范建高

（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院消化內科，上海 200092）

隨著病毒性肝炎的有效防控，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及其嚴重類型非酒精性脂肪性肝炎（NASH）成為終末期肝病越來越重要的原因。NASH 的發(fā)病機制、臨床特征和轉歸、無創(chuàng)診斷以及新藥開發(fā)成為當前研究的重大課題。本期“非酒精性脂肪性肝炎的診斷與新藥研發(fā)”專題特邀吉林大學第一醫(yī)院?？∑娼淌?、廣州博濟醫(yī)藥生物技術股份有限公司王建華博士、復旦大學基礎醫(yī)學院吳健教授、廣州華銀醫(yī)學研究所有限公司鄭松柏博士撰稿，分別從NASH 發(fā)病機制、診斷方法以及藥物開發(fā)的角度，詳細闡述NASH 的最新進展及發(fā)展方向。本文試探討NAFLD 異質性、疾病更名及新的診斷標準等因素對NASH 臨床研究和新藥研發(fā)的影響。

1 非酒精性脂肪性肝病命名及更名背景

1980 年Ludwig 等率先提出NASH 的概念，當時用于描述無過量飲酒等損肝因素個體所發(fā)生的酒精樣脂肪性肝炎。1986 年Schaffner 等提出NAFLD的概念。然而，直到21 世紀初臨床醫(yī)生才開始重視NAFLD/NASH 的診治。隨著肥胖和代謝綜合征的流行，NAFLD 已累及全球1/4 人口，并且起病漸趨低齡化。NAFLD 患者中25%為NASH，后者又有25%并發(fā)纖維化，2%的NAFLD 最終發(fā)生肝硬化和肝細胞癌。NAFLD 還與糖尿病、心血管疾病以及多種肝外惡性腫瘤的高發(fā)相關。NAFLD 不但嚴重影響患者生活質量和預期壽命，還給其個人和家庭及醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)造成巨大疾病負擔。然而，2018 年美國、中國以及亞太地區(qū)的新版指南對NAFLD 的命名和排他性診斷標準未作出實質性修改。鑒于NAFLD/NASH 的明確診斷需要排除過量飲酒以及其他一切可能的原因，診斷該病時需詳細篩查并排除眾多其他肝病，不但浪費時間和醫(yī)療資源，還會讓醫(yī)生和患者抓不住重點，大量肥胖和代謝紊亂相關脂肪肝患者因為并存其他肝病而被漏診和延誤有效治療。這種先天缺陷的疾病定義和診斷標準嚴重影響到臨床研究和新藥研發(fā)。

NAFLD 的臨床表現(xiàn)和自然史反映了疾病驅動因素與腸道、肝臟、脂肪組織、骨骼肌、胰島與大腦等系統(tǒng)之間復雜的相互作用。不同臨床病理類型NAFLD 患者的發(fā)病機制和共存疾病存在異質性，這是當前NAFLD 無創(chuàng)診斷的準確性和藥物研發(fā)的有效性難以提高的重要障礙。目前報道的NASH 臨床試驗陽性藥物的應答率大多為20% ～ 40%，僅比安慰劑高10% ～ 20%。只有基于NAFLD 患者的個體差異和遺傳背景，精確靶向這些疾病不同驅動因素的藥物才能達到理想的療效。然而，目前大多數(shù)新藥臨床試驗的受試者招募都是基于NAFLD 的肝臟組織學分級和分期，而不同致病原因的NAFLD 患者可以呈現(xiàn)相同的肝臟組織學表型。缺乏對研究對象主要致病原因的剖析和考慮的臨床試驗設計可能是當前陽性藥物臨床療效難以提高的重要原因。

2 非酒精性脂肪性肝病的新命名和新定義

為了更好地理解NAFLD 的疾病本質及推動臨床研究和新藥研發(fā)，2018 年歐洲肝病患者協(xié)會與歐盟委員會明確提出需要修改NAFLD 的疾病命名。2019 年澳大利亞悉尼大學Jacob George 教授和美國弗吉尼亞聯(lián)邦大學Arun Sanyal 教授組織全球15 個國家31 名專家發(fā)表了NAFLD 更名的國際專家共識，正式文件于2020 年2 月在線發(fā)表在Gastroenterology雜志。國際專家組一致同意對NAFLD 和NASH 進行更名，并認為NAFLD 可以與其他肝病合并存在，72.4%的專家建議將NAFLD和NASH分別更名為代謝相關脂肪性肝病（MAFLD）和代謝相關脂肪性肝炎（MASH）。這個專家共識討論了變更NAFLD 命名的依據(jù)、論證了該病的高度異質性，以及新藥研發(fā)和無創(chuàng)診斷的研究對策。

其后，Jacob George 教授又與法國和英國專家（美國專家棄權）牽頭全球22 個國家30 名專家就MAFLD 新的定義發(fā)表國際專家共識，該共識現(xiàn)已在Journal of Hepatology雜志上發(fā)表。新的專家共識強調MAFLD 的工作定義采用肯定性而非排他性診斷方法，肝活檢組織學或影像學甚至血液生物標志物檢查提示脂肪肝，同時合并超重/肥胖、2 型糖尿病、代謝功能障礙等任一條件時就可以診斷為MAFLD。規(guī)定滿足“腹型肥胖、高血壓、三酰甘油增高、高密度脂蛋白下降、血糖增高但無糖尿病、胰島素抵抗指數(shù)增高、超敏C 反應蛋白增高”等2項者為代謝功能障礙。新的專家共識取消了原先有無脂肪性肝炎的二分類法則，建議根據(jù)肝臟炎癥活動度和纖維化程度進行MAFLD 的嚴重程度評估和危險分層管理。專家共識還提出了MAFLD 相關肝硬化的診斷標準以及其他原因相關脂肪肝的概念框架。為此，新的定義非常方便診斷MAFLD，而進一步的亞組分析更能捕獲隨訪中肝組織學變化及其對病程的影響。MAFLD 新定義的正式發(fā)布將有助于臨床實踐和科研，有助于國家醫(yī)藥衛(wèi)生監(jiān)管機構以及醫(yī)藥企業(yè)改進臨床研究方案，并有望得到國際疾病分類系統(tǒng)和疾病相關組的認可。隨著MAFLD 新定義的普及，正在或將要進行的NAFLD/NASH 臨床試驗的納入標準和治療終點可能會發(fā)生巨大變化。

3 非酒精性脂肪性肝病更名對臨床試驗招募 病例的影響

眾所周知，在真實世界臨床實踐中所采用的疾病診斷標準與臨床試驗研究對象的納入標準不同。診斷標準通常是常規(guī)臨床診療中使用的一組反映疾病特征的癥狀、體征和輔助檢查的整合，旨在明確患病個體的疾病性質從而指導制定治療和隨訪方案；而納入標準則是為了解決某一特定臨床問題而規(guī)定了某類主要屬性的研究對象。診斷標準與納入標準之間的差異取決于多種因素，包括研究設計或陽性藥物作用機制的特性，但不一定取決于患者的臨床病理特征。臨床試驗方案設計需要根據(jù)新藥的作用機制確定合適的納入與排除標準，并進一步根據(jù)研究對象的主要屬性進行分層分析，從而提高陽性藥物治療效果。

MAFLD 是一組疾病譜廣泛和異質性很大的疾病，即使相同的肝臟組織學改變也有不同臨床表型和轉歸。沒有將疾病異質性考慮在內的傳統(tǒng)的臨床試驗設計可能不是研究MAFLD 這種復雜疾病的最佳選擇。未來的臨床試驗設計應當先了解MAFLD患者的臨床特征（性別、激素狀況、遺傳易感性、代謝和微生物群特征以及并存疾病等）與治療終點之間的關系，然后面向具有特定特征的患者設計個性化的臨床試驗方案，這樣可能更容易開發(fā)安全有效的新藥。我們應當考慮NAFLD 因種族、地理區(qū)域以及生活方式不同帶來的異質性，重要的臨床試驗應進行區(qū)域分層或在不同地理區(qū)域進行單獨試驗。為克服MAFLD 異質性和獲得最佳臨床療效，可能需要創(chuàng)新的臨床試驗設計和個性化的藥物聯(lián)合治療。當前NASH 臨床試驗受試者招募特別具有挑戰(zhàn)性，制藥公司常因研究對象招募困難而不得不推遲或縮減正在進行的臨床試驗。然而，臨床研究的理念和試驗設計的創(chuàng)新策略可以在不增加研究中心的情況下加快招募速度。近年來，國際上推薦一種總體協(xié)議，即在總體試驗結構相同的情況下，通過研究不同的藥物（1 種或2 種以上治療方法，可能包括有直接競爭關系的藥物）來解決多個問題（多于1 種患者類型或疾病）。適應性試驗設計也是一種不錯的治療選擇。

新的命名根據(jù)肯定性診斷標準來定義MAFLD，排除了一些與代謝功能障礙無關的NAFLD 患者，將使臨床研究對象的同質性提高，從而更有可能取得陽性研究結果。流行病學調查發(fā)現(xiàn)，高達1/3 的NAFLD 患者有不同程度的飲酒史或合并嗜肝病毒慢性感染，而酒精性肝病與NAFLD 的臨床表現(xiàn)和病理特征相似，兩者還常合并存在。為此，MAFLD新藥研發(fā)在方案設計時必須考慮這些多種肝損傷因素并存的情況，從而避免臨床研究成果不能有效用于真實的臨床實踐?？共《舅幬镏委熉圆《拘愿窝着R床試驗的成功經(jīng)驗值得借鑒，MAFLD 新藥研發(fā)可以根據(jù)研究目的決定是否將有飲酒史或已有病毒學應答的慢性病毒性肝炎患者作為研究對象。例如，在測試藥物作用機制的試驗中可能需要更嚴格的納入標準，而針對肝臟炎癥損傷和纖維化的新藥研發(fā)則有可能無需排除這些復合病因脂肪肝患者。

4 非酒精性脂肪性肝病更名對臨床試驗研究 終點的影響

當前NAFLD 臨床研究的熱點和難點是NASH的診斷和新藥研發(fā)。然而，至今肝活檢組織學檢查仍是臨床確診NASH 的唯一方法，而與NAFLD 患者肝病并發(fā)癥和死亡密切相關的唯一組織學指標是肝纖維化而不是脂肪性肝炎。為此，新的命名不再強調區(qū)分MAFLD 患者有無脂肪性肝炎，將來無創(chuàng)診斷MAFLD 的重點需要聚焦肝纖維化、肝臟炎癥損傷以及肝脂肪變程度的定量或半定量評估。一旦非侵入性檢測手段可以準確評估肝病炎癥活動度和肝纖維化程度，MAFLD 的診斷就可以不再依靠肝活檢組織學檢查。有前景的新藥研發(fā)無需將“NASH的改善而不加劇肝纖維化”作為治療終點，因為肝臟炎癥損傷程度的顯著減輕可能比NAFLD 活動性積分的下降和NASH 的緩解更能反映肝纖維化的逆轉，而不能顯著改善肝纖維化的新藥將來可能難以被批準用于MAFLD 的常規(guī)治療。

至今國內外都缺乏治療NAFLD 的有效藥物，大多數(shù)治療藥物的Ⅱb 期和Ⅲ期臨床試驗結果并未達到或僅勉強達到要求的肝臟組織學終點，主要原因包括當前對NAFLD 異質性缺乏理性認識以及所研發(fā)新藥的治療靶點仍不夠精確。然而，即使應用針對肝臟損傷的不同靶點的藥物聯(lián)合治療也未必能夠提高藥物治療效果。鑒于MAFLD 是與肥胖、糖尿病、代謝功能障礙相關的慢性進行性肝損害，如果不能夠同時改變生活方式和控制代謝紊亂，針對肝臟炎癥損傷和纖維化的陽性藥物治療的效果很難突破50%的有效率。鑒于維生素E 不能改善胰島素抵抗甚至還增加腦出血風險、吡格列酮顯著增加體質量、奧貝膽酸加劇血脂紊亂，這些藥物不太可能成為治療MAFLD 的主流藥物。從源頭上干預MAFLD 的效果絕對會事半功倍，并可以兼顧防治糖尿病和心血管疾病。理想的治療MAFLD 的藥物除了能夠逆轉肝纖維化外，還要有代謝和心血管獲益。鑒于MAFLD 與其他慢性疾病經(jīng)常合并存在，MAFLD 的新藥研發(fā)必須考慮與其他并存疾病用藥的相互作用及其心臟和腎臟安全性等重要問題。減肥藥、改善胰島素抵抗和防治糖尿病但不增加體質量的藥物、減少肝臟脂質沉積但不增加血脂紊亂的藥物可能是有前景的治療藥物。就像治療慢性病毒性肝炎主要用抗病毒藥物抑制病毒復制或根除病毒那樣，將來一旦成功研發(fā)安全有效的減肥藥或減少肝臟脂肪沉積的藥物，現(xiàn)有的以及即將批準的治療NASH 和肝纖維化的藥物就可能是多余的。為此，新藥研發(fā)有風險，貴在神速、貴在治本、貴在多器官獲益。