應(yīng)豪 孔晗鑫 鄭水紅

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是神經(jīng)系統(tǒng)最常見的慢性退行性疾病之一，近年來PD 的非運(yùn)動(dòng)癥狀越來越受到關(guān)注，疲勞作為PD 最常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，其影響患者的日常生活，導(dǎo)致殘疾和降低生活質(zhì)量。疲勞可發(fā)生在PD 的任何階段，呈持續(xù)性進(jìn)展，不斷惡化。PD 和疲勞的關(guān)系是近年來研究的熱點(diǎn)，本文對(duì)PD 疲勞的發(fā)病率、定義、機(jī)制、診斷、治療等方面綜述如下。

1 發(fā)病率及定義

PD 疲勞患病率約50%［1］。PD 疲勞是起源于PD 病理但排除其他潛在的次要原因，包括未治療的抑郁、慢性疼痛、睡眠障礙、藥物（如受體阻滯劑）、直立性低血壓和代謝性疾?。ㄈ缲氀⒓谞钕俟δ軠p退等）的臨床綜合征［2］。

2 疲勞評(píng)估

疲勞通常使用量表評(píng)估，因未確定生物學(xué)標(biāo)記物［3］。評(píng)價(jià)疲勞量表較多，包括疲勞嚴(yán)重程度量表（fatigue severity scale，F(xiàn)SS），多維疲勞量表（multidimensional fatigue inventory，MFI），帕金森疲勞量表（parkinson fatigue scale，PFS） 等。2010 年， 運(yùn) 動(dòng) 障 礙 協(xié) 會(huì)（Movement Disorders Society，MDS）發(fā)表一篇主觀疲勞評(píng)定和使用的綜述［4］。其中FSS 是最常用的評(píng)估疲勞的量表［5］，也是唯一一個(gè)被MDS 工作組評(píng)為“推薦”評(píng)級(jí)的量表，用于篩查和評(píng)估疲勞的嚴(yán)重程度［2］。MFI 為篩查的“建議”評(píng)級(jí)和嚴(yán)重程度的“建議”評(píng)級(jí)，其評(píng)估疲勞的五個(gè)維度（體力疲勞、腦力疲勞、活動(dòng)減少、動(dòng)力減少、綜合疲勞）可能比FSS 對(duì)于有干預(yù)的變化更加敏感［6］。PFS 為篩查的“推薦”評(píng)級(jí)和嚴(yán)重程度的“建議”評(píng)級(jí)，是唯一專門評(píng)估PD 疲勞，但效果不比其他量表更有用［3］。

3 PD疲勞的機(jī)制

雖然有肌肉疲勞的信息，但關(guān)于PD 中樞疲勞的病理生理機(jī)制尚不清楚［7］。目前研究證據(jù)表明疲勞是與PD 內(nèi)在病理機(jī)制相關(guān)的一種主要臨床癥狀，與睡眠障礙、情緒障礙及藥物相關(guān)是獨(dú)立的［8］。可能發(fā)病機(jī)制如下。

3.1 炎癥細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的激活［9-10］炎癥標(biāo)志物可作為疲勞潛在的生物標(biāo)志物。Herlofson 等［11］研究結(jié)果顯示，血清炎癥分子IL1-Ra 和VCAM-1 水平升高與新診斷的藥物性PD 患者疲勞水平升高有關(guān)。Pereira 等［12］對(duì)PD 患者進(jìn)行疲勞測(cè)定，與未合并疲勞的PD 患者相比，合并疲勞的PD 患者臨床預(yù)后較差，且其IL-6 血清水平升高，提示IL-6 可能參與PD 疲勞的病理生理過程。血清IL1-Ra、VCAM-1、IL-6 促進(jìn)谷氨酸的調(diào)節(jié)失衡，進(jìn)而影響神經(jīng)活動(dòng)和破壞神經(jīng)的可塑性，并影響介導(dǎo)PD 患者痛苦和動(dòng)機(jī)的神經(jīng)元回路［13-15］。在Huang 等［16］對(duì)125 例早期PD 患者的研究結(jié)果顯示，較高的血尿酸水平與較低的疲勞顯著相關(guān)。

3.2 可能與基底節(jié)、杏仁核、丘腦和額葉皮質(zhì)相連的下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)等內(nèi)分泌系統(tǒng)功能障礙相關(guān)［17］雖然目前尚無PD 疲勞的神經(jīng)病理學(xué)研究支持該模型，但既往神經(jīng)影像學(xué)研究表明PD 累計(jì)多個(gè)大腦區(qū)域。Tessitore 等［18］研究結(jié)果顯示，應(yīng)激性疲勞與感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)連通性降低有關(guān)，與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的額后扣帶皮質(zhì)連通性增加有關(guān)。Zhang 等［19］應(yīng)用功能磁共振和Zhang 等［20］應(yīng)用SPECT 對(duì)合并疲勞的PD 患者進(jìn)行研究，得出神經(jīng)疲勞機(jī)制與額葉、顳葉、頂葉表示情緒、動(dòng)機(jī)和認(rèn)知的腦功能區(qū)相關(guān)。另外Pavese 等［21］應(yīng)用PET、多巴胺能和5-羥色胺能標(biāo)記物對(duì)合并與未合并疲勞的兩組PD 患者研究中得出PD 疲勞與基底節(jié)區(qū)和邊緣結(jié)構(gòu)的血清素功能降低有關(guān)。血清素的減少破壞基底節(jié)區(qū)和相關(guān)區(qū)域神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)的平衡，改變邊緣區(qū)域情感和運(yùn)動(dòng)信息的整合，從而導(dǎo)致疲勞［22］。

4 診斷

2016 年Kluger［2］等提出PD 疲勞的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其建議患者必須報(bào)告明顯降低的精力水平或增加的感覺努力，這是不成比例的嘗試活動(dòng)或一般活動(dòng)水平。癥狀必須出現(xiàn)在前1個(gè)月每天或是幾乎每天的大部分時(shí)間內(nèi)。此外，患者必須具備A 組≥4 項(xiàng)癥狀，并符合B、C 和D 組的標(biāo)準(zhǔn)。A 組：癥狀：（1）癥狀可能由日常生活活動(dòng)引起。（2）癥狀出現(xiàn)時(shí)很少或沒有努力。（3）癥狀限制患者活動(dòng)的類型、強(qiáng)度或持續(xù)時(shí)間。（4）休息不能有效地緩解癥狀，或可能需要長時(shí)間的休息。（5）癥狀可能是由需要持續(xù)關(guān)注的認(rèn)知任務(wù)或情境引起的，包括社會(huì)交往。（6）患者避免劇烈活動(dòng)，以免癥狀惡化。（7）輕度至中度運(yùn)動(dòng)可導(dǎo)致癥狀惡化持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)天。（8）無論進(jìn)行何種活動(dòng)，癥狀均具有可預(yù)測(cè)的日變化模式。（9）癥狀無法預(yù)測(cè)，可能會(huì)突然發(fā)作。B 組：由于疲勞，患者臨床表現(xiàn)出明顯的社會(huì)、職業(yè)或其他重要功能領(lǐng)域的痛苦或損害。C 組：病史和體格檢查表明疲勞是帕金森病的后果。D 組：這些癥狀主要不是由并存的精神疾病（如抑郁癥）、睡眠障礙（如阻塞性睡眠呼吸暫停）或醫(yī)療條件（如貧血、充血性心力衰竭）造成的。

5 治療

5.1 藥物治療 不同藥物對(duì)PD 疲勞的影響尚未得到廣泛的研究。Schifitto 等［23］對(duì)361 例PD 患者分成兩組，分別給予安慰劑和左旋多巴藥物，為期40 周后進(jìn)行2 周的藥物洗脫，結(jié)果顯示安慰劑組2 周洗脫結(jié)束后疲勞評(píng)分高于左旋多巴治療組，表明接受左旋多巴治療的患者，疲勞進(jìn)展較少。多巴胺受體激動(dòng)劑對(duì)疲勞的影響不明確，Pogarell 等［24］研究顯示，接受普拉克索治療的PD 患者，其疲勞發(fā)生率增加，因此，疲勞可能是這類藥物的副作用。而在另一項(xiàng)為期1 年的縱向隨訪研究中，發(fā)現(xiàn)接受多巴胺受體激動(dòng)劑的PD 患者疲勞程度的改善優(yōu)于接受左旋多巴治療的PD 患者［25］。Lim 等［26］研究顯示，服用雷沙吉蘭1mg/d，為期12 周，可改善PD患者疲勞。Stocchi 等［27］將PD 患者分成3 組，分別予安慰劑、雷沙吉蘭1mg/d 和雷沙吉蘭2mg/d 治療，治療9 個(gè)月后結(jié)果顯示，雷沙吉蘭可減緩疲勞進(jìn)展。Tyne 等［28］用莫達(dá)非尼對(duì)比安慰劑治療PD 患者，發(fā)現(xiàn)患者疲勞無明顯效果。也有其他研究［29］表明哌醋甲酯對(duì)比安慰劑可減輕患者疲勞。另外一個(gè)小樣本的研究顯示抗抑郁藥多塞平可減輕患者疲勞［30］。

5.2 非藥物治療 Kluger 等［31］研究表明針灸可以改善患者疲勞，但可能是通過安慰劑或非特異性效應(yīng)緩解疲勞。目前深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS）對(duì)PD 患者疲勞的影響尚不明確。Chou 等［32］研究中，接受丘腦底核DBS 治療的PD 患者疲勞無明顯變化，但觀察到個(gè)體疲勞損害程度的變化，可能與丘腦底核DBS 對(duì)運(yùn)動(dòng)功能核情緒的影響有關(guān)。而在另一項(xiàng)研究［33］中得出疲勞是DBS 手術(shù)后常見的癥狀。

6 展望

疲勞是PD 常見的癥狀，其與藥物作用無關(guān)，在疾病過程中出現(xiàn)并長期存在，對(duì)患者生活質(zhì)量和殘疾有重要意義。PD 疲勞的病理生理機(jī)制尚不明確，迄今為止，無足夠證據(jù)支持使用任何藥物或非藥物干預(yù)管理PD 患者的疲勞。在未來研究可進(jìn)一步探索PD 疲勞的臨床表現(xiàn)及與疲勞相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物指標(biāo)，提高對(duì)該疾病的理解，并開發(fā)更有效的干預(yù)措施。