李琳

中國(guó)人民解放軍火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科，北京 100088

他汀類藥物為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A,HMGCoA）還原酶抑制劑，因其能顯著地降低血液低密度脂蛋白膽固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol,LDL-C）水平和良好的安全性，被廣泛用于高膽固醇血癥（Hypercholesterolemia）的治療。

1 LDL-C 與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的關(guān)聯(lián)性研究

在Mortensen 等［1］的研究中，研究者納入了哥本哈根總?cè)丝谘芯浚–openhagen General Population Study,CGPS）的患者樣本，年齡范圍為20～100 歲。參與者在基線時(shí)沒(méi)有出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病或糖尿病，也沒(méi)有服用他汀類藥物。研究者計(jì)算了心肌梗死和動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的危險(xiǎn)比（Hazard Ratios,HR）和絕對(duì)事件發(fā)生率。

在平均隨訪7.7（SD=3.2）年中，有1 515 例參與者患上首次心肌梗死，3 389 例參與者患上動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病。LDL-C 水平每升高1.0 mmol/L，發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)在所有年齡段（尤其是70～100 歲的人群）中都會(huì)有所增加（HR1.34，95%CI1.27～1.41）。與LDL-C 水平低于3.0 mmol/L（HR2.99，95%CI1.71～5.23）相比，LDL-C 水平為5.0 mmol/L 或更高時(shí)（即可能診斷為家族性高膽固醇血癥時(shí)），80～100 歲（HR2.99,95%CI1.71～5.23）和70～79 歲（HR1.82,95%CI1.20～2.77）年齡段的參與者，其心肌梗塞的風(fēng)險(xiǎn)也有所增加。LDL-C 水平每升高1.0 mmol/L，每1 000 人/年發(fā)生的心肌梗死和動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病事件在70～100 歲的參與者中最高，而隨著年齡的增長(zhǎng)，心血管事件的發(fā)生率有所降低。

2 他汀類藥物可降低LDL-C 并抑制冠心病

早在1994 年，有研究者［2］就已報(bào)道他汀類藥物可通過(guò)降低血液膽固醇水平來(lái)抑制冠心?。–oronary Heart Disease,CHD）的發(fā)病和復(fù)發(fā)。該研究將4 444 名患有心絞痛或先前有心肌梗死病史且血清膽固醇在5.5～8.0 mmol/L 的患者隨機(jī)分配至他汀組或安慰劑組進(jìn)行雙盲治療，所有患者均接受降脂膳食干預(yù)。

在5.4 年的中位隨訪期內(nèi)，他汀類藥物的LDL-C 水平平均降低了35%，且?guī)缀鯖](méi)有不利影響。安慰劑組有189 例冠心病死亡病例，他汀組有111 例冠心病死亡病例（相對(duì)危險(xiǎn)度0.58，95%CI0.46～0.73）。安慰劑組有622 名患者（28%）、他汀組有431 名患者（19%）出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)主要冠狀動(dòng)脈事件，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為0.66（95%CI0.59～0.75，P＜0.001），避免發(fā)生此類心血管事件的概率分別為70.5%和79.6%。在女性組和60歲以上的男女患者組成的亞組中，主要冠狀動(dòng)脈事件的風(fēng)險(xiǎn)也顯著降低。他汀類藥物治療的其他好處還包括接受心肌血運(yùn)重建手術(shù)的概率降低了37%（P＜0.001）。

3 他汀類藥物在75 歲以上老年患者中的相關(guān)研究

在Gencer 等［3］的一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧和薈萃分析研究中，研究者搜索了MEDLINE 和Embase 在2015 年3 月1 日至2020 年8 月14 日期間發(fā)表的文獻(xiàn)。研究者納入了相關(guān)降低LDL-C 水平藥物治療后心血管臨床結(jié)局的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入研究的藥物來(lái)自于2018 年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)指南的推薦藥物。平均隨訪時(shí)間至少為2 年，并收集了老年患者（年齡≥75 歲）的數(shù)據(jù)。研究者排除了那些專門招募心力衰竭或透析患者的試驗(yàn)，因?yàn)橹改喜唤ㄗh對(duì)沒(méi)有其他適應(yīng)癥的患者進(jìn)行降脂治療。研究者薈萃分析了LDL-C 水平每降低1 mmol/L 的主要血管事件（心血管死亡、心肌梗死或其他急性冠脈綜合征、中風(fēng)或冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建）的風(fēng)險(xiǎn)比。研究者還使用標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)表格專門提取老年患者的數(shù)據(jù)。

來(lái)自6 篇文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)被納入系統(tǒng)回顧和薈萃分析，其中包括膽固醇治療試驗(yàn)者合作的24 個(gè)試驗(yàn)和5 個(gè)單獨(dú)試驗(yàn)。在29 個(gè)臨床試驗(yàn)的244 090 例患者中，年齡在75 歲以上的患者21 492 例（8.8%），其中11 750 例（54.7%）來(lái)自他汀類藥物試驗(yàn)。中位隨訪時(shí)間為2.2～6.0 年。分析結(jié)果顯示，降低LDL-C 水平可顯著降低75 歲以上老年患者發(fā)生主要血管事件的風(fēng)險(xiǎn)（n=3 519），LDL-C 水平每降低1 mmol/L 其主要血管事件風(fēng)險(xiǎn)可降低26%（RR0.74，95%CI0.61～0.89；P=0.001 9），這一結(jié)果與75 歲以下患者的風(fēng)險(xiǎn)降低率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異［0.85（0.78～0.92）；交互作用P值=0.37］。在75 歲以上老年患者中，他汀類藥物［0.82（0.73～0.91）］和非他汀類藥物［0.67（0.47～0.95）］；交互作用的風(fēng)險(xiǎn)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.64）。75 歲以上老年患者降低LDL-C 水平的臨床受益包括降低如下疾病的風(fēng)險(xiǎn)：心血管死亡［0.85（0.74～0.98）］、心肌梗死［0.80 （0.71～0.90）］、中風(fēng)［0.73（0.61～0.87）］，冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建［0.80（0.66～0.96）］。

4 氟伐他汀降低LDL-C 水平的相關(guān)研究

Lin 等［4］的研究報(bào)道，經(jīng)過(guò)低脂、低膽固醇飲食干預(yù)6 周后，研究者對(duì)23 名已知患有原發(fā)性高膽固醇血癥且LDL-C ≥130 mg/dL，且具有至少2個(gè)危險(xiǎn)因素（或空腹LDL-C ≥160 mg/dL）的患者進(jìn)行研究。研究結(jié)果表明，治療8 周后，氟伐他汀將患者血清膽固醇水平降低了11%（261.9 mg/dLvs233.2 mg/dL，P＜0.01），并將LDL-C 水平降低了22%（191.9 mg/dLvs149.3 mg/dL，P＜0.01）。

在中國(guó)高?；颊叻ニ?yīng)用課題組的一項(xiàng)多中心、前瞻性、觀察性上市后臨床監(jiān)測(cè)研究［5］中，研究者觀察了對(duì)于氟伐他汀40 mg 每日一次使用不能達(dá)標(biāo)的穩(wěn)定型心絞痛或2 型糖尿病患者，劑量增加為40 mg 每日兩次的有效性和安全性。該研究主要療效指標(biāo)為治療8 周時(shí)LDL－C 水平與患者入組時(shí)（即基線時(shí)藥物劑量增加前）相比的變化。研究結(jié)果表明，氟伐他汀40 mg 每日兩次治療至第8周終點(diǎn)時(shí)，意向治療人群的LDL-C 水平較基線顯著降低，總意向治療人群、穩(wěn)定型心絞痛患者和2 型糖尿病患者的LDL-C 水平較基線的降幅分別為27.3%、25.3% 和28.9%（P均＜0.001）。至研究結(jié)束時(shí)，59.4% 的患者LDL-C 水平達(dá)標(biāo)（＜100 mg/dL），穩(wěn)定型心絞痛和2 型糖尿病患者的LDL-C 水平達(dá)標(biāo)率分別為52.9%和67.2%。

Weng 等［6］的薈萃分析采用了系統(tǒng)回顧的方法，比較不同劑量他汀類藥物的療效和安全性，確定他汀類藥物的等效治療劑量，以達(dá)到特定水平的LDL-C 降低效果。結(jié)果表明，日劑量氟伐他汀80 mg、阿托伐他汀10 mg、洛伐他汀40～80 mg 和辛伐他汀20 mg 可使LDL-C 水平降低30%～40%，而氟伐他汀40 mg、洛伐他汀10～20 mg、普伐他汀20～40 mg、辛伐他汀10 mg 可使LDL-C 水平降低20%～30%。

5 他汀類藥物聯(lián)合用藥降低LDL-C 的相關(guān)研究

Cannon 等［7］報(bào)道的IMPROVE-IT 研究中，研究者進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲隨機(jī)試驗(yàn)，涉及18 144 名在前10 d 內(nèi)住院治療的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，如果他們的LDL-C 水平為每分升50 至100 mg（1.3～2.6 mmol/L），則接受降脂治療；或者，如果未接受降脂治療，則LDL-C 水平為每分升50 至125 mg（1.3～3.2 mmol/L）。研究者比較了他汀類藥物（40 mg）和伊折麥布（10 mg）（他汀-伊折麥布組）的組合與他汀類藥物（40 mg）和安慰劑（他汀單藥組）的組合。該研究的主要終點(diǎn)是心血管死亡、非致命性心肌梗死、需要再次住院的不穩(wěn)定型心絞痛、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建（隨機(jī)分配≥30 d）或非致命性中風(fēng)的綜合終點(diǎn)。該研究中位隨訪時(shí)間為6 年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，他汀-伊折麥布組LDL-C 平均水平為53.7 mg/dL（1.4 mmol/L），而他汀單藥組為69.5 mg/dL（1.8 mmol/L）組（P＜0.001）。他汀-伊折麥布組在第7 年時(shí)心血管事件的發(fā)生率為32.7%，而他汀單藥組為34.7%（絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差異為2.0%；危險(xiǎn)比為0.936；95%CI0.89～0.99；P=0.016）。兩組的肌肉、膽囊和肝臟的不良反應(yīng)和癌癥發(fā)生率相似。研究者建議將高強(qiáng)度他汀類藥物治療的“概念”更改為高強(qiáng)度降膽固醇治療，這可能更好地管理高?；颊叩母吣懝檀佳Y。

在Stein 等［8］的一項(xiàng)雙盲、雙模擬試驗(yàn)中，共有199 名中、高危血脂異常患者，被隨機(jī)分為氟伐他汀XL 80 mg/d（n=69）、伊折麥布10 mg/d（n=66）或氟伐他汀XL 80 mg/d 加伊折麥布10 mg/d（n=64），研究周期為12 周。氟伐他汀XL 降低患者LDL-C 水平達(dá)32.8%，而伊折麥布組僅為15.6%（組間差異-17.1%，95%CI-23.6～-10.7，P＜0.001）；氟伐他汀XL/伊折麥布聯(lián)合用藥可降低患者LDL-C 水平達(dá)46.1%（組間差異vs伊折麥布-30.4%，95%CI-37.0～-23.8，P＜0.001）。治療后LDL-C 水平達(dá)到美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃成人治療小組Ⅲ目標(biāo)的患者比例，氟伐他汀XL/伊折麥布組LDL-C 達(dá)標(biāo)率高達(dá)84%，氟伐他汀XL為59%，伊折麥布組為29%（氟伐他汀XL 單藥或聯(lián)合療法與伊折麥布單藥治療相比P＜0.001）。

6 總結(jié)與展望

上述研究結(jié)果表明，他汀類藥物具有療效顯著地降低LDL-C 水平的作用，且LDL-C 水平的降低隨著他汀類藥物劑量的增加而增加，具體到氟伐他汀而言，日劑量氟伐他汀80 mg 可使LDL-C水平降低30%～40%，而氟伐他汀40 mg 可使LDL-C 水平降低20%～30%。一項(xiàng)基于隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析［9］曾比較了阿托伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀的相對(duì)療效，發(fā)現(xiàn)三種他汀類藥物在標(biāo)準(zhǔn)劑量下預(yù)防冠心病方面沒(méi)有顯著的差異。但由于資料的不足，尚無(wú)法加入氟伐他汀等其他他汀類藥物，全面評(píng)估其在預(yù)防冠心病及其他心血管事件方面的有效性和安全性。未來(lái)更全面的他汀類藥物的大樣本對(duì)照分析將幫助臨床醫(yī)生改善高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的診療現(xiàn)狀。