原皞 張華

聽力損失和癡呆在老年人群中非常普遍。英國71～80歲的老人中聽力損失的比例男性為42%，女性為39%，在80歲之后這一比例急劇上升[1]。65歲以上人群的癡呆癥患病率約為6.5%。隨著年齡的增長，患病率急劇上升，85～90歲的患病率是17%，而90歲以上的患病率是30%[1]。

目前，全球約有5000萬老年癡呆癥患者，到2050年這一數(shù)字可能增加至少3倍(達到1.52億)[2]。與此同時，超過5%的世界人口(4.66億)患有聽力損失，其中約三分之一的人口是65歲以上。預計到2050年，這一數(shù)字將超過9億[3]。這兩種情況都會產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟影響。世界衛(wèi)生組織估計，未得到干預的聽力損失造成全球每年損失7500億美元[3]。癡呆癥的年損失約1萬億美元，預計到2030年將增加一倍[2]。

由于這兩種情況都與年齡有關(guān)，并且在老年人群中發(fā)病率很高，因此聽力損失和癡呆往往同時存在。例如，Nirmalasari等[4]發(fā)現(xiàn)就診三級醫(yī)院老年患者中60%相對好耳有輕度到極重度的聽力損失。

最早報道聽力損失和癡呆之間關(guān)系的文獻發(fā)現(xiàn)，癡呆患者的聽力損失是對照組的兩倍(優(yōu)勢比為2.0，95%置信區(qū)間為1.2～3.4)[5]。此后，大型縱向研究、系統(tǒng)綜述和meta分析等論文都報道了類似發(fā)現(xiàn)[1，6～10]。與此同時，研究發(fā)現(xiàn)聽力損失和癡呆存在程度依賴關(guān)系，輕度聽力損失發(fā)生癡呆的危險比=1.89(95%置信區(qū)間為1.00～3.58，中度聽力損失發(fā)生癡呆的危險比=3.00(95%置信區(qū)間為1.43～6.30)；重度聽力損失發(fā)生癡呆的危險比=4.94(95%置信區(qū)間為1.09～22.40)，即聽力損失越嚴重，癡呆程度越大[1]。右耳聽力損失更有可能導致認知障礙[11]。

橫向研究沒有解釋聽力損失和癡呆之間的相關(guān)性、隨時間的進展情況，以及其背后機制。因此，人們對這些問題的縱向研究越來越感興趣。有證據(jù)表明，聽力損失與癡呆是線性相關(guān)，而且基礎(chǔ)聽力損害越嚴重，越可能導致癡呆發(fā)生[1]。美國老年研究所發(fā)文稱，輕度、中度和重度聽力損失發(fā)生癡呆的風險分別是基礎(chǔ)人群的2倍、3倍和5倍。聽力每下降10 dB，患阿爾茨海默病的風險就增加1.2倍[1]。

Lee等[12]在社區(qū)進行的一項研究表明，65歲以上的老年人中有22%的人患聽力損失。預計新加坡65歲以上老人的比例將從2015年人口的八分之一增加到2030年的四分之一，聽力損失問題將變得更加嚴重[12]。同樣，據(jù)老年癡呆癥協(xié)會(alzheimer's disease association)最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)預測，到2020年新加坡老年癡呆癥患者將呈指數(shù)增長，從5.3萬名增至18.7萬名，到2050年將增至3倍以上[12]。其他亞洲國家也有類似的情況，因此有必要研究聽力損失與癡呆之間的關(guān)系及其預防措施[13]。

1 聽力損失是否會引起癡呆

聽力損失和癡呆之間聯(lián)系的機制尚不清楚，但可能的機制已經(jīng)提出[14]，具體如下。

1.1 聽力損失會增加認知負擔

聽力損失患者在處理語音方面需付出努力，因為減少或扭曲的感覺輸入需要大腦更努力地工作以理解其意義。過度的認知負擔會導致大腦結(jié)構(gòu)變化和進一步神經(jīng)退化，但這僅是假設(shè)，尚無確切的直接證據(jù)。

1.2 聽力損失會改變大腦結(jié)構(gòu)和功能

美國老年研究所報告，聽力損傷與全腦萎縮加速和右顳葉局部體積減少有關(guān)。慢性聽力損失導致中樞聽覺通路的激活減少，聽力-邊緣通路功能障礙，額葉傳入神經(jīng)萎縮。聽力損失還與海馬萎縮有關(guān)。

1.3 聽力損失可引起大腦微血管損傷

這一假說認為聽力損失和認知能力下降產(chǎn)生于同一原因，而不是互為原因。兩者最常見的危險因素是心血管疾患，因此加強血管性危險因素的預防和管理有可能降低聽力損失癡呆的發(fā)病風險。有人提出APOEε4等位基因可增加患病風險，但尚無證據(jù)。聽力損失和癡呆之間的特定分子聯(lián)系仍不清楚。

1.4 聽力損失會造成患者與社會脫節(jié)

由于聽力障礙患者很難從背景噪音中過濾出談話內(nèi)容，因此其社會交往效果常不令人滿意，多回避社交場合，導致社交和認知刺激減少，更加孤立，甚至抑郁。老年人聽力損失與社交孤立明顯相關(guān) (OR=3.5，95%置信區(qū)間1.9～6.4)。聽力損失的老年人不再使用社交技能或不及時了解社交事件，使得聽覺信號處理退化，導致癡呆。

1.5 認知障礙的過度診斷

癡呆的認知測試內(nèi)容包含感覺障礙。如果一個人聽不清別人問他的問題，回答正確的可能性就會明顯降低。當癡呆患者在嘈雜的環(huán)境中（如醫(yī)院）進行評估，就很容易忽略聽力損失情況。因此，很可能將認知正常的聽力障礙者誤診為癡呆者，治療效果不好。

1.6 聽力損失是癡呆的前驅(qū)癥狀(先兆)

中樞聽覺處理是指大腦對耳蝸接收的聲音做出判斷的能力，因此很容易受到神經(jīng)退化的影響。在阿爾茨海默病的早期和輕度認知障礙患者中，中樞聽覺處理可能受到影響，即純音測試正常，但言語感知受損。這種由大腦疾病引起的癥狀可以表現(xiàn)為癡呆，也可當作聽力損失。

以上每種假設(shè)的機制都可信，因此，如何檢驗每種機制的作用程度是對未來研究的巨大挑戰(zhàn)。

2 年齡相關(guān)性聽力損失和癡呆的腦電圖聯(lián)系

Berger在1929年首次發(fā)現(xiàn)癡呆患者腦電圖異常后，腦電圖開始作為診斷癡呆的一個重要輔助工具。腦電圖包括α波（8～13 Hz）、β波(12～30 Hz)、θ波（4～7 Hz）和δ波(2～4 Hz)，其中α節(jié)律與腦功能狀態(tài)及發(fā)育水平有關(guān)，β節(jié)律與感覺系統(tǒng)、運動系統(tǒng)、注意力和認知具有較強的功能相關(guān)性[15]。癡呆患者腦電圖特征性表現(xiàn)為基本節(jié)律減慢，腦電信號復雜性降低和腦電同步性下降[16]，具體表現(xiàn)為低頻率θ波、δ波活動增加，高頻率α波、β波活動減少。定量腦電圖功率譜分析顯示，輕度癡呆患者表現(xiàn)為β功率下降，θ功率增加；重度癡呆患者表現(xiàn)為α功率下降，δ功率增加。癡呆患者高α頻帶和β頻帶腦電同步似然指數(shù)顯著下降。

Caitli等[17]對年齡相關(guān)性聽力損失的大腦-行為研究顯示，即使是輕微程度的聽力損失也會改變大腦皮層區(qū)域之間的功能交流，而這些區(qū)域?qū)φZ言功能起輔助作用。衰老可使額葉和運動皮層的激活增加，有助于彌補老年人的認知缺陷。聽力受損的老年人認知儲備減少，影響高階語言處理以及其他復雜的處理和任務[18]，即較低的認知儲備是與較高的功能連通的，包括處理噪聲下言語感知[19]?？乖肽芰姷鸟雎犝弑憩F(xiàn)出在安靜環(huán)境和噪聲環(huán)境下α相位一致，α去同步化反應被抑制，神經(jīng)系統(tǒng)資源分配更靈活[17]。前額葉和聽覺皮層之間自上而下的β連接隨聽力閾值變差而增強，而語言大腦區(qū)域通過增加自上而下的信息預測來彌補聽覺輸入不足，這表明低頻腦波中自上而下的信號非常重要，有助于彌補聽覺相關(guān)的衰退，促進噪聲下言語信息的有效處理[17]。

年齡相關(guān)性聽力損失的噪聲下言語分辨高的表現(xiàn)是腦電圖β波增多，而癡呆者腦電圖β波減少，推測年齡相關(guān)性聽力損失患者如不能有效提高噪聲下的言語分辨率，有引起癡呆的可能。

3 年齡相關(guān)性聽力損失和癡呆的磁共振聯(lián)系

年齡相關(guān)性聽力損失不僅外周聽覺系統(tǒng)的耳蝸結(jié)構(gòu)功能改變，而且腦干中樞聽覺傳導通路神經(jīng)元也發(fā)生了改變。較高級的聽覺處理可能會受到癡呆相關(guān)病理的影響，如神經(jīng)退行性變、β和tau蛋白沉積和微血管改變。癡呆患者的組織病理學研究表明，聽覺系統(tǒng)會出現(xiàn)神經(jīng)退行性變、大腦聽覺區(qū)域（特別是內(nèi)側(cè)膝狀體和下丘）淀粉樣蛋白和tau沉積，這些結(jié)構(gòu)是耳蝸和聽覺皮層之間的重要中繼站[13]。

靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)研究表明癡呆患者最先累及顳葉，尤其是海馬區(qū)和內(nèi)嗅區(qū)，其組織結(jié)構(gòu)萎縮程度遠超過正常衰老萎縮[20]。因此，顳葉活躍程度降低可作為大腦邊緣系統(tǒng)機能障礙的特異性指標。而年齡相關(guān)性聽力損失的整個大腦體積和右側(cè)顳葉的局部體積都在加速下降，顳上回聽覺處理區(qū)域的皮層體積減少，中樞聽覺通路的白質(zhì)束完整性下降。年齡相關(guān)性聽力損失的橫斷面神經(jīng)影像學研究表明，聽力損失與灰質(zhì)和白質(zhì)的改變有關(guān)，尤其是初級聽覺皮層[21]，而中樞聽覺白質(zhì)的變化與聽力完整性有關(guān)[22]。Lin等[21]一項縱向神經(jīng)影像學研究顯示，與聽力正常的老年人相比，聽力受損的老年人(56～86歲)腦萎縮的速度更快，表現(xiàn)出大腦語言區(qū)活動較少。聽力受損患者的右側(cè)顳上、中、下回萎縮[21]，而這些區(qū)域參與臨床前和早期阿爾茨海默病，對口語處理、語義記憶和感覺整合非常重要。此外，陳賢明等[23]針對7例年齡相關(guān)性聽力損失患者聽皮層的氫質(zhì)子磁共振波譜研究提示N-乙酸門冬氨酸/膽堿（NAA/Cho）、膽堿/肌酸（Cho/Cr）可以早期反映神經(jīng)細胞代謝損傷變化，是否可預知癡呆的可能性有待驗證。現(xiàn)階段fMRI對年齡相關(guān)性聽力損失、癡呆的研究多局限于局部腦區(qū)，對其全腦功能網(wǎng)絡(luò)的研究值得深入探討。

4 精神狀態(tài)參與年齡相關(guān)性聽力損失和癡呆

耳聾是一種“連接體疾病”，影響整個大腦功能，如認知、情緒處理，遠遠超出聽覺系統(tǒng)[24]。與年齡相關(guān)的聽力損失不僅與癡呆有關(guān)，還與其他疾病如抑郁癥和跌倒有關(guān)[25]。癡呆和聽力損失都是譫妄的獨立危險因素，并且相互作用，特別是在嘈雜的環(huán)境中。聽力損失增加了各種精神病癥狀的可能性，癡呆者出現(xiàn)幻覺比感覺障礙者更常見。聽力損失和癡呆都可能導致社交退縮、參與活動障礙。感覺障礙者社會參與度較低、活動時間少，可能產(chǎn)生情緒低落和抑郁，缺乏社會參與和癡呆的行為癥狀存在聯(lián)系[26]。聽力損失者如不接受治療可能會加重癡呆的一系列行為和心理癥狀，包括抑郁、躁動和攻擊行為。癡呆早期患者出現(xiàn)抑郁癥狀的主要原因可能與邊緣系統(tǒng)-皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦環(huán)路的連接減退有關(guān)，此環(huán)路是管理情緒的重要部分。

5 聽覺干預是否能延緩癡呆

患有癡呆癥者通常不易被發(fā)現(xiàn)聽力損失，因為聽不懂他人講話可源于癡呆，而不是因為聽不到、聽不懂別人說什么，因此評估癡呆者聽力損失的程度很困難。如果發(fā)現(xiàn)癡呆患者有聽力損失，并準確評估其聽力損失程度，就面臨調(diào)試助聽器，并堅持使用助聽器的問題。如果助聽器不合適，沒有設(shè)置正確的音量，或者電池沒電，則很容易棄用。建議每年對診斷為癡呆癥患者篩查聽力。

盡管評估癡呆患者聽力損失的程度很困難，但治療癡呆患者的聽力損失有助于改善溝通，提高生活質(zhì)量，減少癡呆癥的行為癥狀。聽力損失是癡呆的重要潛在、可改變的危險因素，人群歸因風險(population atlributable fractions，PAF)為9.1%(相對風險=1.9，95%置信區(qū)間1.4～2.7)[27]。雖然目前還不清楚預防聽力損失是否可以延遲癡呆癥的發(fā)生或降低癡呆癥的發(fā)病率，但助聽器有改善聽障者生活質(zhì)量和延緩癡呆進展的潛力。現(xiàn)在對聽力干預預防癡呆的研究以認知作為主要評估，但結(jié)果混雜[28]。3項非隨機對照試驗報告了使用助聽器治療聽力損失后認知結(jié)果得以改善，3項非隨機對照試驗未能發(fā)現(xiàn)任何有益的證據(jù)[28]。因此，證據(jù)是相互矛盾的，由于現(xiàn)有的研究質(zhì)量較低或中等，容易產(chǎn)生各種偏見，例如，使用助聽器者可能比不使用者更富裕。研究發(fā)現(xiàn)對65歲及以上的極重度聽力損失者行人工耳蝸植入術(shù)在認知能力、情緒和生活質(zhì)量方面表現(xiàn)出植入前后結(jié)果不同，但這是否能有效防止后續(xù)癡呆還不清楚[29]。Cosetti等進行了平均3.7年的隨訪，但隨訪的人數(shù)很少(N=7)，而且沒有對照組很難對結(jié)果進行解釋[30]。設(shè)計一項關(guān)于長期隨訪聽力干預后的認知情況的研究存在挑戰(zhàn)，需要足夠的樣本量、隨訪時間、研究費用、認知評估的實用性、研究中的倫理考慮等[28]。

通常聽力損失被理解為周圍性聽力損失，常用純音聽力測量，助聽器側(cè)重于通過擴大聲音以提高可聽性，改善周圍性聽力損失。然而，最近的研究表明，年齡相關(guān)性聽力損失的病因更為復雜，不單是周圍性聽力缺陷，而是周圍和中樞聽力損失相互作用產(chǎn)生。中樞性聽力損失(也稱為中樞性聽覺處理障礙或中樞性老年性耳聾)的特征是難以辨別聲音和噪音之間的關(guān)系，即純音測試相對正常，而語音識別閾值或單詞識別率等測試受損[31]?；颊吆芸赡苷J為自己有嚴重聽力障礙，即使他們對環(huán)境中的聲音有反應。因此，中樞性聽力損失在測試中很容易被忽視，或者由于純音測試結(jié)果和表現(xiàn)不一致而被認為是功能性問題。中樞性聽力損失可能產(chǎn)生于各種腦干和皮層病變，涉及聽覺通路。其患病率與年齡增長有關(guān)，例如，在平均年齡為72.8歲的近500人樣本中，有14.3%的人患有此病(SD=6.2)。中樞性聽力損失在輕度認知障礙和阿爾茨海默病中更常見。因此，盡管目前很少有研究將聽力損失與阿爾茨海默病的傳統(tǒng)生物標志物聯(lián)系起來[32]，但中樞聽覺處理缺陷可能有神經(jīng)變性的潛在生物標志物[33]。因此，梳理聽力損失與認知障礙的關(guān)系時，要考慮中樞聽力損失，除配戴除助聽器外，還需其他方法輔助[27]。

康復訓練是聽力損失者進行社會交往的重要方法，常見的康復訓練為家庭-社會言語交流。研究表明音樂訓練可改善聽覺處理，增強老年人認知功能（如作記憶和執(zhí)行控制），還會改變與認知相關(guān)區(qū)域的神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能[34]。合唱是音樂訓練的一種直觀、吸引人、激勵人的音樂創(chuàng)作形式，對患者社會、情感、認知和身體健康有益。合唱不但可作為一種緩解衰老的干預手段，還能減輕與年齡相關(guān)的聽覺感知能力損失[35]，可改善老年人在嘈雜環(huán)境中感知語言的能力，提高老年人生活質(zhì)量。未來的研究可關(guān)注聽力損失者是否可通過參加合唱訓練和配戴助聽器獲得益處。我國大城市中很多老年合唱團體，開展針對性的對照研究可能是一項有意義的工作。此外，年齡相關(guān)性聽力損失患者接受助聽器的同時要適當加入多種感覺訓練，增加視覺和聽覺中樞之間的連通，當聽力受損時，視覺皮層也可能在聽覺感知中發(fā)揮作用。

6 小結(jié)

聽力損失和癡呆是常見的與年齡相關(guān)的問題，經(jīng)常同時發(fā)生，并與其他疾病相關(guān)。似乎聽力受損的老年人患者認知障礙和癡呆的風險更高，但機制尚不明朗?，F(xiàn)階段迫切需要設(shè)計試驗，驗證聽力干預是否有助于預防癡呆癥。年齡相關(guān)性聽力損失患者的大腦不僅在聽覺處理區(qū)域，也在注意力和情緒處理的相關(guān)區(qū)域存在結(jié)構(gòu)和功能上的改變。因此，聯(lián)合干預才能產(chǎn)生最大的認知和心理社會效益。