鮑薇薇 李世英

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院 河北唐山 063000

由于世界人口的老齡化和缺乏有效的治療方法，腦小血管病(CSVD)的發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢(shì)。目前的影像技術(shù)雖然不能詳細(xì)充分地觀察腦小血管的變化，但核磁共振技術(shù)(MRI)可以追蹤腦小血管病變對(duì)大腦結(jié)構(gòu)的影響。CSVD頭顱MRI最常見的影像學(xué)表現(xiàn)包括腔隙性腦梗死(LI)、腦白質(zhì)高信號(hào)(WMLs)、血管周圍間隙擴(kuò)大(EPVS)和腦微出血(CMBs)等。本文對(duì)CSVD流行病學(xué)特征、危險(xiǎn)因素、病理生理、臨床表現(xiàn)及與認(rèn)知障礙的關(guān)系作如下綜述。

1 CSVD概述

CSVD是通過影響腦小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、微靜脈、毛細(xì)血管及小靜脈結(jié)構(gòu)，并造成腦功能改變所引起的一組臨床疾病[1]。有關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，CSVD約占全球缺血性卒中的 20%～30%，是老年人神經(jīng)功能喪失和認(rèn)知能力下降的主要原因，有約45%的癡呆由CSVD所致[2]。

目前認(rèn)為，CSVD最常見的病因是小動(dòng)脈硬化，小動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度隨年齡的增長(zhǎng)而增加，并且因高血壓病和糖尿病而加重。高血壓病和年齡增長(zhǎng)是CSVD最重要的危險(xiǎn)因素[3]，其他潛在的危險(xiǎn)因素包括吸煙、酗酒、炎癥、血脂異常、運(yùn)動(dòng)量減少、高同型半胱氨酸血癥、血管炎及遺傳性疾病等。CSVD研究領(lǐng)域的重要進(jìn)展之一是發(fā)現(xiàn)由NOTCH3受體的高度定型突變引起的腦常染色體顯性遺傳動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死和白質(zhì)腦病(CADASIL)是CSVD的最常見遺傳原因。

2 CSVD 病理改變及影像學(xué)表現(xiàn)

有研究認(rèn)為CSVD的病理改變包括小血管內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)功能障礙、血腦屏障破壞、血管周圍組織氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)等[4-5]。這些病理變化導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞增生凋亡、彌漫性軸索損傷、脫髓鞘和少突膠質(zhì)細(xì)胞缺失等，出現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)的缺血及出血性病變，由此引起一系列臨床和神經(jīng)影像學(xué)的改變。

2.1LI 由起源于Wills環(huán)和近端分支形成的穿通動(dòng)脈閉塞引起，也稱為小的皮質(zhì)下梗死。病理學(xué)改變?yōu)榫奘杉?xì)胞吞噬含鐵血黃素形成皮質(zhì)下充滿液體的不規(guī)則腔隙(如圓形、卵圓形、管形)，伴周圍膠質(zhì)增生、動(dòng)脈硬化及血管纖維蛋白樣壞死等。MRI下LI的T2加權(quán)像(T2WI)大部分是高信號(hào)區(qū)域，直徑為3～15mm，主要分布皮層下白質(zhì)和大腦及腦干的深層灰質(zhì)；在MRI下T1加權(quán)像(T1WI)為低信號(hào)且與腦脊液信號(hào)接近，在FLAIR序列上為邊緣高信號(hào)影。

2.2WMLs 腦小血管不完全閉塞會(huì)導(dǎo)致WMLs，形成腦室周圍或皮質(zhì)下腦白質(zhì)的輕微脫色或軟化的缺血樣改變，病灶呈點(diǎn)狀或斑片狀。WMLs病理改變包括不同程度的神經(jīng)膠質(zhì)增生、髓鞘受損、血腦屏障泄漏或慢性彌漫性低灌注等。MRI下WMLs的T2加權(quán)像和FLAIR序列成像上為位于腦白質(zhì)的對(duì)稱性高信號(hào)，也可分布在皮質(zhì)下灰質(zhì)結(jié)構(gòu)或側(cè)腦室旁(如基底節(jié))，在T1加權(quán)像其信號(hào)稍低于腦脊液。

2.3CMBs CMBs是局灶性鐵血黃素沉積的小區(qū)域，表明先前從受損小血管中滲出的血液，也表明血腦屏障破壞和內(nèi)皮功能紊亂是CMBs的重要發(fā)病機(jī)制。腦葉的CMBs主要與腦淀粉樣血管病變(CAA )有關(guān)，常見于顳葉后部和枕葉。幕下、基底節(jié)、丘腦的CMBs主要與高血壓所致的微血管病變相關(guān)。磁敏感加權(quán)成像(SWI)是評(píng)估CMBs的首選方法，比T2加權(quán)序列更敏感，在SWI表現(xiàn)為2～5mm微小圓形的低信號(hào)灶或信號(hào)缺失[6]。

2.4EPVS 病理學(xué)上認(rèn)為腦脊液循環(huán)障礙或星型膠質(zhì)細(xì)胞水通道失調(diào)可能引起血管周圍水腫和有毒血漿成分滲出，隨著更多的物質(zhì)通過血管滲透到血管周圍間隙，引起組織液增多及引流障礙，形成EPVS[7]。EPVS的臨床表現(xiàn)不典型，與年齡明顯相關(guān)，提示可能與腦老化有關(guān)；常與LI、WMLs并存，需通過MRI診斷。EPVS在MRI 通常與穿通血管流向相同，為直徑<3mm的線性、圓形或卵圓形病灶，主要位于基底節(jié)區(qū)，T1 、T2和FLAIR序列與腦脊液信號(hào)一致。

3 CSVD臨床表現(xiàn)

CSVD被認(rèn)為是一種緩慢進(jìn)展的疾病，除了表現(xiàn)為神經(jīng)功能缺損癥狀(腔隙綜合征)外，還包括進(jìn)行性認(rèn)知衰退、癡呆、精神障礙、步態(tài)異常、尿失禁(括約肌障礙)及日常生活能力下降等非典型癥狀，目前對(duì)于非典型癥狀的認(rèn)識(shí)還不夠充分。

3.1腔隙綜合征 近期皮質(zhì)下小梗死可能出現(xiàn)的局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀，稱為腔隙綜合征，主要表現(xiàn)為純運(yùn)動(dòng)性輕偏癱、純感覺性卒中、感覺運(yùn)動(dòng)性卒中、共濟(jì)失調(diào)性輕偏癱及發(fā)音困難——手笨拙綜合征[8]。

3.2認(rèn)知障礙及情感障礙 從早期的神經(jīng)病理學(xué)研究開始，CSVD一直是與血管性認(rèn)知障礙(VCI)聯(lián)系最緊密的血管病變。VCI包括輕度認(rèn)知障礙(MCI)到血管性癡呆(VaD)的不同狀態(tài)。在臨床實(shí)踐中，認(rèn)知評(píng)估包括以下5個(gè)核心領(lǐng)域：執(zhí)行功能、注意力、記憶力、語(yǔ)言和視覺空間功能[9]。LI與WMLs均與情感障礙有關(guān)，以抑郁、焦慮、認(rèn)知減退為主要表現(xiàn)[10]。

3.3步態(tài)異常 較少有人認(rèn)識(shí)到CSVD還與步態(tài)異常和較差的功能結(jié)局有關(guān)，一些研究表明WMLs和CMBs都與步態(tài)障礙相關(guān)。WMLs是步態(tài)功能障礙的最重要預(yù)測(cè)因子，當(dāng)皮層-皮層、皮層與脊髓間的聯(lián)絡(luò)纖維被破壞時(shí)可引起步態(tài)異常，主要表現(xiàn)為類似于胼胝體前部及額葉LI引起的步態(tài)障礙，其特征在于步速較慢、基礎(chǔ)較寬且步幅較短[11]。CSVD中出現(xiàn)的典型步態(tài)功能障礙應(yīng)與血管性帕金森病步態(tài)相區(qū)別。

3.4排尿障礙 排尿障礙是CSVD中較常見卻又易被忽略的臨床表現(xiàn)，主要包括夜尿增多、急性尿失禁和尿急等，其發(fā)病機(jī)制可能是參加排尿調(diào)節(jié)的島葉、扣帶回、前額葉皮質(zhì)等受損。研究發(fā)現(xiàn)WMLs 患者可能在出現(xiàn)其他神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀認(rèn)知障礙前先出現(xiàn)排尿障礙，WMLs 患者尿失禁的發(fā)生率也較無WMLs 者高，推測(cè)與白質(zhì)通路受損有關(guān)[12]。

4 CSVD與認(rèn)知障礙

來自觀察性研究的證據(jù)表明CSVD的發(fā)生與認(rèn)知障礙、卒中后抑郁及生活健康質(zhì)量下降相關(guān)。CSVD不僅可導(dǎo)致各種神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損癥狀，而且還會(huì)引起視空間/執(zhí)行能力下降、注意力反應(yīng)速度減慢、延遲回憶下降，甚至進(jìn)展為癡呆。CSVD通過損害腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中的白質(zhì)束、前額葉-皮質(zhì)下電路傳導(dǎo)束和膽堿能神經(jīng)纖維束傳導(dǎo)等，與神經(jīng)退行性病變共同引起認(rèn)知障礙。

4.1LI與認(rèn)知障礙 LI 是CSVD的重要亞型，作為CSVD的預(yù)警信號(hào)已得到了廣泛認(rèn)可。LI使隨后的梗死和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加一倍以上。LI主要發(fā)生在皮質(zhì)下和腦白質(zhì)，一般是否出現(xiàn)臨床癥狀、體征與病灶大小無關(guān)，取決于梗死灶的部位和數(shù)量。而不同部位的梗死所致認(rèn)知功能領(lǐng)域的損害也不同，如基底節(jié)、額葉的LI與視空間/執(zhí)行功能、定向力、抽象力、語(yǔ)言功能下降相關(guān)[13]，顳葉、基底節(jié)的LI與延遲回憶能力受損相關(guān)等。隨著LI病灶數(shù)目的增加，認(rèn)知功能進(jìn)一步下降。LI致認(rèn)知障礙機(jī)制可能是因?yàn)閾p害了基底節(jié)-前額葉的皮質(zhì)環(huán)路，使患者不能將指示概念轉(zhuǎn)變成特定的行為。

4.2WMLs與認(rèn)知障礙 WMLs通常被認(rèn)為是皮質(zhì)下VCI的最主要病因，尤其與整體認(rèn)知功能中執(zhí)行功能和信息處理速度的快速下降有關(guān)。越來越多的證據(jù)表明，WMLs多分布在半卵圓中心和基底節(jié)區(qū)，通過引起髓鞘改變破壞皮質(zhì)下-皮質(zhì)區(qū)域的聯(lián)系纖維，主要導(dǎo)致信息處理傳導(dǎo)速度減慢。例如，前額-皮質(zhì)下之間的白質(zhì)破壞會(huì)影響執(zhí)行功能、自我控制及精神情感的調(diào)節(jié)。無論在健康的老年人群還是癡呆人群中，WMLs的病灶分布都與相應(yīng)的認(rèn)知行為領(lǐng)域之間關(guān)聯(lián)緊密[14]。WMLs的嚴(yán)重程度與年齡也有密切聯(lián)系[15]。通過對(duì)不同部位病灶的WMLs研究發(fā)現(xiàn)，與皮質(zhì)下WMLs相比，腦室周圍WMLs或額葉WMLs與認(rèn)知障礙有更強(qiáng)的相關(guān)性，更容易影響執(zhí)行功能；而顳葉WMLs與記憶衰退相關(guān)[16]。WMLs的出現(xiàn)可能會(huì)增加人群認(rèn)知功能下降或發(fā)展為MCI的風(fēng)險(xiǎn)，WMLs致MCI是一個(gè)長(zhǎng)期累積的進(jìn)程，孤立的WMLs與嚴(yán)重的殘疾無關(guān)，早期WMLs與處理速度減慢和大腦連接網(wǎng)絡(luò)效率降低關(guān)聯(lián)。后期明顯的WMLs合并其他病變會(huì)引起嚴(yán)重的殘疾或癡呆癥。

4.3CMBs與認(rèn)知障礙 多項(xiàng)研究表明，CMBs在認(rèn)知障礙者中更常見，并且可能預(yù)示著認(rèn)知能力下降[17]。病灶數(shù)量、位置、大小和共存的病理都可能會(huì)增加認(rèn)知障礙。隨著CMBs數(shù)目的增加，認(rèn)知障礙的程度加重。不同部位CMBs對(duì)認(rèn)知損害有差異，腦葉CMBs致認(rèn)知障礙主要表現(xiàn)在定向力障礙、視空間/執(zhí)行功能下降、語(yǔ)言障礙、信息處理能力下降；深部/幕下CMBs主要表現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)速度下降[18]。CMBs導(dǎo)致認(rèn)知障礙的機(jī)制尚無定論，有學(xué)者認(rèn)為可能與CMBs直接損傷皮質(zhì)-皮質(zhì)下、深部腦組織通路及白質(zhì)傳導(dǎo)纖維的完整性有關(guān)[19]。

4.4EPVS與認(rèn)知障礙 有研究發(fā)現(xiàn)EPVS破壞基底節(jié)、半卵圓中心等部位邊緣內(nèi)外側(cè)環(huán)路傳導(dǎo)束，可引起認(rèn)知功能下降。EPVS可分為半卵圓中心EPVS(CSO-EPVS)和基底節(jié)EPVS(BG-EPVS)。特別值得注意的是，EPVS尤其是BG-EPVS與WMLs遺傳易感性存在相關(guān)性，但EPVS與WMLs的發(fā)病機(jī)制之間是否存在重疊需要進(jìn)一步研究。EPVS對(duì)于腦間質(zhì)液的引流和廢物清除至關(guān)重要，它們是炎癥和淀粉樣蛋白積聚的部位，有研究發(fā)現(xiàn)CSO-EPVS與皮質(zhì)血管下淀粉樣蛋白β沉積有關(guān)，且與CAA嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可能是淀粉樣蛋白沉積阻礙了組織間液交換[20]。而Hansen等[21]研究顯示，BG-EPVS與皮質(zhì)下認(rèn)知障礙相關(guān)。EPVS致認(rèn)知障礙方面還包括視空間判斷能力障礙和詞匯記憶能力障礙等。

5 展望

目前我國(guó)CSVD很常見，不僅導(dǎo)致患者神經(jīng)功能缺損癥狀，而且明顯影響其認(rèn)知、情感和日常生活能力。CSVD的認(rèn)知障礙可隨疾病進(jìn)展而緩慢進(jìn)展，盡管對(duì)人類健康產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響，但除了管理血管危險(xiǎn)因素外，目前尚無特異性治療方法，因此CSVD的預(yù)防比治療更為重要，應(yīng)提高認(rèn)識(shí)并不斷提高診治水平，同時(shí)普及健康知識(shí)以引起患者的重視。此外，更應(yīng)積極探索CSVD的診斷標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)防和治療措施，以延緩甚至逆轉(zhuǎn)病情，提高患者的生活質(zhì)量。