曹茜茜 任毅 楊靜

030001 太原，山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(曹茜茜)；山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科(任毅，楊靜)

急性間歇性卟啉病(acute intermitent prophyria,ALA)是急性卟啉病中最常見(jiàn)的類型，是因血紅素合成步驟中第三個(gè)酶羥甲基雙烷合酶(porphobilinogen Deaminase，PBGD)基因突變導(dǎo)致尿卟啉原Ⅲ合成障礙，體內(nèi)卟膽素原(porphobilinogen，PBG)及δ-氨基-γ酮戊酸(δ-aminolevulinic acid，ALA)生成增多而引起的一組疾病。AIP發(fā)病率低，在歐洲發(fā)病率在1/75 000左右[1-2]。繼骨髓(80%)、肝臟(15%)后，腎臟(5%)是人體內(nèi)第三大合成血紅素的器官[3]。血紅素代謝障礙會(huì)影響腎臟正常生理功能，導(dǎo)致腎臟損害。隨著AIP研究的深入，卟啉病相關(guān)性腎病(por pllyrin-associated nephropathy，PAKD)日益引起關(guān)注。據(jù)悉，超過(guò)50%顯發(fā)型AIP(manifest AIP，MAIP)患者有PAKD，10%隱匿型 AIP(latent AIP，LAIP)患者有PAKD。AIP是促使慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。Alexandre等[5]對(duì)法國(guó)415例AIP患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，腎功能不全(renal insufficiency，RI)的發(fā)生率高達(dá)26.5%，其中CKD分期CKD3a、CKD3b、CKD4/5分別占53%、38%、9%。本文就AIP腎臟損害發(fā)病機(jī)制及治療做一綜述。

一、AIP概述

AIP患者按臨床表現(xiàn)分為兩種類型，MAIP和 LAIP。MAIP指目前有癥狀或者經(jīng)歷急性發(fā)作后恢復(fù)期的患者，占比15%～20%；LAIP指具有進(jìn)展為急性發(fā)作的高風(fēng)險(xiǎn)患者，占比80%～85%[6]。AIP以急性起病、間歇性發(fā)作為特征，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。消化系統(tǒng)癥狀最為多見(jiàn)，包括不明原因劇烈腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉或便秘。神經(jīng)精神癥狀包括外周神經(jīng)病變、遲緩性癱瘓、癲癇、焦慮、抑郁等。自主神經(jīng)癥狀有多汗、高血壓或低血壓、心動(dòng)過(guò)速。泌尿系統(tǒng)癥狀有紅色尿(ALA為水溶性光敏劑)、尿潴留或尿失禁[7]。

針對(duì)該病診斷，目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。AIP患者急性發(fā)作期尿液經(jīng)曝曬后由黃轉(zhuǎn)紅，可作為該病初篩。急性發(fā)作期尿卟啉測(cè)定為卟啉病確診的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。卟啉病亞型的確定有賴于基因檢測(cè)。對(duì)于有上述臨床表現(xiàn)，尿液曝曬初篩陽(yáng)性，有AIP家族史的患者，應(yīng)高度懷疑AIP的可能，應(yīng)行基因檢測(cè)及尿卟啉測(cè)定以明確診斷[8]。

該病發(fā)病率低、外顯率低，較為罕見(jiàn)，且臨床表現(xiàn)多樣，導(dǎo)致其誤診、漏診率較高。劇統(tǒng)計(jì)，AIP誤診率高達(dá)60%，常被誤診為急腹癥(腸梗阻、腹膜炎、闌尾炎、急性胃腸炎)、吉蘭-巴雷綜合征、癲癇、驚恐發(fā)作、鉛中毒[7]。盡管AIP臨床表現(xiàn)復(fù)雜，缺乏特異性，但是也有一些人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征有助于AIP的鑒別：80%AIP急性發(fā)作發(fā)生于18～45歲女性；AIP發(fā)作通常有相應(yīng)誘發(fā)因素如應(yīng)用細(xì)胞色素P450酶誘導(dǎo)活性藥物、雌孕激素水平波動(dòng)(月經(jīng)周期、妊娠)、大量飲酒、吸煙、饑餓、應(yīng)激、感染、手術(shù)等[9]。此外，尿ALA、PBG測(cè)定亦有助于AIP鑒別診斷。急腹癥、吉蘭-巴雷綜合征、癲癇、驚恐發(fā)作等疾病，尿ALA、PBG水平正常。AIP、鉛中毒患者尿ALA、PBG水平都會(huì)升高，二者鑒別需加測(cè)血鉛水平[10]。

相較治療，AIP預(yù)防更為重要。對(duì)于易患AIP的患者應(yīng)嚴(yán)格自我管理、高碳水化合物飲食、避免大量飲酒、避免使用中/高風(fēng)險(xiǎn)致卟啉生成藥物。通過(guò)上述預(yù)防手段可減少AIP發(fā)作頻率，進(jìn)而減少AIP急性發(fā)作所致的腎臟及其他器官損害[11]。

二、發(fā)病機(jī)制

AIP腎臟損害發(fā)病機(jī)制尚不十分明確。目前AIP腎臟損害可能的發(fā)病機(jī)制如下：氧化應(yīng)激、蛋白質(zhì)聚集、腎臟動(dòng)脈血管收縮、腎小管損傷、PEPT2*1蛋白表達(dá)、腎組織上皮細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化、致炎細(xì)胞因子增多等。

1.氧化應(yīng)激、蛋白氧化聚集 根據(jù)目前卟啉病的細(xì)胞毒性模型，卟啉及其代謝產(chǎn)物通過(guò)I/Ⅱ型光敏反應(yīng)產(chǎn)生大量活性氧(reactive oxygen species，ROS)，誘導(dǎo)多種損傷介質(zhì)，促進(jìn)腎小球細(xì)胞外基質(zhì)合成增多、降解減少，導(dǎo)致腎小球纖維化；ROS還可造成上皮細(xì)胞粘附性消失，小管基底膜破壞和間質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)增加，導(dǎo)致腎小管間質(zhì)纖維化[12-13]。這可以解釋幾種類型卟啉病會(huì)出現(xiàn)的嚴(yán)重光敏反應(yīng)，但并不能解釋如腎臟、肝臟等內(nèi)部實(shí)質(zhì)器官損害的原因。在腎臟、肝臟等內(nèi)部器官，組織損傷、炎癥、細(xì)胞色素P450還原酶產(chǎn)生大量氧化物，參與氧化應(yīng)激，ROS形成及蛋白氧化，氧化蛋白與卟啉以非共價(jià)鍵結(jié)合，使蛋白質(zhì)喪失正常形狀與功能，造成腎臟細(xì)胞損害[12，11-15]。

2.腎臟動(dòng)脈血管收縮 AIP患者體內(nèi)ALA及PBG水平較正常人高，ALA及PBG堆積，會(huì)使腎臟動(dòng)脈血管收縮，進(jìn)一步導(dǎo)致腎臟損害。最近的一項(xiàng)大型隊(duì)列研究顯示：腎活體組織檢查中，患有PAKD的患者普遍有彌漫性腎小球硬化、慢性腎間質(zhì)改變、缺血性損傷及纖維內(nèi)膜增生伴局灶皮質(zhì)萎縮[4]。早在1997年，Chang等[16-19]體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ALA介導(dǎo)動(dòng)脈血管收縮，有明顯的血管毒性。MAIP患者急性發(fā)作期極有可能并發(fā)可逆性后部腦白質(zhì)病綜合征(posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES)亦佐證了這一觀點(diǎn)。

3.腎小管損傷 AIP急性發(fā)作期，患者常常伴隨大量嘔吐，低血容量發(fā)生，加之腎臟血管收縮，加劇了腎小管缺血性損傷。AIP多次發(fā)作會(huì)導(dǎo)致腎臟反復(fù)損傷/修復(fù)，進(jìn)一步產(chǎn)生腎臟慢性損害。AIP緩解期，ALA及PBG水平的略微增高產(chǎn)生的慢性毒性作用緩慢導(dǎo)致腎小管損傷[4]。Pallet等[4]對(duì)14例AIP合并PAKD患者行腎活組織檢查，發(fā)現(xiàn)幾乎所有的標(biāo)本均有腎小管萎縮、基底膜增厚及間質(zhì)纖維化。此外，他們還發(fā)現(xiàn)腎小管細(xì)胞胞漿聚集大量β-連環(huán)素(β-catenins)及波形蛋白提示腎臟纖維化進(jìn)展。這一機(jī)制需要進(jìn)一步的試驗(yàn)證實(shí)。

4.PEPT2*1蛋白表達(dá) 研究顯示，PEPT2在ALA介導(dǎo)的腎臟損害中起重要作用。ALA是一種高度親水性物質(zhì)，隨尿液自由濾過(guò)，由腎臟近端小管S2、S3端頂膜側(cè)的PEPT2重吸收入血。PEPT2基因編碼的蛋白有兩種類型：PEPT2*1、PEPT2*2。在白種人中分布情況為：PEPT2*1(44%)、PEPT2*2(47%)[20]。相較于PEPT2*2，PEPT2*1對(duì)ALA有更高的親和力，使得更多的ALA毒性物質(zhì)重新吸收入血，加劇腎臟損害[21]。而表達(dá)PEPT2*2的AIP患者，因其對(duì)ALA重吸收能力較弱，ALA能更快地排出體外，較不容易發(fā)生AIP腎臟損害。Tchernitchko等[21]研究發(fā)現(xiàn)PEPT2*1可作為AIP腎臟損害的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，它的存在會(huì)使AIP腎損害逐步加重。

5.腎組織上皮細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化 ALA+PBG可以增加促炎細(xì)胞因子表皮生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor-β1，TGF-β1)的表達(dá)，并增加白細(xì)胞介素-6(interleukin，IL-6)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、白細(xì)胞介素-8(IL-8)的表達(dá)和分泌，誘導(dǎo)腎組織內(nèi)皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化(endothelial-mesenchymal transition，EMT)，促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化和腎小球硬化[4， 22- 23]。在TGF-β1或炎癥因子誘導(dǎo)下，腎小管上皮細(xì)胞、腎小球上皮細(xì)胞腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，即上皮細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，在腎間質(zhì)纖維化、腎小球硬化中起重要作用[24]。

6.致炎細(xì)胞因子增多 ALA及PBG的毒性作用可激活炎癥細(xì)胞，增加致炎細(xì)胞因子的表達(dá)。孟曉明等[25]發(fā)現(xiàn)ALA+PBG增加多種細(xì)胞因子的表達(dá)，如促炎細(xì)胞因子表皮生長(zhǎng)因子、TGF-β1、促炎性趨化因子、IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、IL-8[4]。致炎細(xì)胞因子可通過(guò)直接誘導(dǎo)纖連蛋白、膠原I等細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)合成、阻止ECM降解、損傷腎臟固有細(xì)胞等機(jī)制導(dǎo)致腎臟纖維化。

三、治療

AIP腎臟損害，治療涉及以下幾種：PEPT2抑制劑的應(yīng)用、肝腎聯(lián)合移植以及降低ALA/PBG水平。

1.PEPT2抑制劑 對(duì)PEPT2抑制程度最強(qiáng)的藥物是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blockage，ARB)氯沙坦、纈沙坦[26]。ARB對(duì)PEPT2有高親和力，會(huì)與ALA競(jìng)爭(zhēng)PEPT2位點(diǎn)，從而減少ALA重吸收，較大程度降低AIP腎臟損害的風(fēng)險(xiǎn)，從而起到PAKD預(yù)防作用。此外，一些血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)與PEPT2亦有較高親和力，比如佐芬普利、福辛普利[27]。鑒于AIP腎損害患者大多合并高血壓[2]，ARB/ACEI的使用可以同時(shí)起到降壓及減少ALA重吸收的作用，對(duì)患者獲益較大。藥物推薦劑量如下：氯沙坦50～100 mg、纈沙坦80～160 mg、依普羅沙坦600～800 mg、厄貝沙坦75～300 mg[26]。

2.肝腎聯(lián)合移植 AIP腎臟損害患者腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)以1 mL·min-1·year-1的速度下降。由此可見(jiàn)，AIP腎臟損害進(jìn)展較慢，僅僅有很少比例的患者會(huì)進(jìn)展至終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)。Alexandre等[5]報(bào)道GFR下降速度與尿PBG水平相關(guān)。Sardh等[28]對(duì)3例AIP合并ESRD患者隨訪研究亦發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血/尿PBG/ALA比值升高到大于6時(shí)，ESRD的進(jìn)展程度與血/尿PBG/ALA比值呈正比。雖然AIP患者ESRD較少，但一旦出現(xiàn)，普通藥物對(duì)病情控制基本沒(méi)有作用，可考慮進(jìn)行腎臟移植，甚至肝腎聯(lián)合移植。Wahlin等[29]報(bào)道的2例AIP合并ESRD患者接受肝腎聯(lián)合移植1年后，臨床癥狀及相關(guān)指標(biāo)均提示卟啉病有所緩解。Sardh等[28]亦指出對(duì)于AIP合并ESRD患者應(yīng)考慮行肝腎聯(lián)合移植控制疾病進(jìn)展。目前發(fā)現(xiàn)可用于預(yù)防急性間歇性卟啉病移植術(shù)后排異反應(yīng)的藥物包含他克莫司、霉酚酸酯、兔抗胸腺細(xì)胞球蛋白、環(huán)孢素、西羅莫司[30-32]。

3.降低ALA/PBG水平 AIP急性發(fā)作期，靜脈輸注葡萄糖/高碳水化合物飲食/腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可下調(diào)ALA合成酶1(5-aminolevulinate synthase，ALAS1)水平，降低ALA、PBG。此外，急性發(fā)作期可立即靜脈輸注血紅素治療，負(fù)反饋抑制ALAS1表達(dá)，亦起到降低ALA、PBG作用。

AIP緩解期治療方法涉及基因治療、酶替代治療等，目前尚未廣泛應(yīng)用于臨床，大部分處于臨床試驗(yàn)階段。治療手段涉及以下幾種：(1)基因增補(bǔ)技術(shù)增加PBGD基因的表達(dá)，減少ALA、PBG堆積[33-35]。(2)引入特異性小干擾RNA(siRNA)，干擾ALAS1合成，從而降低ALA、PBG合成[36-37]。相關(guān)研發(fā)藥物Givosiran療效確切、安全可靠，于2019年11月經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市[38]。(3)靜脈/皮下注射人PBGD進(jìn)行外源性酶替代，加快卟啉代謝，降低ALA、PBG水平[39]。

四、小結(jié)

AIP是一種罕見(jiàn)病，95%PBGD基因突變攜帶者均無(wú)癥狀。由此可以推測(cè)，普通人群中PBGD基因的無(wú)癥狀攜帶者較多。PBGD基因突變攜帶者外顯率極低，約為1%[40]，且其發(fā)作時(shí)癥狀不典型，誤診率、漏診率較高[41]。對(duì)于不明原因腎小管間質(zhì)性腎炎或腎血管病變，臨床醫(yī)師應(yīng)意識(shí)到AIP所致腎損害的可能性，從而及早發(fā)現(xiàn)并規(guī)避可能誘發(fā)AIP的危險(xiǎn)因素，減少AIP急性發(fā)作所致的腎臟及其他器官損害。目前AIP腎損害確切的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，臨床上主要針對(duì)降低ALA、PBG水平以延緩腎功能惡化；對(duì)于ESRD患者可考慮行肝腎聯(lián)合移植。針對(duì)AIP相關(guān)靶向治療、肝腎聯(lián)合移植治療尚需要大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)研究來(lái)評(píng)估確切療效。