張媛媛

(安慶醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校，安徽安慶 246052)

肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)是由急、慢性肝功能嚴重障礙或門靜脈-體循環(huán)分流異常導(dǎo)致的神經(jīng)精神異常綜合征[1]。肝功能嚴重障礙或門-體分流異常致使肝臟無法去除腸中產(chǎn)生的有毒含氮物質(zhì)，血液和腦脊液中的氨隨時間推移逐漸積聚，高氨血癥導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂，造成大腦能量代謝異常，致使星形膠質(zhì)細胞腫脹；神經(jīng)機制的另一個重要因素-炎癥，通過復(fù)雜的生物和免疫細胞機制最終導(dǎo)致星形膠質(zhì)細胞功能障礙和小膠質(zhì)細胞活化，導(dǎo)致各種神經(jīng)心理損害[2]。盡管目前認為高氨血癥和神經(jīng)炎癥是導(dǎo)致HE神經(jīng)系統(tǒng)改變的主要因素，但確切的發(fā)病機制尚不清楚。HE患者的白質(zhì)和灰質(zhì)均存在結(jié)構(gòu)和功能損害[3]。神經(jīng)影像學(xué)在揭示HE的神經(jīng)機制中起著關(guān)鍵作用，本文回顧了近年來結(jié)構(gòu)磁共振成像的最新方法和主要發(fā)現(xiàn)，以加深我們對MRI在HE腦形態(tài)分析(Cerebral morphological analysis)中應(yīng)用的認識。

結(jié)構(gòu)磁共振成像(structural Magnetic Resonance Imaging, sMRI)被認為是腦形態(tài)學(xué)評估中最有用的神經(jīng)成像工具。基于體素的形態(tài)計量學(xué)(combining voxel-based morphometry,VBM)和基于區(qū)域的空間統(tǒng)計(tract based spatial statistics,TBSS)是腦形態(tài)分析的主要方法。VBM廣泛應(yīng)用于腦容量分析，是基于體素的自動工具，用于在常規(guī)核磁共振發(fā)現(xiàn)明顯的腦萎縮之前檢測灰質(zhì)和白質(zhì)的輕微結(jié)構(gòu)變化[4]。TBSS是新開發(fā)的基于體素的分析工具，用于分析白質(zhì)中的彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)數(shù)據(jù)，將每個受試者的各向異性分數(shù)(fractional anisotropy,FA)數(shù)據(jù)投射到位于大腦白質(zhì)通路中心的體素骨架上，從而最大限度地減少了以往肝硬化患者DTI研究中的配準誤差(與使用統(tǒng)計參數(shù)映射的基于體素的技術(shù)相比)和個人評價偏差(與基于感興趣區(qū)域的分析相比)[5]。

研究推測肝硬變患者的腦容量改變是由肝硬變程度、肝功能衰竭、門體分流術(shù)(portosystemic shunting ,PS)等綜合因素引起的。Qi R 等[6]發(fā)現(xiàn)輕微肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy,MHE)患者存在皮質(zhì)萎縮：雙側(cè)額葉皮質(zhì)、尾狀體、殼核、杏仁核、右前扣帶回皮質(zhì)、右中扣帶回皮質(zhì)、右輔助運動區(qū)、左中央旁小葉和顳葉皮質(zhì)的灰質(zhì)體積減少，這一發(fā)現(xiàn)與以往MRI研究結(jié)果一致：Guevara等[7]報告肝硬化患者腦組織強度降低，有肝性腦病病史的患者這種改變更顯著。Chen等[8]顯示有明顯高血壓病史的肝硬化患者的皮質(zhì)灰質(zhì)體積顯著減少。組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)中的Alzheimer Ⅱ型星形膠質(zhì)細胞和皮質(zhì)斑片狀、彌漫性的海綿狀變性(HE慢性期的特征性發(fā)現(xiàn))，與額葉、頂葉和顳葉皮層、尾狀體和小腦蚓部區(qū)域的灰質(zhì)體積減少相關(guān)，可能是神經(jīng)元損傷的原因[9]。長時間的灰質(zhì)減少在肝硬化患者中很常見，可導(dǎo)致肝硬化逐漸發(fā)展為顯性HE，且不能通過肝移植逆轉(zhuǎn)[7]。Zhang等[10]采用三維T1和彌散張量成像技術(shù)結(jié)合VBM和TBSS研究MHE患者的灰質(zhì)和白質(zhì)變化，發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的灰質(zhì)體積減少和白質(zhì)體積增加，且隨HE進展進一步加重，肝功能惡化是影響肝硬化患者灰質(zhì)體積的主要因素。研究表明Child評分與額葉、枕葉和顳葉皮質(zhì)的灰質(zhì)體積呈負相關(guān)[10]，提示肝功能衰竭可能是肝硬化患者灰質(zhì)體積減少的重要因素。神經(jīng)毒素參與了HE腦區(qū)灰質(zhì)的減少。肝硬化患者存在明顯的雙側(cè)對稱性腦結(jié)構(gòu)異常，即灰質(zhì)體積減少和白質(zhì)體積增加，且HE患者的腦結(jié)構(gòu)損傷較非HE患者更為廣泛。自發(fā)或人工的PS對肝硬化患者的灰質(zhì)和白質(zhì)均有影響，腦容量變化可能是肝功能衰竭和/或PS的結(jié)果，而HE是腦容量變化的結(jié)果。

丘腦整合了廣泛分布的皮質(zhì)輸入和輸出的神經(jīng)活動，這些輸入和輸出調(diào)節(jié)、促進了大腦皮層各區(qū)域的交流，應(yīng)用sMRI研究HE患者丘腦體積改變。Qi R 等[6]發(fā)現(xiàn)雙側(cè)丘腦灰質(zhì)體積增加。肝硬化患者的腦血流從皮質(zhì)到丘腦進行再分配，丘腦葡萄糖和氨代謝增加，皮質(zhì)區(qū)代謝減少，推測丘腦血流量或代謝增加可能與神經(jīng)元和組織增生有關(guān)，導(dǎo)致了雙側(cè)丘腦灰質(zhì)體積增加。HE患者的皮質(zhì)-紋狀體-丘腦通路經(jīng)常受到干擾，丘腦體積的增加可能是對其他腦區(qū)功能障礙的代償。丘腦肥大可能代表基底節(jié)結(jié)構(gòu)和功能改變的間接影響，進一步表明額葉皮質(zhì)基底節(jié)丘腦回路紊亂[6，8，10，11]。Zhang[10]等發(fā)現(xiàn)丘腦體積的改變與HE進展無關(guān)，與PS有關(guān)，推測丘腦容積的增加是基底節(jié)功能障礙的一種代償作用，但丘腦容積的增加不能完全改善腦功能。隨著疾病的進展，更多的其他腦區(qū)參與了HE的發(fā)展，推測丘腦不是HE發(fā)展的關(guān)鍵腦區(qū)。

腦水腫是肝功能衰竭的一種急性常見并發(fā)癥，顱內(nèi)壓升高的特點是星形膠質(zhì)細胞腫脹。MHE沒有明顯的腦水腫臨床癥狀，但MHE存在白質(zhì)低級別腦水腫。研究表明了血管源性腦水腫在肝硬化患者中的作用，MHE白質(zhì)體積分數(shù)高于對照組[6]。平均擴散系數(shù)(mean diffusivity,MD)是主要擴散方向的平均值，MD增加表明細胞外液增多，MHE患者MD增加區(qū)域廣泛，包括胼胝體、扣帶回、內(nèi)囊、外囊、皮質(zhì)脊髓束、上縱束和放射冠后部、雙側(cè)前放射冠、額枕下束、穹窿、小腦中腳。Chen[12]等還發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的白質(zhì)異常與患者不良的神經(jīng)心理表現(xiàn)間存在顯著相關(guān)。N-乙酰天冬氨酸水平正常支持慢性肝功能衰竭患者缺乏脫髓鞘的結(jié)論，MD增加也支持神經(jīng)元異位癥和脫髓鞘癥患者等微結(jié)構(gòu)損傷的缺失，MD增加可能是腦水腫的細胞外成分增加而不是微結(jié)構(gòu)損傷引起的稀釋效應(yīng)。

長期以來，人們認為門靜脈系統(tǒng)中氨的主要來源是腸道細菌。然而，最新研究證明，門脈氨主要來自谷氨酰胺酶在腸道中的分解代謝[13]。星形膠質(zhì)細胞被過量的氨作用，將導(dǎo)致星形膠質(zhì)細胞內(nèi)谷氨酰胺迅速增加，從而導(dǎo)致星形膠質(zhì)細胞明顯水腫(A型HE)或輕度水腫(B和C型HE)。由于臨床上低級別腦水腫的存在，認識到腦萎縮相當困難[10]。肝硬化患者的靜脈血氨水平與腦容量變化之間沒有相關(guān)性，可能是同一患者的腦容量減少和增加同時存在所致。最新研究表明，氨和其它多種炎性細胞因子之間存在協(xié)同作用，導(dǎo)致星形膠質(zhì)細胞內(nèi)谷氨酰胺過量，導(dǎo)致星形膠質(zhì)細胞的滲透性腫脹和隨后的低級別腦水腫以及其他神經(jīng)細胞毒性效應(yīng)[14-16]。由于星形膠質(zhì)細胞的水腫，各種神經(jīng)遞質(zhì)的正常產(chǎn)生受到損害，進而導(dǎo)致各種神經(jīng)效應(yīng)，如過度刺激、癲癇發(fā)作、昏迷和認知障礙。Qi R[6]等研究認為血氨與灰質(zhì)體積、神經(jīng)心理測驗分數(shù)之間均無顯著相關(guān)；血氨含量與FA的降低和某些白質(zhì)區(qū)MD的增加有顯著相關(guān)性。

sMRI目前并未完全揭示肝硬變患者腦容量變化與HE、肝功能衰竭、PS之間的因果關(guān)系，但發(fā)現(xiàn)了上述因素對肝硬變患者腦容量的影響。研究對象在住院期間進行藥物治療，因為有效管理HE患者是防止臨床病情惡化的必要措施，治療可能對肝硬化患者的腦容量變化有影響但很難排除。