樊斐,丁杰,,夏宇,吳明,蔣專(zhuān)，,劉航,李顯,曾家興，,張林

【提要】 賴(lài)氨酸特異性去甲基化酶1(LSD1)通過(guò)特異性催化組蛋白H3第4位賴(lài)氨酸和第9位賴(lài)氨酸的脫一甲基、二甲基反應(yīng)并與組蛋白去乙?；赶嗷プ饔茫鸬睫D(zhuǎn)錄阻遏物的作用。近年來(lái)，研究證實(shí)LSD1可通過(guò)對(duì)多條信號(hào)通路中相關(guān)靶基因的調(diào)控，從而影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移。本文就LSD1所參與的信號(hào)通路在腫瘤領(lǐng)域的研究進(jìn)展作一綜述。

根據(jù)2019年國(guó)家癌癥中心發(fā)布的全國(guó)最新癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年我國(guó)共新發(fā)惡性腫瘤392.9萬(wàn)例，死亡約為233.8萬(wàn)例，發(fā)病率約為285.83/10萬(wàn)[1]。目前認(rèn)為，細(xì)胞從正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞的主要原因是細(xì)胞信號(hào)通路調(diào)控機(jī)制發(fā)生紊亂所造成的，其中主要包括Wnt/β-catenin信號(hào)通路、Notch信號(hào)通路、NF-κB信號(hào)通路、PI3K/Akt信號(hào)通路、TGFβ/Smads信號(hào)通路、Jak-STAT信號(hào)通路、Ras-Raf-MAPK信號(hào)通路等。

表觀(guān)遺傳學(xué)是指在基因的DNA序列沒(méi)有發(fā)生改變的情況下，基因功能發(fā)生了可遺傳的變化，并最終導(dǎo)致了表型的變化，主要包括了組蛋白修飾、基因組印記、DNA甲基化、非編碼RNA、核小體定位、染色質(zhì)重塑等。在真核細(xì)胞中，組蛋白修飾包括了甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化、SUMO化(sumoylation)等。過(guò)去認(rèn)為組蛋白的甲基化是一個(gè)不可逆的、永久性的組蛋白標(biāo)記，直到2004年Shi Y課題組第一次發(fā)現(xiàn)并確認(rèn)了組蛋白去甲基化酶—賴(lài)氨酸特異性組蛋白去甲基化酶1(lysine specific demethylase 1,LSD1)，證明了組蛋白的甲基化修飾和其它組蛋白修飾一樣，是一個(gè)可逆的過(guò)程[2]。

1 LSD1結(jié)構(gòu)與功能

LSD1又名KDM1、KIAA0601、AOF2、NAPO，是一種黃素腺嘌呤二核苷酸(flavin adenine dinucleotide, FAD)依賴(lài)性單胺氧化酶，在真核生物中十分保守。對(duì)LSD1進(jìn)行序列結(jié)構(gòu)分析顯示其主要由3個(gè)部分組成，包括N端的SWIRM(Swi3p/Rsc8p/ Moira)結(jié)構(gòu)域，中間的Tower結(jié)構(gòu)域和C端的胺氧化酶結(jié)構(gòu)域(amine oxidase like, AOL)。Tower結(jié)構(gòu)域由兩個(gè)α螺旋組成，位于A(yíng)OL兩葉之間，把AOL一分為二，分別為FAD結(jié)合域和底物結(jié)合域，形成催化活性中心，統(tǒng)稱(chēng)為L(zhǎng)SD1的活性區(qū)域。Tower結(jié)構(gòu)域?qū)SD1與其它蛋白相互作用發(fā)揮重要作用，對(duì)于維持LSD1的生物活性具有重要意義。LSD1非共價(jià)結(jié)合輔酶FAD，可特異性去除組蛋白H3第4位賴(lài)氨酸(H3K4)和組蛋白H3第9位賴(lài)氨酸(H3K9)的一甲基、二甲基修飾，從而影響基因的表達(dá)。

2 常見(jiàn)信號(hào)通路的組成與作用機(jī)制

2.1 Wnt信號(hào)通路組成與作用機(jī)制

Wnt信號(hào)通路作為一種在進(jìn)化中高度保守的信號(hào)通路，參與了機(jī)體多種生物學(xué)過(guò)程的調(diào)控，包括了生長(zhǎng)、發(fā)育、能量代謝、組織穩(wěn)定和干細(xì)胞維持等。細(xì)胞內(nèi)的Wnt通路主要由以下幾種蛋白構(gòu)成：Wnt蛋白(Wnt配體)；Wnt受體；Dishevelled(Dsh/Dvl)蛋白；β-連環(huán)蛋白(β-catenin)；糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β,GSK-3β)；軸蛋白或傳導(dǎo)蛋白(Axin/Conductin)；APC蛋白(adenomatous polyposis coli)等。

Wnt信號(hào)通路可分為經(jīng)典通路和非經(jīng)典通路。經(jīng)典信號(hào)通路也稱(chēng)為Wnt/β-catenin信號(hào)通路，由Wnt蛋白與相應(yīng)的膜受體Frz(frizzled)及低密度脂蛋白相關(guān)受體蛋白5/6(low-density lipoprotein-receptor-related protein 5/6, LRP5/6)組成的二聚體受體結(jié)合啟動(dòng)，激活細(xì)胞內(nèi)的Dsh蛋白，活化的Dsh蛋白使GSK3β磷酸化而失活，導(dǎo)致APC-Axin-GSK3β介導(dǎo)的β-catenin降解過(guò)程受到抑制，使β-catenin在細(xì)胞質(zhì)中積累，然后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，與T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子(T cell factor,TCF)結(jié)合形成復(fù)合體后，調(diào)控下游靶基因的表達(dá)，從而調(diào)控細(xì)胞增生與凋亡。非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路包括Wnt/Ca2+通路和Wnt/JNK通路。

2.2 Notch信號(hào)通路的組成與作用機(jī)制

Notch信號(hào)通路廣泛存在于脊椎動(dòng)物及非脊椎動(dòng)物，且在進(jìn)化上高度保守，其通過(guò)相鄰細(xì)胞間相互作用調(diào)節(jié)細(xì)胞、組織、器官的分化和發(fā)育。不僅可以調(diào)節(jié)干細(xì)胞的細(xì)胞命運(yùn)和增殖，還可以調(diào)節(jié)鄰近細(xì)胞之間的旁分泌信號(hào)。同時(shí)，Notch信號(hào)通路關(guān)鍵分子的基因突變?cè)谀[瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中具有重要作用[3]。Notch信號(hào)通路由Notch受體(Notch1-4)、Notch配體(Delta-like1、3、4，Jagged1-2)、轉(zhuǎn)錄因子CSL(CBF-1、Suppressor of hairless、Lag的合稱(chēng))、其他的效應(yīng)物和相關(guān)調(diào)節(jié)分子組成。

Notch信號(hào)通路活化分為經(jīng)典N(xiāo)otch信號(hào)通路和CSL非依賴(lài)途徑。經(jīng)典的Notch信號(hào)通路又稱(chēng)為CBF-1/RBP-Jk依賴(lài)途徑：①Notch基因編碼的Notch受體前體蛋白在核糖體合成以后，在高爾基體內(nèi)第一個(gè)裂解點(diǎn)(S1)被furin樣轉(zhuǎn)化酶裂解為兩個(gè)亞基，并以二硫鍵連接在一起形成異二聚體形式的Notch受體，后被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜。②Notch受體與配體結(jié)合后，在金屬蛋白酶/腫瘤壞死因子-a作用下在第2個(gè)裂解點(diǎn)(S2)裂解為2個(gè)片段，水解下的N端產(chǎn)物(胞外區(qū))被配體表達(dá)細(xì)胞內(nèi)吞。③C端裂解產(chǎn)物進(jìn)一步在跨膜區(qū)第3個(gè)裂解點(diǎn)經(jīng)由早老素1/2 (presenilin 1/2,PSEN1/2) 、Nicastrin、早老素增強(qiáng)子2 (presenilin enhancer 2,PEN2) 、APH1(Anterior pharynx defective 1)和γ-分泌酶組成的多蛋白聯(lián)合體酶切釋放Notch細(xì)胞內(nèi)片段 (notch intracellular domain,NICD) 至細(xì)胞質(zhì)中。④NICD進(jìn)入細(xì)胞核，通過(guò)RAM(RBP-j kappa associated molecular)結(jié)構(gòu)域和cdc/ankyrin重復(fù)序列結(jié)合CSL蛋白并募集核轉(zhuǎn)錄激活蛋白家族MAML(mastermind-like family members)形成三元絡(luò)合轉(zhuǎn)錄激活物進(jìn)而激活靶基因的轉(zhuǎn)錄。此外，有報(bào)道指出還存在一種CSL非依賴(lài)的Notch信號(hào)激活途徑，但其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

2.3 PI3K/AKT信號(hào)通路的組成與作用機(jī)制

磷脂酰肌醇-3-激酶/絲氨酸-蘇氨酸激酶(phosphateidylinositol 3 kinase/serine-threonine kinase,PI3K/AKT)信號(hào)通路是具有酶活性的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，在細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)化、凋亡及腫瘤發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。磷脂酰肌醇-3-激酶((phosphateidylinositol 3 kinase,PI3K)家族成員根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能可分為I型、II型、III型，目前研究最為廣泛的是可被細(xì)胞表面受體激活的I型PI3K。根據(jù)細(xì)胞表面的受體不同，I型PI3K進(jìn)一步分為IA與IB兩種亞型，分別從G蛋白偶聯(lián)受體(G Protein-Coupled Receptors, GPCRs)和酪氨酸蛋白激酶受體(receptor tyrosine kinases, RTKs)接受傳遞信號(hào)[4]。IA型PI3K是由催化亞基p110和調(diào)節(jié)亞基p85所構(gòu)成的異源二聚體，IB型PI3K由催化亞基p110γ和調(diào)節(jié)亞基p101組成。AKT是PI3K下游最重要的信號(hào)分子，是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，包括AKT1、AKT2、AKT3三個(gè)成員。AKT分子由N端到C端包括了PH結(jié)構(gòu)域、中心催化結(jié)構(gòu)域和羧基端的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域。

當(dāng)外界信號(hào)刺激細(xì)胞膜表面受體時(shí)，PI3K被激活并在細(xì)胞膜上產(chǎn)生第二信使三磷酸(3,4,5)磷脂酰肌醇(phosphatidylinostol-3,4,5-triphosphate,PIP3)。PIP3與細(xì)胞內(nèi)含有PH結(jié)構(gòu)域的信號(hào)蛋白AKT結(jié)合，使得AKT轉(zhuǎn)位于細(xì)胞膜，進(jìn)而促使細(xì)胞膜上的PI3K依賴(lài)性激酶1(3-phosphoinositide dependent kinase-1,PDK1)催化AKT的Thr308位點(diǎn)磷酸化，同時(shí)引起PI3K依賴(lài)性激酶2(3-phosphoinositide dependent kinase-2,PDK2)催化AKT的Ser473位點(diǎn)磷酸化導(dǎo)致AKT完全活化?；罨腁KT從細(xì)胞膜脫落進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核，通過(guò)磷酸化作用激活或抑制下游靶蛋白Bad、Caspase-9、mTOR、NF-κB、P21、GSK3β、叉頭框轉(zhuǎn)錄因子家族等，從而調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡、血管生成等。此外，PI3K/AKT信號(hào)通路可受類(lèi)脂磷酸酶PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10)和SHIP2(SH2-containing inositol 5-phosphatase)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，它們可分別使第二信使PIP3的3′和5′去磷酸化而降解，從而阻斷AKT及下游效應(yīng)分子的有效活化。

3 LSD1參與的常見(jiàn)信號(hào)通路與腫瘤

3.1 LSD1參與的經(jīng)典Wnt信號(hào)通路與腫瘤

3.1.1 LSD1參與的經(jīng)典Wnt信號(hào)通路與肝癌 原發(fā)性肝癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，近年來(lái)其發(fā)病率有增高趨勢(shì)，死亡率位居我國(guó)惡性腫瘤第二位。癌癥起始細(xì)胞(cancer initiating cells, CICs)負(fù)責(zé)惡性腫瘤的無(wú)限制細(xì)胞生長(zhǎng)和化學(xué)抗性。研究證實(shí)，富含亮氨酸重復(fù)序列的G蛋白偶聯(lián)受體5(leucine-rich repeat containing G-protein coupled receptor 5,Lgr5)是Wnt/β-catenin信號(hào)通路的靶基因，其大量表達(dá)與肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的進(jìn)展有關(guān)[5]。Lgr5(+)HCC細(xì)胞的行為類(lèi)似于CICs，具有高度的致瘤性和對(duì)化療藥物的耐藥性。LSD1可通過(guò)對(duì)組蛋白去甲基化修飾抑制多種Wnt/β-catenin通路負(fù)調(diào)控蛋白如Prickle1、APC、SFRP5的表達(dá)，從而激活Wnt/β-catenin通路，維持Lgr5(+)HCC細(xì)胞的自我更新和耐藥性。

酪氨酸激酶抑制劑索拉非尼是一種新型的靶向腫瘤治療藥物，其治療的耐受性好，被CFDA批準(zhǔn)用于不能手術(shù)的晚期肝癌患者治療。然而其臨床應(yīng)用經(jīng)常受到耐藥性發(fā)展的阻礙，研究證實(shí)腫瘤耐藥性與腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cell, CSC)亞群的出現(xiàn)有關(guān)[6]。Huang等[7]研究顯示LSD1活性是長(zhǎng)時(shí)間索拉非尼治療后出現(xiàn)腫瘤干細(xì)胞亞群所必須的，LSD1過(guò)表達(dá)導(dǎo)致的組蛋白去甲基化誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞產(chǎn)生及其對(duì)索拉非尼的抗性。而LSD1抑制劑如帕爾吉蘭可激活多種Wnt通路抑制劑如Prickle1，APC，Sfrp5從而下調(diào)索拉非尼耐藥細(xì)胞中Wnt/β-catenin通路活性，顯著抑制索拉非尼抗性HCC細(xì)胞的干細(xì)胞樣特性。這些發(fā)現(xiàn)表明LSD1抑制劑可用于減輕索拉非尼的獲得性耐藥性，從而提高索拉非尼在HCC患者中的治療效果。

3.1.2 LSD1參與的經(jīng)典Wnt信號(hào)通路與結(jié)腸癌 據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究中心發(fā)布的2018年全球癌癥數(shù)據(jù)報(bào)告，結(jié)直腸癌是世界上第三常見(jiàn)的惡性腫瘤，死亡率位居第二位[8]。我國(guó)每年約有20萬(wàn)人死于結(jié)腸癌，給人民的健康帶來(lái)嚴(yán)重威脅。一項(xiàng)基于TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)的研究表明，大約93%的結(jié)腸癌患者存在Wnt通路的異?；罨痆9]。DKK(Dickkopf)家族是Wnt/β-catenin通路拮抗劑，屬于外分泌型糖蛋白，包括DKK1，DKK2，DKK3，DKK4四個(gè)成員。研究表明，LSD1可通過(guò)調(diào)節(jié)DKK家族中的DKK1影響Wnt/B-catenin信號(hào)通路活性，從而影響結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展[10]。關(guān)于LSD1調(diào)節(jié)DKK1的機(jī)制，目前認(rèn)為存在兩種可能：①LSD1通過(guò)與多種分子伴侶相互作用導(dǎo)致H3K4去甲基化從而抑制目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄[11]；②LSD1穩(wěn)固DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1(DNA methylatransferase1,DNMT1)導(dǎo)致DNA CpG二核苷酸甲基化從而抑制目標(biāo)基因轉(zhuǎn)錄[12]。其具體機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

3.1.3 LSD1參與的經(jīng)典Wnt信號(hào)通路與胃癌 胃癌是我國(guó)最常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率高且預(yù)后較差。隨著表觀(guān)遺傳學(xué)的興起，組蛋白修飾與胃癌的關(guān)系已成為目前研究熱點(diǎn)。詹倩娜等[13]發(fā)現(xiàn)與正常組織相比，胃癌組織中的LSD1及Wnt3a表達(dá)均明顯升高。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌細(xì)胞中，LSD1通過(guò)調(diào)控PORCN基因的轉(zhuǎn)錄從而影響Wnt3a的分泌進(jìn)而影響Wnt/β-catenin通路活性，進(jìn)一步影響胃癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

3.2 LSD1參與的Notch信號(hào)通路與腫瘤

3.2.1 LSD1參與的Notch信號(hào)通路與小細(xì)胞肺癌 小細(xì)胞肺癌(small cell lung carcinoma, SCLC)是一類(lèi)神經(jīng)內(nèi)分泌癌，與非小細(xì)胞肺癌相比，小細(xì)胞肺癌具有惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、易發(fā)生轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)。目前其治療選擇非常有限，患者經(jīng)過(guò)治療后往往產(chǎn)生化療耐藥從而導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)，因此迫切需要新的靶向治療。通過(guò)對(duì)人類(lèi)小細(xì)胞肺癌基因組測(cè)序，我們發(fā)現(xiàn)編碼Notch受體的基因出現(xiàn)失活突變，表明NOTCH信號(hào)在小細(xì)胞肺癌中具有腫瘤抑制作用[14]。前期研究發(fā)現(xiàn)LSD1抑制劑對(duì)小細(xì)胞肺癌具有一定抑制作用[15-16]，但其具體作用機(jī)制仍不清楚。Augert等[17]最近報(bào)道了一類(lèi)新的、高效的、不可逆LSD1抑制劑ORY-1001，對(duì)小細(xì)胞肺癌細(xì)胞亞群具有明顯的抗增殖作用。其研究表明LSD1可通過(guò)與Notch1位點(diǎn)結(jié)合，抑制Notch1表達(dá)和Notch信號(hào)傳導(dǎo)，而LSD1抑制劑ORY-1001則通過(guò)調(diào)節(jié)LSD1-NOTCH-ASCL1軸抑制小細(xì)胞肺癌的發(fā)生、發(fā)展。神經(jīng)母細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)移因子(Achaete-scute homolog 1,ASCL1)是一種促進(jìn)神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)錄程序的轉(zhuǎn)錄因子，是肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞發(fā)育和SCLC細(xì)胞所必需的轉(zhuǎn)錄因子。Augert A的研究表明ORY-1001通過(guò)抑制LSD1活性激活Notch通路，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子ASCL1抑制從而抑制小細(xì)胞肺癌的發(fā)生、發(fā)展。更為重要的是該研究發(fā)現(xiàn)在耐藥的小細(xì)胞肺癌患者來(lái)源的異種移植模型中，ORY-1001誘導(dǎo)的Notch信號(hào)激活可產(chǎn)生持久的、完全的腫瘤抑制作用。這一發(fā)現(xiàn)，無(wú)疑為小細(xì)胞肺癌的靶向治療提供了新的方向。

3.2.2 LSD1參與的Notch信號(hào)通路與食管鱗狀細(xì)胞癌 食管鱗狀細(xì)胞癌是常見(jiàn)的消化道腫瘤之一，具有侵襲性強(qiáng)、易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，整體預(yù)后較差。其中LSD1和Notch信號(hào)通路的異常激活對(duì)食管鱗狀細(xì)胞癌的進(jìn)展均具有重要作用，但是兩者是否互相影響、共同調(diào)控，目前尚無(wú)定論。有課題組研究[18]表明，在食管鱗狀細(xì)胞癌中LSD1功能受抑制后，Notch信號(hào)通路也受到抑制，表明LSD1可能通過(guò)調(diào)控Notch信號(hào)通路的活性，從而影響食管癌的發(fā)生、發(fā)展。進(jìn)一步的研究顯示，LSD1可能通過(guò)與Notch通路靶基因Hes1的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，從而調(diào)控Notch信號(hào)通路.Hou[19]等人研究發(fā)現(xiàn)LSD1可以與Notch3、Hes1(hairy and enhancer of spilt-1)和CR2的啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合，而利用環(huán)丙溴胺或shRNA抑制LSD1后可降低食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞內(nèi)Notch信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而證實(shí)在食管鱗狀細(xì)胞癌內(nèi)，LSD1可能通過(guò)結(jié)合Notch通路相關(guān)基因的啟動(dòng)子區(qū)域而積極調(diào)節(jié)通路活性。此外，Lu等[20]報(bào)道了一種新型Notch信號(hào)通路抑制劑FLI-06在食管鱗狀細(xì)胞癌中可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡和G1期細(xì)胞周期停滯。其通過(guò)降低Notch3，DTX1和Hes1的表達(dá)來(lái)滅活Notch通路的同時(shí)，也可以抑制LSD1的表達(dá)，從而在食管鱗狀細(xì)胞癌中發(fā)揮抗瘤作用，但其具體機(jī)制有待進(jìn)一步探討。

3.2.3 LSD1參與的Notch信號(hào)通路與肝細(xì)胞癌 肝細(xì)胞癌中的腫瘤干細(xì)胞(CSC)被認(rèn)為與肝細(xì)胞癌治療的耐藥性及不良預(yù)后密切相關(guān)，但其具體的調(diào)控機(jī)制目前仍不清楚。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblasts, CAFs)是腫瘤微環(huán)境的主要細(xì)胞成分，可通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，包括增加腫瘤細(xì)胞增殖、血管生產(chǎn)、腫瘤侵襲、持續(xù)性干細(xì)胞生長(zhǎng)及抑制腫瘤細(xì)胞死亡。Liu等[21]人研究發(fā)現(xiàn)，CAFs可通過(guò)調(diào)節(jié)Notch3來(lái)調(diào)控Notch信號(hào)，而Notch信號(hào)進(jìn)一步通過(guò)誘導(dǎo)SIRT1表達(dá)來(lái)激活LSD1促進(jìn)肝臟癌干細(xì)胞樣細(xì)胞自我更新。因此，抑制肝臟腫瘤干細(xì)胞中的CAFs/Notch3從而靶向LSD1乙?；?，為肝細(xì)胞癌的治療提供了一種潛在的策略。

3.3 LSD1參與的PI3K/AKT信號(hào)通路與腫瘤

3.3.1 LSD1參與的PI3K/AKT信號(hào)通路與結(jié)直腸癌 PI3K/AKT信號(hào)通路的突變對(duì)于結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展具有重要作用。研究顯示有超過(guò)40%的結(jié)直腸癌患者存在突變激活的PI3K/AKT信號(hào)通路，導(dǎo)致腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲增加[22]。結(jié)直腸癌最常見(jiàn)的兩種PI3K/AKT通路突變是PI3K催化亞基的編碼基因PIK3CA的激活和通路抑制因子PTEN的缺失[23]。其中大約25%的結(jié)直腸癌患者存在PIK3CA的突變并且與腫瘤的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)、轉(zhuǎn)移及耐藥性密切相關(guān)[24-25]。

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的激活是癌癥進(jìn)展和遷移的關(guān)鍵機(jī)制。結(jié)直腸癌包含許多遺傳和表觀(guān)遺傳的改變，這些改變可以促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。Miller等[26]研究證實(shí)，對(duì)于PIK3CA突變型結(jié)直腸癌，LSD1可以通過(guò)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞中的AKT活性從而激活PI3K/AKT信號(hào)通路并且穩(wěn)定Snail蛋白，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，推動(dòng)癌癥的進(jìn)展與轉(zhuǎn)移。

3.3.2 LSD1參與的PI3K/AKT信號(hào)通路與胃癌 胃癌患者通常預(yù)后較差，大多數(shù)患者就診時(shí)已處于晚期狀態(tài)，此時(shí)常伴有腫瘤的轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是胃癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移形式，也是導(dǎo)致預(yù)后不良和復(fù)發(fā)的重要因素之一。研究顯示，LSD1在胃癌組織中高度表達(dá)，并且表達(dá)水平的改變?cè)谖赴┘?xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移中起重要作用[27]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C(vascular endothelial growth factor C,VEGF-C)是一種重要的淋巴管生成調(diào)控因子，可以誘導(dǎo)淋巴管生成并促進(jìn)腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移。前期研究表明，VEGF-C介導(dǎo)的PI3K/AKT信號(hào)通路的激活在腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中起著重要的調(diào)節(jié)作用[28-29]。VEGF-C與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-3(vascular endothelial growth factor receptor 3,VEGFR-3)結(jié)合并誘導(dǎo)其激活，從而進(jìn)一步激活PI3K/AKT信號(hào)通路，上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2,MMP2)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP9)的表達(dá)并促進(jìn)淋巴管生成。Pan等[30]研究證實(shí)，LSD1可以通過(guò)調(diào)節(jié)VEGF-C影響PI3K/AKT通路活性，促進(jìn)胃癌的侵襲與轉(zhuǎn)移。下調(diào)LSD1活性可以抑制胃癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移，代表了一種有前途的腫瘤治療新靶點(diǎn)。

3.3.3 LSD1參與的PI3K/AKT信號(hào)通路與前列腺癌 前列腺癌是老年男性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，為雄激素受體依賴(lài)性腫瘤。雄激素受體(androgen receptor,AR)是一種配體依賴(lài)的核轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)于前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展至關(guān)重要，可以驅(qū)動(dòng)前列腺癌進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer, CRPC)[31]。在前列腺癌細(xì)胞中，LSD1可以介導(dǎo)AR的轉(zhuǎn)錄活性從而影響前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展，為利用LSD1抑制劑治療前列腺癌提供了分子基礎(chǔ)。然而，LSD1是否可以調(diào)節(jié)前列腺癌細(xì)胞中其它的腫瘤信號(hào)通路目前尚不清楚。最近有研究認(rèn)為，LSD1可以通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K調(diào)節(jié)亞單位p85的表達(dá)，從而激活PI3K/AKT信號(hào)通路，促進(jìn)前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展[32]。因此，LSD1抑制劑可同時(shí)靶向AR和PI3K/AKT信號(hào)從而延緩前列腺癌的進(jìn)展。 此外，靶向PI3K酶活性的PI3K抑制劑和LSD1抑制劑的聯(lián)合治療可能在治療前列腺癌患者中實(shí)現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)，但仍需進(jìn)一步的臨床實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證。

4 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，隨著對(duì)腫瘤領(lǐng)域研究的不斷深入，我們發(fā)現(xiàn)LSD1所參與的信號(hào)通路與腫瘤發(fā)生、發(fā)展及耐藥性的產(chǎn)生密切相關(guān)。鑒于LSD1所參與的信號(hào)通路在腫瘤中的重要作用，探索LSD1所參與的信號(hào)通路與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)機(jī)制，不僅能為腫瘤的早期診斷提供可靠的分子標(biāo)志物，也為腫瘤的治療提供了新的靶標(biāo)。近年來(lái)，除了傳統(tǒng)的手術(shù)、放療及化療，一系列以L(fǎng)SD1及相關(guān)信號(hào)通路為靶點(diǎn)的治療藥物顯示了良好的應(yīng)用前景。雖然目前大多數(shù)靶向藥物仍處于臨床試驗(yàn)前階段，缺乏安全性及有效性的評(píng)估，但隨著人們對(duì)腫瘤研究的不斷深入及制藥工業(yè)的發(fā)展，在不同層次開(kāi)發(fā)多靶標(biāo)抗癌藥物將會(huì)為腫瘤的治療提供更為有效的方法。