王先良，黎杰，王培

四川省腫瘤醫(yī)院放療中心/放射腫瘤學(xué)四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川成都610041

前言

質(zhì)子調(diào)強(qiáng)放療（Intensity Modulated Proton Therapy，IMPT）相比于傳統(tǒng)的光子調(diào)強(qiáng)放療（Intensity Modulated Radiation Therapy, IMRT）有劑量上的優(yōu)勢(shì)［1-4］，但是，IMPT 的劑量線(xiàn)梯度大，容易受不確定因素的影響［5］。質(zhì)子治療過(guò)程中的不確定因素大致分為3個(gè)方面：（1）質(zhì)子束本身或由CT 值轉(zhuǎn)換為阻止本領(lǐng)而產(chǎn)生的射程偏差；（2）擺位偏差；（3）患者解剖結(jié)構(gòu)的改變，如腫瘤退縮、體重降低等［6-7］。這些不確定因素的存在使得實(shí)際照射劑量與治療計(jì)劃中的劑量可能有很大不同，使治療計(jì)劃的可信度降低，甚至在臨床中產(chǎn)生不可預(yù)測(cè)的結(jié)果。比較理想的解決方式之一就是將這些不確定因素考慮進(jìn)IMPT計(jì)劃的制定過(guò)程中，增加IMPT計(jì)劃的魯棒性。

目前，IMPT與IMRT類(lèi)似，也用計(jì)劃靶區(qū)（Planning Target Volume,PTV）考慮治療過(guò)程中的不確定因素。光子劑量分布的空間特性受不確定因素的影響較小，質(zhì)子束的劑量分布與射束穿過(guò)路徑上的密度高度相關(guān)，射束路徑上的非均勻介質(zhì)會(huì)惡化射程偏差對(duì)劑量分布的影響，降低治療計(jì)劃的魯棒性，多篇文章都指出，常規(guī)基于PTV 的IMPT 計(jì)劃不能精確地考慮射程偏差和擺位偏差帶來(lái)的劑量變化，從而不能很好地保證治療計(jì)劃的魯棒性［8-11］。

臨床中也會(huì)采用單野均勻劑量（Single Field Uniform Dose, SFUD）優(yōu)化以增加治療計(jì)劃的魯棒性［12］。SFUD 優(yōu)化是單個(gè)射野的筆束強(qiáng)度單獨(dú)優(yōu)化，不考慮其他射野的影響，優(yōu)化的目標(biāo)是滿(mǎn)足每個(gè)射野都在靶區(qū)產(chǎn)生均勻的劑量分布，靶區(qū)外的劑量盡可能低。與SFUD 優(yōu)化對(duì)應(yīng)的是多野調(diào)強(qiáng)優(yōu)化（Multi-Field Optimization, MFO），MFO 是所有射野的筆束強(qiáng)度同時(shí)優(yōu)化，最終滿(mǎn)足靶區(qū)和危及器官的劑量要求。由于MFO 中每個(gè)射野、每個(gè)筆束的強(qiáng)度以及對(duì)應(yīng)的靶區(qū)劑量通常是高度不均勻的，在射野劑量疊加時(shí)就需要保證射束的位置足夠精確，否則射束的劑量就無(wú)法精準(zhǔn)匹配，因此，不確定因素對(duì)MFO 的影響比SFUD 優(yōu)化大［13-14］，但是，SFUD 優(yōu)化給IMPT 計(jì)劃優(yōu)化增加了額外的限制條件，這會(huì)使計(jì)劃質(zhì)量受到不必要的妥協(xié)，相比之下，MFO 則有更大的優(yōu)化空間，對(duì)于復(fù)雜解剖結(jié)構(gòu)和復(fù)雜劑量分布的情形可以產(chǎn)生更優(yōu)的劑量分布，有劑量上的優(yōu)勢(shì)。MFO是IMPT技術(shù)的主流，也是魯棒性?xún)?yōu)化研究的重點(diǎn)，為了敘述簡(jiǎn)單，本文后續(xù)提到的IMPT 優(yōu)化均是指MFO。

魯棒性?xún)?yōu)化是在逆向優(yōu)化過(guò)程中考慮射程偏差、擺位偏差和解剖結(jié)構(gòu)改變這些不確定因素的一種方法，與常規(guī)優(yōu)化方式相比，采用魯棒性?xún)?yōu)化制定的治療計(jì)劃對(duì)不確定因素的敏感度明顯降低。本文的目的是論述魯棒性?xún)?yōu)化的原理、評(píng)估方法和在IMPT中的應(yīng)用問(wèn)題，供臨床應(yīng)用和研究參考。

1 魯棒性?xún)?yōu)化的原理

在逆向優(yōu)化中考慮射程偏差、擺位偏差和解剖結(jié)構(gòu)改變這些不確定因素的方法主要有4 種：（1）概率法；（2）最差劑量法；（3）添加約束項(xiàng)；（4）多CT 優(yōu)化。為了便于介紹這4種方法的原理及特點(diǎn)，這里首先定義一些變量和函數(shù)：筆形束的權(quán)重為ω，質(zhì)子束射程為ρ，患者擺位偏差為?s，劑量為D，目標(biāo)函數(shù)為E，發(fā)生偏差的概率為P。

1.1 概率法

概率法假定射程偏差和擺位偏差是統(tǒng)計(jì)上兩個(gè)相互獨(dú)立的隨機(jī)變量，這樣照射劑量和目標(biāo)函數(shù)也都是隨機(jī)變量，通過(guò)優(yōu)化目標(biāo)函數(shù)的期望值來(lái)考慮存在射程偏差和擺位偏差的情形［15-16］。概率法還假定不同方向射野的筆束偏移是獨(dú)立的，同一射野的筆束偏移是一致的，不考慮同一射野中有些筆束射程增加有些筆束射程減小的情形。概率法的優(yōu)化目標(biāo)函數(shù)＜E(ω)＞可以用公式（1）表示，利用優(yōu)化算法使＜E(ω)＞最小。

在概率法中為了能讓優(yōu)化問(wèn)題易于實(shí)現(xiàn)，只有部分體元和情形用于估算目標(biāo)函數(shù)值，文獻(xiàn)［16］在優(yōu)化的每一步產(chǎn)生10種發(fā)生射程偏差和擺位偏差的劑量分布，每種情形隨機(jī)地取不同的體元集合，估算目標(biāo)函數(shù)值。

1.2 最差劑量法

射程偏差和擺位偏差是隨機(jī)的，如果考慮所有偏差出現(xiàn)的情形需要大量的計(jì)算資源，為了減小此問(wèn)題的復(fù)雜性，最差劑量法與概率法一樣，也假定不同方向射野的筆束偏移是獨(dú)立的，同一射野的筆束偏移是一致的，除此之外，最差劑量法還將擺位偏差分成前后、左右、頭腳這6個(gè)方向，并假定偏差的大小是固定的（通常為3～5 mm），這樣對(duì)于擺位偏差，每個(gè)體元i就產(chǎn)生了6 種劑量分布再考慮2 種有射程偏差（通常為±3.5%）的情形和，以及無(wú)偏差的情形，最差劑量法對(duì)這9 種情形中的最差劑量分布進(jìn)行優(yōu)化。本質(zhì)上最差劑量?jī)?yōu)化［8,17-20］、最小化最大值優(yōu)化［21］都是最差劑量法優(yōu)化。

最差劑量法優(yōu)化把每個(gè)體元獨(dú)立對(duì)待，最差劑量的定義如下：

最差劑量法優(yōu)化假定當(dāng)一個(gè)體元出現(xiàn)最差劑量的時(shí)候另一個(gè)體元也是最差劑量，很明顯這種情形在物理上是不真實(shí)的。但最差劑量可認(rèn)為是治療計(jì)劃質(zhì)量的最差估計(jì)。有文獻(xiàn)研究表明，處方劑量覆蓋靶區(qū)的魯棒性隨優(yōu)化過(guò)程中保守性的增加而增加，這也就意味著使用最差估計(jì)的方法是值得的［22］。

與最差劑量?jī)?yōu)化不同，最小化最大值優(yōu)化考慮了體元之間劑量的聯(lián)系，它把每一種情形下的劑量分布看成一個(gè)整體，只優(yōu)化物理上存在的情形，計(jì)算每種情形的目標(biāo)函數(shù)，優(yōu)化使最大的目標(biāo)函數(shù)最小［21］，其數(shù)學(xué)模型可用式（3）表示：

與概率法相比，最差劑量法的優(yōu)點(diǎn)是不需要射程偏差和擺位偏差的詳細(xì)模型，只需要少量的計(jì)算，因此計(jì)算速度更快，這些原因使得最差劑量法在臨床中應(yīng)用最為廣泛，多數(shù)的商用計(jì)劃系統(tǒng)中已集成了基于該方法的魯棒性?xún)?yōu)化算法。

1.3 添加約束項(xiàng)方法

添加約束項(xiàng)方法通過(guò)兩步增加IMPT 計(jì)劃的魯棒性，首先擴(kuò)大靶區(qū)并用函數(shù)壓縮照射野在靶區(qū)中產(chǎn)生的劑量梯度，保證有不確定因素存在時(shí)的劑量能覆蓋靶區(qū)［23］，然后增加函數(shù)f2，f2中定義了每個(gè)筆束的危險(xiǎn)因子Q和產(chǎn)生射程偏差和擺位偏差的可能性P，避免在不確定情形下危及器官受到高劑量照射［24］。若常規(guī)優(yōu)化的目標(biāo)函數(shù)為E0，那么添加約束項(xiàng)方法的數(shù)學(xué)模型可寫(xiě)成式（4）：

這種方法的原理不直觀，并且Q和P的值非常依賴(lài)于物理師的經(jīng)驗(yàn)，所以在臨床中應(yīng)用的報(bào)道不多見(jiàn)。

1.4 多CT優(yōu)化

上述3種方法都沒(méi)有考慮患者解剖結(jié)構(gòu)的改變，多CT 優(yōu)化是近兩年提出的方法，每套CT 都獲取了特定情況下患者的解剖結(jié)構(gòu)，在優(yōu)化過(guò)程中采用患者的多套CT 就可以考慮患者的解剖改變，通過(guò)同時(shí)優(yōu)化患者的多套CT 目標(biāo)函數(shù)，可以改善放射治療計(jì)劃對(duì)解剖變化的魯棒性［25-28］。若第n套CT 的目標(biāo)函數(shù)為En，則多CT優(yōu)化的數(shù)學(xué)模型可用式（5）表示：

雖然現(xiàn)有研究結(jié)果顯示，多CT 優(yōu)化可以在一定程度上減少自適應(yīng)計(jì)劃的次數(shù)［26-27］，但是目前從計(jì)算速度方面考慮，在計(jì)算時(shí)En還沒(méi)有考慮射程偏差和擺位偏差，以后，隨著計(jì)算機(jī)計(jì)算能力的增強(qiáng)，多CT優(yōu)化中也會(huì)逐漸考慮這些不確定因素。

2 治療計(jì)劃魯棒性的評(píng)估方法

考慮IMPT 計(jì)劃的魯棒性是計(jì)劃評(píng)估過(guò)程的一個(gè)基本要求。由于不確定因素的存在，無(wú)偏差的劑量分布不能很好地代表實(shí)際的劑量分布。IMRT 通常用PTV 來(lái)定義處方劑量和報(bào)道劑量-體積參數(shù)，然而，魯棒性?xún)?yōu)化考慮了治療過(guò)程中的不確定因素存在時(shí)的劑量擾動(dòng)，也就是隱性地對(duì)靶區(qū)和危及器官加了外擴(kuò)邊界，如果優(yōu)化目標(biāo)也使用PTV，相當(dāng)于不確定因素被考慮了兩次，所以魯棒性?xún)?yōu)化過(guò)程中靶區(qū)目標(biāo)函數(shù)值的計(jì)算都是基于CTV 而不是PTV，這點(diǎn)與常規(guī)基于PTV 的優(yōu)化方式不同，計(jì)劃評(píng)估的方式也會(huì)不同。

現(xiàn)有的治療計(jì)劃系統(tǒng)只能在靜態(tài)結(jié)構(gòu)上顯示劑量分布，魯棒性?xún)?yōu)化包含了射程偏差、擺位偏差和解剖結(jié)構(gòu)改變這些不確定因素，理論上提高了治療計(jì)劃的魯棒性，但是很難從靜態(tài)結(jié)構(gòu)上定量地確定治療計(jì)劃魯棒到什么程度，尤其在復(fù)雜的臨床環(huán)境中。劑量體積直方圖（Dose Volume Histogram, DVH）是計(jì)劃評(píng)估常用的工具。設(shè)定不確定因素的具體值，將計(jì)劃重新計(jì)算后就可以得到與設(shè)定的不確定因素對(duì)應(yīng)的劑量分布，每個(gè)器官的單條DVH 曲線(xiàn)很難精確地描述器官的實(shí)際受量，評(píng)估不那么直觀。Lomax［7］提出使用極端情形下的劑量計(jì)算分布，最大/最小劑量偏差直方圖評(píng)估IMPT 治療計(jì)劃的魯棒性。Albertini 等［12］建議用偏差體積直方圖（Error-bar Volume Histograms,EVHs）評(píng)估，EVHs中的值代表了有偏差劑量相對(duì)于無(wú)偏差劑量的偏差百分?jǐn)?shù)，直方圖越靠近0，治療計(jì)劃的魯棒性越好。Trofimov 等［29］建議使用DVH 束去顯示不確定因素存在時(shí)DVH 變化范圍，DVH 束越寬，說(shuō)明治療計(jì)劃對(duì)不確定因素越敏感，魯棒性越差。Liu 等［30］在計(jì)劃對(duì)比時(shí)先計(jì)算每個(gè)體元的均方根劑量（Root-Mean-Square Dose,RMSD），用RMSD 體積直方圖曲線(xiàn)下的面積（Area Under the RMSD-Volume Histogram Curves,AUC）來(lái)對(duì)比計(jì)劃的魯棒性，AUC 越小，代表治療計(jì)劃的魯棒性越好。

目前，雖然商用的治療計(jì)劃系統(tǒng)中已集成了DVH 束的評(píng)估功能，DVH 束在臨床中也已有廣泛的應(yīng)用，但是國(guó)際上還沒(méi)有可以定量評(píng)價(jià)IMPT 治療計(jì)劃魯棒性的標(biāo)準(zhǔn)，這也就意味著急需找到一種通用且能定量評(píng)估IMPT 計(jì)劃魯棒性的方式，否則有可能會(huì)選擇一個(gè)表面上DVH 參數(shù)滿(mǎn)足要求，而魯棒性較差的治療計(jì)劃。

3 討論

與基于PTV 優(yōu)化的計(jì)劃相比，魯棒性?xún)?yōu)化不但提高了治療計(jì)劃的魯棒性，還減少了正常組織的受照劑量［30-31］，產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因主要有以下幾個(gè)方面：（1）魯棒性?xún)?yōu)化使得靶區(qū)的劑量更均勻，這一點(diǎn)可以盡量保證在有不確定因素存在時(shí)的靶區(qū)劑量覆蓋；（2）常規(guī)優(yōu)化處方劑量覆蓋PTV，而魯棒性?xún)?yōu)化處方劑量覆蓋有偏差情形下的CTV，PTV 的體積大于CTV，所以魯棒性?xún)?yōu)化可以更好的保護(hù)正常組織。不過(guò)需要特別提示的是，現(xiàn)在IMPT 和IMRT 的劑量學(xué)對(duì)比多是基于等劑量線(xiàn)和DVH 參數(shù)，這種靜態(tài)的比較忽略了IMPT 對(duì)不確定因素的敏感性，在一定程度上會(huì)高估IMPT的劑量?jī)?yōu)勢(shì)［32-33］。

分次照射過(guò)程中的器官運(yùn)動(dòng)會(huì)導(dǎo)致患者解剖結(jié)構(gòu)形狀或位置的改變，進(jìn)而影響劑量分布［7,34］，盡管魯棒性?xún)?yōu)化沒(méi)有直接考慮器官運(yùn)動(dòng)以及器官形變產(chǎn)生的劑量不確定性，但是有研究顯示由呼吸運(yùn)動(dòng)和器官形變?cè)斐傻恼丈鋭┝孔儾顔?wèn)題能通過(guò)魯棒性?xún)?yōu)化減小。Liu 等［35］研究了9 例肺癌患者，通過(guò)4DCT考慮呼吸運(yùn)動(dòng)，把基于PTV 優(yōu)化的計(jì)劃與最差劑量?jī)?yōu)化計(jì)劃對(duì)比，對(duì)于靶區(qū)劑量，采用最差劑量?jī)?yōu)化的計(jì)劃的魯棒性?xún)?yōu)于常規(guī)計(jì)劃。Li 等［36］對(duì)比了9 例肺癌患者的常規(guī)計(jì)劃和魯棒性計(jì)劃，也得到了相似的結(jié)果。但是，需要注意的是，對(duì)于肺癌，采用只考慮了射程偏差和擺位偏差的魯棒性?xún)?yōu)化治療計(jì)劃，在多個(gè)分次照射過(guò)程中的劑量偏差仍然較大，也就是要解決分次間或分次中由于器官運(yùn)動(dòng)或密度變化導(dǎo)致的劑量不一致問(wèn)題僅依靠考慮了射程偏差和擺位偏差的魯棒性?xún)?yōu)化是不夠的，還需要制定自適應(yīng)計(jì)劃［37］或者采用多CT優(yōu)化［25-27］。目前，多CT優(yōu)化還處于研究階段，未見(jiàn)商用計(jì)劃系統(tǒng)中集成此項(xiàng)功能。

逆向優(yōu)化的結(jié)果取決于設(shè)定的優(yōu)化參數(shù)。魯棒性?xún)?yōu)化雖然能夠提高治療計(jì)劃的魯棒性，但是，要實(shí)現(xiàn)一個(gè)在無(wú)偏差計(jì)劃質(zhì)量和魯棒性之間平衡很好的計(jì)劃，必須慎重地選擇射程和擺位的偏差。不同的質(zhì)子治療中心，射程偏差的取值比較一致，通常為3.5%，擺位偏差隨照射部位的不同而不同，通常頭頸部取3 mm，胸腹部取5 mm［38-39］。

魯棒性?xún)?yōu)化的計(jì)劃質(zhì)量取決于多個(gè)因素，除上述不同的優(yōu)化算法和優(yōu)化參數(shù)之外，射束方向也會(huì)影響治療計(jì)劃的魯棒性。Cao 等［40］選擇了3 例前列腺癌和兩例顱底脊索瘤患者，通過(guò)與常規(guī)平行對(duì)穿野對(duì)比，無(wú)論在無(wú)偏差劑量分布還是在存在不確定因素的劑量分布中，射野角度優(yōu)化后的治療計(jì)劃都能很好的保護(hù)危及器官。Gu 等［41］研究了一種新的IMPT 框架，該框架集成了射束方向優(yōu)化功能（Beam Orientation Optimization, BOO）和通量圖優(yōu)化功能（Fluence Map Optimization, FMO），研究發(fā)現(xiàn)，使用BOO-FMO 方法產(chǎn)生的射束在射程方面的魯棒性?xún)?yōu)于手動(dòng)設(shè)定的射束，擺位方面的魯棒性也得以保留或改善。

綜上所述，魯棒性?xún)?yōu)化過(guò)程中考慮了射程偏差、擺位偏差和解剖結(jié)構(gòu)改變對(duì)IMPT 計(jì)劃的影響。與常規(guī)基于PTV 優(yōu)化的IMPT 計(jì)劃相比，魯棒性?xún)?yōu)化不但提高了治療計(jì)劃的魯棒性，還減小了危及器官的照射劑量，因此在臨床中應(yīng)使用魯棒性?xún)?yōu)化設(shè)計(jì)IMPT 計(jì)劃。在評(píng)估IMPT 計(jì)劃時(shí)，應(yīng)考慮其魯棒性，雖然目前DVH束是最常用的評(píng)估治療計(jì)劃魯棒性的方法，但是，DVH 束不能反映IMPT 計(jì)劃對(duì)解剖改變的魯棒性，因此，還急需建立一個(gè)簡(jiǎn)單易用并能被廣泛接受的魯棒性評(píng)估方法，方便IMPT 計(jì)劃的對(duì)比和評(píng)估。