì)激素+改善微循環(huán)+營養(yǎng)神經(jīng)+高壓氧治療效果，同時對有感染指征的患兒給予抗炎、抗病毒藥物治療，2周后總有效率為56.32%。值得指出的是，美國突發(fā)性聾臨床實踐指南中不提倡常規(guī)開具溶栓劑、血管擴張劑、血管活性物質(zhì)和抗病毒藥物[48]。

3.2分型治療 除了綜合治療外，錢怡[49]、李鳳嬌[50]等根據(jù)患兒不同的聽閾曲線采取分型治療，不同的聽閾曲線發(fā)病機制不同，低中頻下降型的發(fā)病機制可能為膜迷路積水，受損部位主要在蝸頂，治療主要采用激素+改善微循環(huán)藥物；中高頻下降型的病變部位以蝸底為主，發(fā)病機制可能為毛細(xì)胞損傷、離子通道障礙，使用激素、改善微循環(huán)藥用的基礎(chǔ)上加用利多卡因治療；平坦型的損傷部位既有蝸頂又有蝸底，可能與血管痙攣有關(guān)；全聾型的發(fā)病機制可能為耳蝸總動脈血栓形成或血管栓塞，從而造成毛細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷。平坦型和全聾型則采用激素+改善微循環(huán)+降低纖維蛋白原的藥物治療。

3.3糖皮質(zhì)激素治療 國外對于兒童突聾患者的治療多首選口服或靜脈使用糖皮質(zhì)激素；鼓室內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素有時被用作單獨的初始治療，也有與全身使用激素聯(lián)合應(yīng)用，或?qū)⑵渥鳛槿響?yīng)用激素失敗后的搶救性治療[27，46，51，52]。

3.4其他治療 Kim 等[53]報道了一例15歲患者在發(fā)病后93天，進行七次鼓室內(nèi)類固醇治療無效后接受針刺+艾灸治療后，純音聽閾、語音識別閾和單詞識別得分均有改善。

綜上所述，雖然國內(nèi)外都將糖皮質(zhì)激素作為治療突聾的首選方法，但是文獻中關(guān)于兒童使用激素的類型、給藥方式、初始劑量、最大使用劑量、開始減量的時間及持續(xù)使用時間的報道各不相同；對于療效的判定雖然都以純音測聽為準(zhǔn)，但是關(guān)于完全恢復(fù)、顯著或輕微恢復(fù)的定義不統(tǒng)一，從起病到最后一次純音測聽的間隔時間不等，因此，無法判定兒童治療的最佳方式[54]；另外，傳統(tǒng)的中醫(yī)學(xué)博大精深，希望今后在中西醫(yī)結(jié)合治療突聾方面有新進展。

3.5人工耳蝸及助聽器雙模式干預(yù) 對于治療無效的患兒通常采用人工耳蝸及助聽器雙模式干預(yù)，相比于單側(cè)配戴助聽設(shè)備者，雙模式配戴助聽設(shè)備可以充分利用對側(cè)耳的殘余聽力，避免對側(cè)未干預(yù)耳的聽覺剝奪，提高佩戴者的學(xué)習(xí)能力以及社會融入度；但是其干預(yù)效果受到了經(jīng)濟因素、家庭對康復(fù)訓(xùn)練的重視程度、父母的參與程度以及家庭中語言的輸入程度的影響[55]。

4 兒童突聾的預(yù)后影響因素

4.1影響預(yù)后的積極因素 學(xué)者們認(rèn)為：①在類固醇可能發(fā)揮作用的關(guān)鍵窗口期治療是兒童突聾預(yù)后的積極因素，但對于從起病到開始治療的最佳時間，不同的學(xué)者有不同的觀點。肖玲等[47]認(rèn)為開始治療的時間小于15天的患兒有較好的恢復(fù)率；Kizilay等[18]認(rèn)為30天后再開始治療無效。②初始聽力損失程度較輕的患兒預(yù)后較好，但是專家們形成的國際共識建議：限制納入標(biāo)準(zhǔn)，減少初始偏倚，考慮到突聾患者的高自愈率，研究對象應(yīng)該選擇中度或至少有中度聽力損失的患者來研究類固醇的作用[54]。此外，肖玲等[47]、Li等[6]認(rèn)為低頻下降型聽閾曲線與積極的預(yù)后有關(guān)，Li等[6]認(rèn)為可識別的聽性腦干反應(yīng)波形和畸變產(chǎn)物聲發(fā)射是聽力恢復(fù)的積極預(yù)后因素，但是由于樣本量比較小，對于聽閾曲線、聽性腦干反應(yīng)和畸變產(chǎn)物聲發(fā)射等預(yù)后影響因素還需進一步的研究。

4.2影響預(yù)后的消極因素 發(fā)病初始為重度聽力損失是不良預(yù)后因素已經(jīng)得到了學(xué)者們的一致認(rèn)同[6，7，18，52]。

4.3影響預(yù)后的耳側(cè)別相關(guān)差異 Chen等[55]的研究首次比較了單側(cè)和雙側(cè)突聾患兒的預(yù)后及影響預(yù)后的因素，結(jié)果顯示，單側(cè)的預(yù)后好于雙側(cè)，單側(cè)發(fā)病預(yù)后較好的與聽力損失較輕和早期治療有關(guān)；雙側(cè)發(fā)病預(yù)后較好的與年齡較大有關(guān)。

4.4存在爭議的預(yù)后影響因素 耳鳴和突聾的關(guān)聯(lián)性為66%～93%[56，57]，二者的關(guān)系在動物實驗中也得到了證實[58，59]。耳鳴是否與兒童突聾相關(guān)存在一定的爭議，Ha等[51]、Li等[6]、Kim等[52]認(rèn)為伴發(fā)耳鳴的患者預(yù)后好，也有的學(xué)者認(rèn)為耳鳴與預(yù)后無關(guān)[50，60]，還有的學(xué)者認(rèn)為，耳鳴是影響預(yù)后的負(fù)性因素[61]。

關(guān)于眩暈是否影響突聾患者的預(yù)后也存在一定的爭議，由于前庭與耳蝸的位置相鄰，耳蝸與后半規(guī)管由同一動脈供血，當(dāng)該區(qū)域血供不良時，易出現(xiàn)突發(fā)聽力下降伴眩暈，因此，內(nèi)耳的損傷可能累及到前庭。Kim等[52]、侯志強等[7]、Chung等[62]認(rèn)為伴隨眩暈的突聾患兒預(yù)后不良，而Jecmenica等[60]、李鳳嬌等[50]則認(rèn)為眩暈與預(yù)后無關(guān)。

4.5其他 Ha等[51]對42例ISSNHL患者進行了回顧性研究，并與39例健康對照者進行了全血細(xì)胞計數(shù)檢測結(jié)果的比較，結(jié)果顯示中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)越接近正常值，聽力恢復(fù)的可能性越大。Li等[6]回顧性研究了2008年7月至2015年8月期間診斷為突聾的136例2～18歲患兒(151耳)，有77例檢測了同型半胱氨酸水平，其中17例(22.1%)升高；同型半胱氨酸可以直接或間接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進血管平滑肌細(xì)胞增殖，影響低密度脂蛋白的氧化，強化血小板的功能并且能促進血栓形成；因此，它可能是兒童突聾的一個危險因素；另外該研究測試了96例患者血漿纖維蛋白原水平，其中26例(27.1%)升高，血漿纖維蛋白原也可能是兒童突聾的重要血清學(xué)指標(biāo)。這些發(fā)現(xiàn)為兒童突聾的診斷和治療提供了重要的臨床指標(biāo)。

5 展望

近年來有關(guān)兒童突發(fā)性聾的研究較少，尚無多中心、前瞻性、大樣本的隨機對照實驗研究，對于該病的治療還缺乏循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，有待于進一步研究。對健康兒童，建議每年至少進行一次常規(guī)血液學(xué)和聽力學(xué)檢查，以做到對聽力損失的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療；另外，近年來隨著對干細(xì)胞研究的不斷深入，干細(xì)胞內(nèi)耳移植在一些動物模型上已取得可靠依據(jù)，希望在不久的將來干細(xì)胞移植技術(shù)能為突聾患兒帶來福音[63]。