高楚淇，強(qiáng) 薇，王金龍，李夢(mèng)祎，陳 蕾，單媛媛，李 昊，呂 杰，施秉銀

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 1.內(nèi)分泌科；2.血液凈化科；3.藥劑科；4.重癥醫(yī)學(xué)科；5.急診科，陜西 西安 710061)

橫紋肌溶解綜合征(Rhabdomyolysis，RM)是由不同病因造成的橫紋肌崩解，以及肌酸激酶、肌紅蛋白等肌細(xì)胞成分入血后引起機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂甚至急性腎損傷(Acute kidney injury，AKI)的臨床綜合征[1]。多種物理因素包括擠壓、創(chuàng)傷、運(yùn)動(dòng)，以及較少見的電擊、高熱等均可導(dǎo)致RM。而藥物、毒物、感染、電解質(zhì)紊亂、自身免疫性疾病、內(nèi)分泌及代謝性疾病等非物理因素亦可引起RM。本研究回顧性總結(jié)我院11年來收治的144例RM的臨床特征及治療經(jīng)過，以期幫助臨床醫(yī)生盡早識(shí)別RM并啟動(dòng)治療。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 2008年6月至2019年3月西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院治療的RM患者共144例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) RM診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有引起橫紋肌溶解的病史，臨床表現(xiàn)為肌痛、肌無力等；②肌酸激酶(CK)升高超過正常值上限5倍(即≥1 000 U/L)；③肌紅蛋白血癥或肌紅蛋白尿。排除標(biāo)準(zhǔn)：除外急性心肌損傷、腦血管意外引起的CK及肌紅蛋白(MYO)升高。符合診斷及排除標(biāo)準(zhǔn)即可確定診斷[2]。AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)：48 h內(nèi)血肌酐上升≥26.5 μmol/L或原血肌酐值增長≥50%和(或)尿量<0.5 mL/(kg·h)達(dá)6 h[3]。

多臟器功能障礙綜合征(Multiple organ dysfunction syndrome,MODS)定義[4]：機(jī)體遭受嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、休克、大手術(shù)等損害后同時(shí)或順序出現(xiàn)兩個(gè)或者兩個(gè)以上器官功能不全并達(dá)到各器官功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 患者基線特征 144例RM患者中男性100例，女性44例(男女比例2.27∶1)，年齡13～82歲(42.47±20.11歲)；≤30歲者占比最高(40.28%)，31～60歲稍少(36.11%)，而≥61歲患者占比最低(23.61%)。住院科室排名前5位分別為腎內(nèi)科(30.56%)、中心ICU(18.75%)、心血管科(17.36%)、急診科(15.97%)及神經(jīng)內(nèi)科(6.94%)。

144例RM患者的病因中，以運(yùn)動(dòng)(長跑、騎行或室內(nèi)單車、深蹲等)占比最高(36.81%)，其次為感染(15.28%)及血管閉塞(13.19%)。除運(yùn)動(dòng)外的其它物理損傷(外傷、電擊傷、燒傷、重癥中暑、抽搐等)(11.11%)和藥物(貝特類及他汀類調(diào)脂藥、阿立哌唑等)(9.03%)也是RM較為常見的病因。內(nèi)分泌相關(guān)疾病(糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲綜合征、糖尿病腎病、甲狀腺功能減退癥、原發(fā)性醛固酮增多癥、皮質(zhì)醇增多癥)(6.94%)、中毒(4.86%)導(dǎo)致的RM相對(duì)占比較小。4例患者無明確病因或誘因，定義為隱源性(2.78%)。不同年齡段RM患者的病因構(gòu)成差異明顯(見圖1)：≤30歲RM患者中70.69%由運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致，而其它病因均未超過10%；對(duì)于31～60歲患者中，運(yùn)動(dòng)占比仍為最高(23.08%)，但較≤30歲者明顯下降，其它占比10%以上的RM病因包括物理損傷、感染、藥物(分別為19.23%、19.23%及11.54%)；對(duì)于≥61歲患者，血管閉塞是致RM最常見的病因(41.18%)，其次為感染(20.59%)及藥物(14.71%)。

圖1 144例RM患者年齡及病因構(gòu)成

2.2 臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查 144例RM患者臨床表現(xiàn)以肌痛最為常見(72.92%)，而肌無力(47.22%)、茶色尿(31.94%)僅見于不足半數(shù)的患者。對(duì)比不同病因?qū)е碌腞M，血管閉塞所致者100%出現(xiàn)肌痛而鮮有肌無力(26.32%)，所有患者均未出現(xiàn)茶色尿。運(yùn)動(dòng)所致RM患者臨床表現(xiàn)典型，肌痛、肌無力與茶色尿陽性率者分別為90.57%、67.92%及58.49%，遠(yuǎn)高于其它物理損傷導(dǎo)致RM(肌痛43.75%、肌無力50.00%、茶色尿25.00%)。中毒導(dǎo)致RM患者表現(xiàn)亦較為典型(肌痛85.71%、肌無力57.14%、茶色尿42.86%)。藥物、感染、內(nèi)分泌疾病相關(guān)RM起病較為隱匿。隱源性RM中75.00%肌痛、50.00%肌無力、25.00%茶色尿。不同病因RM癥狀陽性率(見表1)。

比較不同病因RM患者肌肉損傷指標(biāo)(肌酶及肌紅蛋白)，隱源性RM患者CK及肌酸激酶同工酶(CKMB)水平升高顯著，而內(nèi)分泌導(dǎo)致RM上述指標(biāo)較其他病因低，血管閉塞所致RM患CKMB升高相對(duì)水平較CK更為突出(見圖2)。不同病因RM患者CK、CKMB及MYO組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.002，P=0.000，P=0.009)。如圖3所示，不同病因RM患者腎臟損傷指標(biāo)(尿素氮(BUN)、肌酐(CRE)、胱抑素C、K+)中胱抑素C組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001)。

圖2 不同病因RM患者肌損傷指標(biāo)比較

圖3 不同病因RM患者腎臟損傷指標(biāo)比較

2.3 并發(fā)癥 144例RM患者中共33例出現(xiàn)AKI(22.91%)，9例患者出現(xiàn)MODS。AKI發(fā)生率在隱源性RM(50.00%)最高，感染(45.45%)、除運(yùn)動(dòng)外其他物理損傷(43.75%)及藥物(38.46%)所致RM中AKI發(fā)生率亦較高。而中毒(14.29%)、運(yùn)動(dòng)(13.21%)及血管閉塞(5.26%)所致RM較少發(fā)生AKI，內(nèi)分泌相關(guān)疾病所致RM無AKI發(fā)生。MODS發(fā)生率由高至低前三位病因依次為隱源性25.00%、中毒14.29%、感染13.64%，而血管閉塞及內(nèi)分泌相關(guān)疾病所致RM均未出現(xiàn)MODS。各病因并發(fā)癥情況(見表1)。

表1 不同病因RM患者臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥情況(%)

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸 102例RM患者(70.83%)僅接受補(bǔ)液、堿化尿液、支持治療；42例(29.17%)接受連續(xù)性腎替代治療(Continuous renal replacement therapy,CRRT)，模式均為CVVH/CVVHDF，濾器均采用AN69膜(最大分子截留量30kD)，治療劑量為25～30 mL/(h·kg)。144例患者中7例(4.86%)死亡，死亡原因包括呼吸循環(huán)衰竭、電擊傷、腦出血、主動(dòng)脈夾層、急性肝衰竭等，6例(4.17%)出現(xiàn)意識(shí)障礙后自動(dòng)出院，余131例(90.97%)好轉(zhuǎn)出院。

3 討論

RM病因廣泛而復(fù)雜，大致可劃分為物理因素及非物理因素，物理因素多由細(xì)胞膜直接損傷引起，而非物理性因素主要從能量和代謝的角度破壞了骨骼肌細(xì)胞的完整性。本研究RM患者的病因中，以運(yùn)動(dòng)占比最高(36.81%)，提示當(dāng)今人們對(duì)身體健康關(guān)注度日益提高，但對(duì)于運(yùn)動(dòng)所致RM預(yù)防知識(shí)相對(duì)欠缺。此外，本研究發(fā)現(xiàn)不同年齡組RM病因構(gòu)成存在明顯差異。運(yùn)動(dòng)是60歲及以下患者最常見病因，尤其在≤30歲RM患者群體，其占比高達(dá)70.69%，而在老年RM患者中占比低。此現(xiàn)象考慮與中老年較青年運(yùn)動(dòng)較少，且在我國多以廣場(chǎng)舞、太極等較緩和的運(yùn)動(dòng)為主有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)血管閉塞(13.19%)也是RM重要病因構(gòu)成，尤其在60歲以上患者，其以高達(dá)41.18%的占比位列第一?；谏鲜鼋Y(jié)果，RM預(yù)防宣教應(yīng)有年齡針對(duì)性，如在青年中科普運(yùn)動(dòng)所致RM的相關(guān)危險(xiǎn)因素、典型臨床表現(xiàn)等。而在中老年人群、尤其血管栓塞高危人群，以及相應(yīng)科室醫(yī)療工作者中可進(jìn)行血管閉塞相關(guān)RM的宣教。

據(jù)本研究RM病因分析，感染是位列第二的RM病因(15.28%)，并且發(fā)生AKI和MODS的比例高(分別為45.45%和13.64%)。據(jù)既往文獻(xiàn)，流感病毒、肺炎球菌和軍團(tuán)菌感染是引起橫紋肌溶解的常見病原體[5]。由肺炎球菌引起的RM的病死率為25%，具有軍團(tuán)菌肺炎、RM和AKI三聯(lián)征的患者病死率高達(dá)40%。因此，對(duì)于感染患者，尤其流感病毒、肺炎球菌和軍團(tuán)菌感染者應(yīng)警惕RM及AKI發(fā)生。

臨床上最常見的藥源性RM由他汀類藥物引起，本研究中涉及瑞舒伐他汀、阿托伐他汀等。他汀藥物肌肉損傷與藥物種類、劑量、藥物相互作用以及遺傳易感性、肌肉狀態(tài)有關(guān)。有條件的醫(yī)院可在用藥前對(duì)易感基因篩查，同時(shí)應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行包括肌損傷臨床表現(xiàn)在內(nèi)的用藥指導(dǎo)。而鑒于他汀類肌損傷多發(fā)生于啟動(dòng)或劑量上調(diào)后1月內(nèi)，期間尤應(yīng)加強(qiáng)肌酶監(jiān)測(cè)。此外，影響CYP450酶系的藥物可增加他汀肌損傷風(fēng)險(xiǎn)，臨床配伍應(yīng)提高警惕。貝特類調(diào)脂藥、核苷類藥物、阿片類等150余種藥物亦有引起RM的報(bào)道[6-7]。

從本研究中內(nèi)分泌疾病約占RM病因的6.94%，而在既往研究中鮮見報(bào)道。內(nèi)分泌疾病通過影響代謝和能量破壞骨骼肌細(xì)胞膜完整性，導(dǎo)致RM。高血糖、酮癥、高滲等多種原因?qū)е聶C(jī)體血容量減少、局部組織供氧障礙，使細(xì)胞膜鈉-鉀泵耗竭，細(xì)胞崩解。甲狀腺功能減退癥導(dǎo)致糖原分解障礙、CK清除減少、肌膜通透性增加誘發(fā)RM[8]。而原發(fā)性醛固酮增多癥、庫欣綜合征等引起低鉀血癥，進(jìn)而導(dǎo)致肌肉血管舒張障礙、骨骼肌血流灌注減少，肌纖維缺血、缺氧，最終壞死、崩解。在診治上述內(nèi)分泌疾病時(shí)，應(yīng)警惕并發(fā)RM。

從臨床表現(xiàn)角度，盡管肌痛、肌無力、茶色尿?yàn)镽M經(jīng)典三聯(lián)征，但實(shí)際上其中陽性率最高的肌痛也僅為72.92%，而肌無力、茶色尿僅見于不足半數(shù)的患者。既往文獻(xiàn)報(bào)道，表現(xiàn)為RM典型三聯(lián)征的患者不足10%[9]。臨床工作者應(yīng)提高對(duì)不典型或隱匿RM的警惕。

AKI是RM最嚴(yán)重、最易危及生命的并發(fā)癥。本研究中AKI發(fā)生率為22.91%，而既往文獻(xiàn)報(bào)道中為13%～50%[10]，可能與各研究納入RM的病因不同有關(guān)。據(jù)報(bào)道，發(fā)生AKI的RM重癥患者死亡率高達(dá)59%[11]。 因此，預(yù)判、早期識(shí)別并積極治療AKI對(duì)改善RM患者預(yù)后至關(guān)重要。目前CK水平對(duì)AKI的預(yù)測(cè)價(jià)值仍存爭(zhēng)議。Meijer等報(bào)道血清CK水平與RM患者發(fā)生AKI相關(guān)[11]，但Simpson等通過10年隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)CK并不能很好預(yù)測(cè)RM患者AKI發(fā)生[12]。而2013年提出的McMahon Score評(píng)分系統(tǒng)[13]，納入入院CK水平和其它相關(guān)指標(biāo)(病因、肌酐水平、鈣離子、磷酸鹽、碳酸氫鹽)、患者因素(年齡、性別)等，對(duì)RM患者發(fā)生AKI和死亡具有更高的預(yù)測(cè)效能。

盡管多數(shù)RM患者經(jīng)補(bǔ)液、堿化尿液治療預(yù)后良好，仍有部分、尤其合并AKI的患者需接受血液凈化治療清除體內(nèi)肌紅蛋白。盡管肌紅蛋白分子量僅為17 kD，因其呈非球型且攜帶電荷，Einstein-Stokes半徑大于預(yù)期[14]，擴(kuò)散系數(shù)低、彌散清除不佳，需對(duì)流清除；同時(shí)易被普通透析器孔膜排斥，對(duì)透析膜孔徑要求較高，故難以通過傳統(tǒng)透析有效清除。此外，因RM時(shí)肌紅蛋白隨肌肉損傷持續(xù)釋放入血，間歇式血透無法達(dá)到理想效果，CRRT成為RM血液凈化治療的首選。本研究中42例行血液凈化的RM患者均接受CRRT治療，模式以連續(xù)性靜脈血液濾過(CVVH)和連續(xù)性靜脈血液透析濾過(CVVHDF)為主，采用的AN69透析膜，同時(shí)具有對(duì)流和吸附作用，清除患者體內(nèi)肌紅蛋白同時(shí)可吸附炎性介質(zhì)、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、減輕腎臟負(fù)擔(dān)，對(duì)改善預(yù)后具有較為明顯的優(yōu)勢(shì)[15]。

總之，RM病因構(gòu)成具有年齡差異，運(yùn)動(dòng)是≤60歲患者最常見病因，而血管閉塞是60歲以上患者最常見的病因，應(yīng)針對(duì)不同人群特征進(jìn)行RM知識(shí)宣教以預(yù)防和盡早識(shí)別RM。RM臨床表現(xiàn)變異度大，治療應(yīng)結(jié)合基礎(chǔ)疾病特征，感染所致RM患者AKI及MODS發(fā)生率較高，臨床尤需提高警惕。盡管多數(shù)RM患者經(jīng)補(bǔ)液、堿化尿液治療預(yù)后良好，仍有部分患者需接受血液凈化治療，方式以CRRT為首選。